抗帕金森病藥課時(shí)四種主要癥狀靜止性震顫

肢體靜止時(shí)出現(xiàn)，例如在看電視時(shí)或者和別人談話時(shí)，肢體突然出現(xiàn)不自主的顫抖，4～6次/秒。表現(xiàn)為手指象在搓丸子或數(shù)鈔票一樣的運(yùn)動(dòng)，變換位置或運(yùn)動(dòng)時(shí)顫抖減輕或停止。通常從某一側(cè)上肢遠(yuǎn)端開始，然后逐漸擴(kuò)展到同側(cè)下肢和對(duì)側(cè)肢體，這是帕金森病震顫的最主要的特征。肌肉強(qiáng)直肢體和軀體通常都失去了柔軟性，變得很僵硬。病變的早期多自一側(cè)肢體開始。初期感到某一肢運(yùn)動(dòng)不靈活，有僵硬感，并逐漸加重，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、甚至做一些日常生活的動(dòng)作都有困難。如果拿起患者的骼膊或腿，幫助他活動(dòng)關(guān)節(jié)，你會(huì)明顯感到他的肢體僵硬，活動(dòng)其關(guān)節(jié)很困難，象在來(lái)回折一根鉛管一樣。2021/4/272運(yùn)動(dòng)遲緩（運(yùn)動(dòng)不能）由于上臂肌肉和手指肌的強(qiáng)直，病人的上肢往往不能作精細(xì)的動(dòng)作，如解系鞋帶、扣紐扣等動(dòng)作變得比以前緩慢許多，或者根本不能順利完成。寫字也逐漸變得困難，筆跡彎曲，越寫越小，這在醫(yī)學(xué)上稱為“小寫癥”。面部肌肉運(yùn)動(dòng)減少，病人很少眨眼睛，雙眼轉(zhuǎn)動(dòng)也減少，表情呆板，好象戴了一副面具似的，醫(yī)學(xué)上稱為“面具臉”。2021/4/273特殊姿勢(shì)（姿勢(shì)及步態(tài)異常）

靜止時(shí)屈肌張力較伸肌高，故病人出現(xiàn)特殊姿勢(shì)：頭前傾、軀干略屈、上臂內(nèi)收、肘關(guān)節(jié)彎曲、腕略伸、指掌關(guān)節(jié)彎曲而指間關(guān)節(jié)伸直，拇指對(duì)掌，髖及膝關(guān)節(jié)輕度彎曲。行走時(shí)起步困難，一旦開步，身體前傾，重心前移，步伐小而越走越快，不能及時(shí)停步，即“慌張步態(tài)”。

2021/4/274早期有許多運(yùn)動(dòng)功能障礙如不能行走、面具臉、不能做精細(xì)動(dòng)作、書寫困難；疾病末期強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)不能、生活不能自理，死于運(yùn)動(dòng)不能的并發(fā)癥，如肺栓塞、吸入性或墮積性肺炎。2021/4/275錐體外系：包括大腦皮質(zhì)、紋狀體、背側(cè)丘腦、底丘腦、中腦頂蓋、紅核、黑質(zhì)、腦橋核、前庭核、小腦和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等。錐體外系主要功能：通過復(fù)雜的環(huán)路對(duì)軀體運(yùn)動(dòng)進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)肌張力和協(xié)調(diào)肌的活動(dòng)等，使錐體系得以進(jìn)行精細(xì)的隨意運(yùn)動(dòng)。發(fā)病機(jī)制2021/4/276錐體外系的神經(jīng)遞質(zhì)：抑制性遞質(zhì)：多巴胺（DA,由黑質(zhì)DA能神經(jīng)元分泌)興奮性遞質(zhì)：乙酰膽堿（Ach,由紋狀體膽堿能神經(jīng)元分泌)2021/4/2772021/4/278紋狀體黑質(zhì)精細(xì)調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能DAACh興奮抑制脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元2021/4/279當(dāng)黑質(zhì)中DA神經(jīng)元變性后,DA神經(jīng)功能不足,而膽堿能N占優(yōu)勢(shì),從而出現(xiàn)骨骼肌強(qiáng)直；如DA能神經(jīng)元占優(yōu)勢(shì)，則可發(fā)生舞蹈樣癥狀；DADAAChACh正常人帕金森病人2021/4/2710其它發(fā)病機(jī)制錐體外系的另一對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)平衡被破壞（組胺、5-羥色胺）；氧化應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)元變性學(xué)說(shuō)：腦內(nèi)兒茶酚胺類代謝產(chǎn)物-過氧化氫對(duì)黑質(zhì)的毒性作用；藍(lán)斑核去甲腎上腺素（NE）神經(jīng)元變性導(dǎo)致NE不足有關(guān)；2021/4/2711藥物治療原則1、提高患者腦中錐體外系抑制性遞質(zhì)的水平（DA/5-HT/NE),而降低興奮性遞質(zhì)的水平（Ach/HT）；

