心血管疾病合并糖代謝異常的藥物治療目錄各類(lèi)降糖藥物的特點(diǎn)及適應(yīng)證心血管疾病合并糖代謝異常患者降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用2021/3/1023血糖控制目標(biāo)組織糖化血紅蛋白(%)空腹血糖(mmol/L)餐后血糖(mmol/L)ADA＜7＜6.7/IDF歐洲≤6.5≤6.0≤7.5AACE≤6.5≤6.0<7.8IDF餐后管理指南＜6.5＜5.5<7.8中國(guó)*6.5-7.0≤7.0≤10.0 *良好水平2021/3/103降糖藥分類(lèi)降血糖藥：磺脲類(lèi)苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素抗高血糖藥物：雙胍類(lèi)：二甲雙胍噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋(píng)?）新型降糖藥GLP-1類(lèi)似物DPP-IV抑制劑胰淀粉樣多肽類(lèi)似物2021/3/104電壓依賴(lài)的Ca2+通道開(kāi)放促泌劑作用機(jī)制－誘導(dǎo)的胰島素分泌促泌劑直接阻斷KATP通道胰島素釋放胰腺B細(xì)胞Ca2+-40mV只要是促泌劑，就要通過(guò)刺激細(xì)胞起作用；只要是促泌劑，就會(huì)引起低血糖。2021/3/105促泌劑不良反應(yīng)：低血糖促泌劑↑胰島β細(xì)胞分泌胰島素↑↑促進(jìn)腎臟或肝臟功能不全年紀(jì)較大低血糖營(yíng)養(yǎng)不良身體狀態(tài)有改變患者腎上腺功能不全垂體機(jī)能減退患者不按時(shí)用餐血糖下降慎用促泌劑2021/3/106促泌劑↑胰島β細(xì)胞分泌胰島素↑↑促進(jìn)糖得到充分的利用脂肪和蛋白質(zhì)的合成量增加促泌劑不良反應(yīng)：體重增加體重增加UKPDS研究結(jié)果顯示，磺脲類(lèi)藥物使患者平均體重增加約1.7kgADOPT研究6年結(jié)果顯示，格列本脲組患者平均體重增加約3.3%潘長(zhǎng)玉主編《Joslin糖尿病學(xué)》14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；20072021/3/107促泌劑應(yīng)用需注意低血糖是嚴(yán)重不良反應(yīng)體重增加常見(jiàn)肝功能不全患者禁用腎功能不全患者禁用2021/3/108胰島素分泌減少減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994雙胍類(lèi)：作用機(jī)制和適應(yīng)證適應(yīng)證：首選肥胖的2型糖尿病2021/3/109主要降低空腹高血糖為主可降低VLDL膽固醇和甘油三脂，輕度降低低密度脂蛋白-膽固醇及升高高密度脂蛋白-膽固醇不增加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關(guān)不引起低血糖二甲雙胍：作用效果2021/3/1010雙胍類(lèi)：禁忌（或慎用）糖尿病并發(fā)急性并發(fā)癥肝腎功能損害者（老年病人）慢性胃腸疾病、消瘦、黃疸者心力衰竭、心肌梗死或缺血者雙胍類(lèi)過(guò)敏者嚴(yán)重消化道癥狀者血管內(nèi)造影前后48小時(shí)暫停服用2021/3/1011雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖拜唐蘋(píng)?---伏格列波糖---糖苷酶抑制劑：作用機(jī)制2021/3/1012碳水化合物吸收十二指腸空腸回腸沒(méi)有阿卡波糖有阿卡波糖空腸回腸空腸回腸沒(méi)有阿卡波糖有阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物阿卡波糖降糖機(jī)制：延緩碳水化合物的吸收2021/3/1013阿卡波糖：作用特點(diǎn)抑制－糖苷酶具有可逆性不影響葡萄糖總體吸收不影響能量供給和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收對(duì)β-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影響乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖良好的安全性、耐受性，禁忌證少無(wú)低血糖發(fā)生胃腸道不適隨治療的持續(xù)而消失可以單獨(dú)使用，也可聯(lián)合其他藥物應(yīng)用不增加體重2021/3/1014阿卡波糖：適應(yīng)證配合飲食控制，用于2型糖尿病IGT人群國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2002年正式批準(zhǔn)增加IGT適應(yīng)證是全球唯一經(jīng)政府批準(zhǔn)用于干預(yù)IGT的降糖藥物《內(nèi)分泌學(xué)》2004人民衛(wèi)生出版社2021/3/1015阿卡波糖：注意事項(xiàng)在與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，若出現(xiàn)急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而應(yīng)該使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng)原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解為果糖和葡萄糖2021/3/1016噻唑烷二酮類(lèi)（TZD）：作用機(jī)制2021/3/1017TZD：作用特點(diǎn)TZD是核反轉(zhuǎn)錄因子-過(guò)氧化酶增殖體激活受體PPARγ的選擇性激動(dòng)劑它增加脂肪組織葡萄糖的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)、抑制血漿FFA釋放抑制肝糖釋放、加強(qiáng)骨骼肌合成葡萄糖減輕胰島素抵抗，通過(guò)改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性而提高血糖的利用通過(guò)對(duì)胰島素抵抗的中間環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，起效比較慢（2-8周）對(duì)空腹和餐后血糖都有影響不易引起低血糖2021/3/1018TZD應(yīng)用需注意肝毒性是嚴(yán)重不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)是水鈉潴留，心力衰竭患者禁用可能增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)肝功能不全患者禁用腎功能不全患者慎用嚴(yán)重心臟疾病患者慎用2021/3/1019胰島素：作用機(jī)制降糖增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝增加脂肪的合成和

