兒童遺傳性腎病(講座)?歷史年首先報(bào)道一家族人出現(xiàn)持續(xù)反復(fù)血尿,表明腎病有家族性特征;年再次報(bào)道該家族的腎炎，發(fā)現(xiàn)其呈進(jìn)行性;且伴有神經(jīng)性耳聾;男性重于女性的現(xiàn)象;后被人們稱之為病,或“遺傳性腎炎”。年，以“家族性血尿”報(bào)道;年,報(bào)道一家族代人以血尿起病，其中人經(jīng)腎穿活檢,發(fā)現(xiàn)腎小球病變以基膜變薄為特征,后被稱為薄病()。第二頁，共79頁。年，等報(bào)道一組個(gè)家族中,呈現(xiàn)先天性腎病綜合征()的遺傳特性,后經(jīng)研究證明與“”基因，即()突變有關(guān),稱其為“”。年,等報(bào)道另一類先天性腎病綜合征的發(fā)病與基因（）基因突變相關(guān)，后稱為“”,又稱“”()。此后，腎病的遺傳性或家族性，越來越多的被證實(shí)，如家族性、腎病、、()等。

第三頁，共79頁。

最近,復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院腎內(nèi)科徐虹教授所領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì),在積極開展對(duì)以血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的遺傳性腎小球基膜病(如）皮膚和腎活檢組織型膠原α鏈免疫熒光染色,以早期發(fā)現(xiàn)綜合征外，也開展了對(duì)以“”為主要表現(xiàn)的遺傳性足細(xì)胞病和遺傳性腎小管病患者的基因檢測(cè),這在全國己處于領(lǐng)先地位。第四頁，共79頁。一.遺傳性腎小球病二.遺傳性腎小管病三.溶酶體貯積病第五頁，共79頁。●遺傳性腎小球病()◆遺傳性腎小球基膜病◆遺傳性足細(xì)胞病第六頁，共79頁?！暨z傳性腎小球基膜病(）第七頁，共79頁。第八頁，共79頁。

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的主要成分是型膠原、層連蛋白、蛋白多糖和巢蛋白第九頁，共79頁?！?/p>

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第十頁，共79頁。ɑɑɑɑɑɑ注：正常人:～中ɑ(紅)；ɑ（綠）第十一頁，共79頁。ααα

ɑ—、球囊壁、、；ɑ,ɑ鏈—第十二頁，共79頁。

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遺傳性腎小球基膜病第十三頁，共79頁。

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第十四頁，共79頁。常染色體隱性遺傳

染色體連鎖女性攜帶者染色體連鎖的皮膚活檢的α()的熒光染色第十五頁，共79頁。常染色體隱性遺傳的患者連鎖的患者連鎖的女性攜帶者()第十六頁，共79頁。病例.(),鄭嘉睿,女,歲,無錫市兒童醫(yī)院病史：擬診“血尿”待查;熒光:各指標(biāo)均();α()，α()，α()診斷:腎小球輕微病變，待電鏡證實(shí)是否為ααα第十七頁，共79頁。第十八頁，共79頁。第十九頁，共79頁。最后診斷:第二十頁，共79頁。病例.()襲俊杰,男,,病史:反復(fù)肉眼血尿余,擬診“”;熒光：各指標(biāo)均();α()，α()，α().診斷：局灶節(jié)段硬化性腎炎，結(jié)合臨床，考慮.ααα第二十一頁，共79頁。第二十二頁，共79頁。第二十三頁，共79頁。第二十四頁，共79頁。最后診斷：（）第二十五頁，共79頁?！暨z傳性足細(xì)胞病()第二十六頁，共79頁。()()第二十七頁，共79頁。Footprocesseffacement腎病綜合征的形態(tài)標(biāo)志第二十八頁，共79頁。--------CDPCAgrin-Actinin-4P-CadherinDystroglycanIntegrinCollagenIV(3,4,5)NephrinActinSNEzLaminin11Cl-NSCCAT1ANGIIMCa2+13UPodocinCat----TPVFAKCasTPVILKZ足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障的主要成分

和腎病綜合征的重要靶子第二十九頁，共79頁。對(duì)蛋白的選擇性屏障

第三十頁，共79頁。成分或結(jié)構(gòu)異常肌動(dòng)蛋白骨架蛋白異常調(diào)常VTPV------GBM-----表面電荷丟失足細(xì)胞損傷的機(jī)制或其與足細(xì)胞相互作用的改變第三十一頁，共79頁?！襁z傳性的發(fā)生機(jī)制◆常染色體隱性基因突變()基因突變基因突變◆常染色體顯性定位于定位于（突變）其他位置◆突變第三十二頁，共79頁。◆突變（、）