擬多巴胺類藥物（DA前體藥物、DA受體激動(dòng)劑）、中樞抗膽堿藥2、抗氧化治療以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD進(jìn)展；單胺氧化酶B抑制藥、維生素E、輔酶Q102021/4/2712藥物治療原則3、早期患者如癥狀輕微，可暫不服用藥物或服用一些神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，如維生素E、輔酶Q10、MAO-B抑制劑司來(lái)吉蘭等。4、如果已經(jīng)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙，則應(yīng)給予對(duì)癥治療。對(duì)于年齡較輕者（≤65歲）可先采取非多巴胺治療，以推遲多巴胺的應(yīng)用，延長(zhǎng)患者藥物治療的維持時(shí)間。2021/4/2713二、常用的抗震顫麻痹藥1.擬多巴胺類藥:

(一）增加DA前體物質(zhì)：左旋多巴（二）外周多巴脫羧酶抑制藥：卡比多巴、芐絲肼（三）兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑：托卡朋、恩他卡朋（四）激動(dòng)DA受體：溴隱亭、金剛烷胺2、中樞抗膽堿藥:苯海索(安坦)、丙環(huán)定3、神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)藥（一）單胺氧化酶B抑制藥：司來(lái)吉蘭（二）維生素E、輔酶Q102021/4/27141.擬多巴胺類藥(一）增加DA前體物質(zhì)左旋多巴（levodopa，L-多巴）

多巴胺不能通過血腦屏障，對(duì)PD沒有治療效應(yīng)。左旋多巴是多巴胺的前體，轉(zhuǎn)運(yùn)至腦進(jìn)入黑質(zhì)紋狀體，經(jīng)脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺而起效。2021/4/2715【體內(nèi)過程】

95%以上在肝及胃腸粘膜等外周組織經(jīng)DA脫羧酶脫羧→DA→導(dǎo)致外周不良反應(yīng)（胃腸道、心血管）。1%的左旋多巴透過血腦屏障→中樞CNS，在DA神經(jīng)元內(nèi)經(jīng)DA脫羧酶脫羧→DA→發(fā)揮治療作用或產(chǎn)生不良反應(yīng)。如同時(shí)應(yīng)用外周脫羧酶抑制劑，則顯著增加進(jìn)入中樞的左旋多巴。2021/4/2716【藥理作用與機(jī)制】

左旋多巴是多巴胺的前體，轉(zhuǎn)運(yùn)至腦進(jìn)入黑質(zhì)紋狀體，經(jīng)脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺而起效。治療只是起改善癥狀的作用，并不能阻止病變的進(jìn)展，變性的神經(jīng)攝取本藥和使之轉(zhuǎn)化為DA的能力隨病變加重而日益減低，因此，應(yīng)用2-3年后療效逐漸減低，最終會(huì)喪失療效。2021/4/2717