葡萄糖的代謝增加肝糖原的生成2021/3/1020胰島素常見(jiàn)不良反應(yīng)常見(jiàn)、嚴(yán)重不良反應(yīng)是低血糖體重增加常見(jiàn)可出現(xiàn)水腫眼屈光不正皮下脂肪萎縮或肥大過(guò)敏胰島素耐藥2021/3/102122各類(lèi)降糖藥物安全性比較不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用腎功能不全慎用老年患者慎用單獨(dú)應(yīng)用可導(dǎo)致低血糖乳酸酸中毒水腫體重增加胃腸道反應(yīng)不能與造影劑合用TZDYYYYYYY雙呱類(lèi)YYYYYYYY磺脲類(lèi)YYYYY格列奈類(lèi)YYYY胰島素YYY糖苷酶抑制劑Y2021/3/102223糖尿病前期 2型糖尿病0出現(xiàn)癥狀診斷距發(fā)病時(shí)間發(fā)病年齡65胰島素二甲雙胍磺脲類(lèi)-糖苷酶抑制劑40455055605-10-51015生活方式改變?cè)谔悄虿〔〕谈麟A段應(yīng)用的降糖藥2021/3/1023目錄各類(lèi)降糖藥物的特點(diǎn)及適應(yīng)證心血管疾病合并糖代謝異常患者降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用2021/3/1024聯(lián)合用藥糖尿病隨病程進(jìn)展，單一藥物無(wú)法完全達(dá)到血糖控制目標(biāo)糖尿病多數(shù)需要來(lái)聯(lián)合2種以上的藥物來(lái)控制血糖不同機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合可以有效降糖，一定程度減少副作用但是聯(lián)合用藥仍存在安全隱患2021/3/1025合理配伍

——在安全與療效間尋找支點(diǎn)不同作用機(jī)制降糖藥物聯(lián)合個(gè)體化聯(lián)合規(guī)避已知藥物聯(lián)合的風(fēng)險(xiǎn)療效最大化副作用最小化2021/3/10262007年AACE指南：不同作用機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合更有利2008年中國(guó)指南：由于不同種類(lèi)口服降糖藥物作用的環(huán)節(jié)不同，在臨床上常常需要口服藥聯(lián)合治療2008年ADA/EASD共識(shí)：不同作用機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合可達(dá)到最大的協(xié)同作用提倡不同作用機(jī)制降糖藥物聯(lián)合2021/3/1027藥物根據(jù)作用機(jī)制分類(lèi)及可能的聯(lián)合磺脲格列柰促進(jìn)受損胰腺分泌胰島素延緩胃腸道碳水化合物的吸收改善外周組織的胰島素抵抗阿卡波糖噻唑烷二酮二甲雙胍胰島素注：根據(jù)作用機(jī)制不同，常用的降糖藥分為胰島素、胰島素促泌劑、胰島素增敏劑和糖苷酶抑制劑四大類(lèi)——Joslin糖尿病學(xué)（14版）補(bǔ)充胰島素2021/3/1028目前已知聯(lián)合用藥中的風(fēng)險(xiǎn)雙胍磺脲格列奈胰島素α-糖苷酶抑制劑TZDs低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加潛在的心血管危害均增加體液潴留，從而增加心臟負(fù)荷2021/3/1029聯(lián)合強(qiáng)化降糖—更要關(guān)注降糖的安全性磺脲類(lèi)與二甲雙胍聯(lián)用觀察研究薈萃分析：磺脲類(lèi)與二甲雙胍聯(lián)用——可能增加心血管疾病入院或死亡的復(fù)合終點(diǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)ACCORD研究：不合理的藥物聯(lián)合強(qiáng)化降糖可能增加全因死亡率2021/3/1030磺脲類(lèi)與二甲雙胍聯(lián)用觀察研究薈萃分析目的：評(píng)估磺脲類(lèi)與二甲雙胍聯(lián)用對(duì)2型糖尿病患者心血管疾病和全因死亡危險(xiǎn)的影響研究方法：MEDLINE搜索1966.1–2007.7期間有關(guān)二甲雙胍和磺脲類(lèi)聯(lián)合使用對(duì)2型糖尿病患者心血管疾病和全因死亡危險(xiǎn)的影響的觀察研究，從299個(gè)相關(guān)的研究報(bào)告中選擇9項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析。入選條件：1)比較磺脲類(lèi)和二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用與其他藥物治療方案對(duì)比的觀察性研究；2)研究結(jié)果中報(bào)告了心血管死亡與全因死亡的死亡率以及相對(duì)危險(xiǎn)比(RR)或危害比（HR）和比值比（OR);3)研究人群符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。DiabetesCare,2008，31:1672–16782021/3/1031磺脲類(lèi)與二甲雙胍聯(lián)用

顯著增加心血管疾病入院和死亡的復(fù)合終點(diǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)DiabetesCare,2008，31:1672–1678相對(duì)危險(xiǎn)比（95%CI）事件數(shù)/總數(shù)聯(lián)合治療對(duì)照組1.04(0.62,1.75)NotspecifiedNotspecified1.86(1.33,2.61)NotspecifiedNotspecified0.96(0.82,1.12)264/1081541/21381.38(1.13,1.69）NotspecifiedNotspecified2.24（1.26,3.99）133/1252229/22861.86（1.03,3.35）92/985229/22861.52(0.84,2.76)12/113229/22861.43(1.10,1.85)P=0.001Bruno(1999)Oisson(2000)Johnson(2005)Koro(2005)Evans(2006)

（A）Evans(2006)

（B）Evans(2006)

（C）所有0.251.04.02021/3/1032ACCORD研究：強(qiáng)化組低血糖發(fā)生率高P<0.001NEnglJMed2008;358:2630-33.發(fā)生率%2021/3/1033入組ACCORD研究的患者“肥胖”ACCORD研究患者體重，腰圍的基線(xiàn)資料變量強(qiáng)化組（N=5128）常規(guī)組(N=5123)體重（kg）93.5±18.793.6±18.7體重指數(shù)（BMI)32.2±5.532.2±5.5腰圍（cm）106.8±14.3106.8±13.8

體重正常的BMI為18.5--24.9

NEnglJMed2008;358:2630-33.2021/3/1034強(qiáng)化組增重>10kg的患者的比例高于常規(guī)組NEnglJMed2008;358:2630-33.（1399/5036）（713/5042）增重>10kg的患者的比例%2021/3/1035強(qiáng)化組使用增加體重的藥物

的比例遠(yuǎn)高于常規(guī)組藥物種類(lèi)名稱(chēng)強(qiáng)化治療(N=5128)標(biāo)準(zhǔn)治療(N=5123)單獨(dú)用藥病例數(shù)（%）患者年病例數(shù)（%）患者年二甲雙胍4856(94.7)14,4444452(86.9)12,693促分泌劑4443(86.6)12,0213779(73.8)10,059格列美脲

4010(78.2)9,1423465(67.6)8,955瑞格列奈

2574(50.2)4,447908(17.7)1,293噻唑啉二酮類(lèi)4702(91.7)12,8442986(58.3)6,719羅格列酮4677(91.2)12,6392946(57.5)6,563α-葡萄糖苷酶抑制劑1191(23.2)941263(5.1)200腸促胰島素911(17.8)566251(4.9)175依澤那太

622(12.1)415204(4.0)155任意胰島素3965(77.3)11,9022837(55.4)7,842任意快速注射胰島素2834(55.3）6,8061794(35.0)4,33