氧化應(yīng)激致神經(jīng)細(xì)胞變性學(xué)說(shuō)：

正常時(shí)腦內(nèi)兒茶酚胺類遞質(zhì)在MAO代謝下產(chǎn)生過氧化氫，需靠過氧化氫酶和過氧化物酶來(lái)清除。震顫麻痹患者此二酶減少，導(dǎo)致毒性物質(zhì)蓄積，加重了黑質(zhì)細(xì)胞的變性。長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA升高，在MAO-B氧化下代謝產(chǎn)生自由基，加重神經(jīng)元變性，為本品久用后療效漸減的原因。有人主張?jiān)诓∏樵试S的條件下盡量推遲左旋多巴應(yīng)用的時(shí)間，在應(yīng)用中注意掌握劑量。2021/4/2718

【臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià)】1、抗帕金森病對(duì)多數(shù)患者有效,對(duì)原發(fā)性PD療效較好，對(duì)老年及腦炎后繼發(fā)者療效較差。。改善肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)障礙效果較好,對(duì)肌震顫效果差。對(duì)抗精神病藥吩噻嗪類致的錐體外系反應(yīng)無(wú)效。顯效慢,一般用藥后2-3周開始見效。1-6個(gè)月顯示最大療效。2021/4/27192.治療肝昏迷：

肝衰竭時(shí)，血中苯乙胺和酪胺↑，在N細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成偽遞質(zhì)(苯乙醇胺和苯羥乙胺)，取代正常遞質(zhì)NA，出現(xiàn)肝昏迷;L-dopa轉(zhuǎn)變?yōu)镹A后，恢復(fù)正常的N活動(dòng)，使肝性腦病患者清醒，但不能改善肝功能。2021/4/2720【不良反應(yīng)】一、DA的外周不良反應(yīng)：配伍外周脫羧酶抑制劑可減少左旋多巴用量，減輕此類反應(yīng)。1.胃腸反應(yīng):惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等最常見,長(zhǎng)期用藥可發(fā)生消化性潰瘍，甚至出血、穿孔。2.心血管反應(yīng)：可出現(xiàn)體位性低血壓（30%）,心動(dòng)過速、心律失常。（與中樞NE合成增加有關(guān)）2021/4/2721二、DA的中樞不良反應(yīng)。1.不自主的異常運(yùn)動(dòng)：如張口、咬牙、吐舌、點(diǎn)頭、怪相及舞蹈樣動(dòng)作等，發(fā)生率40-80%，此類現(xiàn)象說(shuō)明紋狀體內(nèi)DA過多，必須減量。4.“開-關(guān)現(xiàn)象”：患者突然由多動(dòng)不安（開）轉(zhuǎn)為全身強(qiáng)直不動(dòng)（關(guān)）。用藥2年以上者40%左右可出現(xiàn)此種現(xiàn)象。5.精神活動(dòng)障礙：長(zhǎng)期服用有10-15%出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，表現(xiàn)為激動(dòng)不安,焦慮,失眠、幻覺妄想等。其機(jī)制可能系DA興奮中腦-邊緣系統(tǒng)DA通路所致。

應(yīng)用能選擇性阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)的DA受體的氯氮平，對(duì)左旋多巴引起的精神障礙有效。2021/4/2722

【藥物相互作用】1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，同用可增加左旋多巴的外周脫羧變成DA,不僅降低療效，而且增加外周DA引起的不良反應(yīng)。2.單胺氧化酶抑制劑（如優(yōu)降寧等）可阻礙DA失活，引起高血壓危象，禁止合用；3.抗精神病藥、利血平都可產(chǎn)生類似震顫麻痹癥狀。前者抑制中樞DA受體，后者耗竭中樞DA，不宜合用。2021/4/2723（二）外周多巴脫羧酶抑制藥卡比多巴、芐絲肼【藥理作用與機(jī)制】1、不易透過血腦屏障，治療量只抑制外周多巴脫羧酶，與左旋多巴合用可顯著提高后者的血藥濃度（5-10倍），促其進(jìn)入腦內(nèi)，故能減少左旋多巴用量70-80%，并能減少外周DA增高所致的副作用。2、此時(shí)聯(lián)合應(yīng)用維生素B6，可以增加左旋多巴在腦內(nèi)的脫羧，提高療效。3、大劑量也能透過血腦屏障，從而影響左旋多巴的治療效果。2021/4/2724（三）COMT抑制劑托卡朋、恩他卡朋【藥理作用與機(jī)制】

應(yīng)用外周脫羧酶抑制劑后，左旋多巴在外周的代謝酶主要是兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT)，如果再加用COMT抑制劑，則會(huì)明顯增加左旋多巴進(jìn)入腦內(nèi)的量，進(jìn)而增加療效。2021/4/2725（四）DA受體激動(dòng)劑溴隱亭bromocriptine【藥理作用與機(jī)制】

為一種半合成的麥角生物堿，其激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺受體（主要是D2）。改善肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)障礙效果較好,對(duì)肌震顫效果差。PD嚴(yán)重病例左旋多巴可毫無(wú)療效，可能是紋狀體缺乏多巴脫羧酶，不能把左旋多巴轉(zhuǎn)化為DA之故。本品對(duì)此類患者常有效。對(duì)下丘腦-垂體DA通路的D2受體也有激動(dòng)作用，故可抑制催乳素和生長(zhǎng)激素分泌。2021/4/2726【臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià)】1、抗震顫麻痹，多用于左旋多巴療效不好或不能耐受者；2、治療高催乳素引起的閉經(jīng)和溢乳；3、治療肢端肥大癥；【不良反應(yīng)與防治】不良反應(yīng)與L-dopa相似，消化道反應(yīng)及開關(guān)現(xiàn)象較L-dopa少，而直立性低血壓及精神癥狀較多。麥角類藥物有收縮血管作用，可引起雷諾病樣現(xiàn)象，對(duì)冠心病患者不利。2021/4/2727培高利特（硫丙麥角林）：對(duì)D1和D2均有激素作用，作用比溴隱亭強(qiáng)10倍；2021/4/2728金剛烷胺

【藥理作用與機(jī)制】1.促進(jìn)DA神經(jīng)元合成及釋放DA，并抑制其再攝取2.也有直接激動(dòng)DA受體的作用【臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià)】1、總體療效＜左旋多巴，＞安坦，對(duì)PD的肌肉強(qiáng)直、震顫和運(yùn)動(dòng)障礙緩解作用較強(qiáng),與左旋多巴合用有協(xié)同。2、見效快，難持久。用藥48h作用明顯，2w即達(dá)高峰，5-12周作用減退，但停用一段時(shí)間后則可恢復(fù)；3、對(duì)亞洲甲型流感病毒有效率達(dá)70%；2021/4/2729【不良反應(yīng)與防治】1、下肢出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑及踝部水腫，可能為局部血管收縮和通透性改變所致。2、激動(dòng)、失眠、注意力不能集中等；3、本藥90%通過腎排泄，腎功能不佳時(shí)易致精神障礙癥狀，與抗膽堿藥合用更易發(fā)生。2021/4/2730美金剛：可直接激動(dòng)DA受體，也促進(jìn)DA釋放，還有抗膽堿作用；普拉克索和羅平尼咯：新型非麥角類DA受體激動(dòng)劑，前者激動(dòng)D3為主，后者激動(dòng)D2，可單獨(dú)用于輕型病例或與左旋多巴合用，可減少左旋多巴用量；2021/4/27312、中樞抗膽堿藥苯海索（trihexyphenidyl，安坦）【藥理作用與機(jī)制】

中樞抗膽堿作用較強(qiáng),能阻斷紋狀