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◆線粒體突變（）

神經(jīng)感覺性耳聾（毌親遺傳性糖尿病伴進(jìn)行性腎衰）第三十三頁，共79頁。足細(xì)胞損傷

足細(xì)胞損傷和修復(fù)的途徑(,)第三十四頁，共79頁。第三十五頁，共79頁。EnvironmentalGeneticDMSCNSFAlport+MCNSFSGSCollapsingGNInflamGNHTNDiabGNAging(,)各種原因引起的腎小球疾病譜中的足細(xì)胞功能異常第三十六頁，共79頁。

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非綜合征類家族性腎病綜給征的家系分析第三十七頁，共79頁。()≤>

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第三十八頁，共79頁。

嬰幼兒腎病綜合征

FSGSNPHS2WT1LAMB2

DMSPLCE1WT1LAMB2FocaldilatationoftubulesNPHS1NPHS2第三十九頁，共79頁。綜合征◆瘤、男性假兩性畸形和三聯(lián)癥◆（）基因突變◆選擇性拼接產(chǎn)生的個(gè)轉(zhuǎn)錄因子◆表達(dá)在正常腎和泌尿生殖器官分化中起重要作用◆異常發(fā)育性腺母細(xì)胞瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性第四十頁，共79頁。綜合征

◆

DMS所致的先天性腎病綜合征

◆

腎功能不全

◆

雙側(cè)性微小瞳孔◆

可伴先天性神經(jīng)肌肉病,或神經(jīng)發(fā)育異常

◆

LAMB2基因突變引起

GBM中的β2-層連蛋白缺失

Piersonsyndrome

應(yīng)在伴有眼部疾病的先天性腎病綜合征兒童中加以鑒別

第四十一頁，共79頁。綜合征(....)

第四十二頁，共79頁。

()()

第四十三頁，共79頁。病例.()譚詩怡,女,,病史:反復(fù)眼瞼浮腫,尿檢異常半年，擬診“腎炎性”.熒光：(),(±),余();α()，α()，α()腎:個(gè)別腎小球硬化,另小球細(xì)胞性新月體形成,腎間質(zhì)灶性炎癥。診斷：局灶節(jié)段性增生性腎炎。

第四十四頁，共79頁。第四十五頁，共79頁。第四十六頁，共79頁。第四十七頁，共79頁。（>）（）

突變圖病人;兄弟;母親;父親，外顯子,代替,第四十八頁，共79頁。最后診斷:(伴基因突變)第四十九頁，共79頁。病例.(兒科),女,,患兒白入院前月起在外院行腹透治療，近因反應(yīng)差、尿少近月而入院。實(shí)驗(yàn)室檢查：：，;腎：(）,(）;腎：硬化或接近硬化的腎小球,部分有細(xì)胞性或混合性新月體殘留;余個(gè)腎小球增生伴細(xì)胞性新月體形成;腎小管、間質(zhì)和血管病變嚴(yán)重。診斷:硬化性腎炎（所致）第五十頁，共79頁。第五十一頁，共79頁。第五十二頁，共79頁。剪切區(qū)突變基因突變圖第五十三頁，共79頁。最后診斷:(基因突變所致)第五十四頁，共79頁。病例.(兒科),趙,女,雙眼浮腫,伴尿檢異常.擬診“”腎:(）,(),余();腎:腎小球硬化,余形態(tài)大致正常;腎間質(zhì)泡沫細(xì)胞浸潤(rùn),伴少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),血管().第五十五頁，共79頁。剪切區(qū)突變突變圖第五十六頁，共79頁。最后診斷:(伴基因突變)第五十七頁，共79頁?！襁z傳性腎小管病()第五十八頁，共79頁。病例.（）夏逸飛,

男歲,病史：蛋白尿,蛋白自，擬診“蛋白尿”.熒光：

各指標(biāo)均();α()，α()，α().腎:腎小球硬化,余形態(tài)結(jié)均大致正常，小管與血管未見明顯病變.診斷：腎小球，待電鏡證實(shí)是否為。第五十九頁，共79頁?；蛲蛔儓D：對(duì)照組;：病人;：病人母親;:病人父親第六十頁，共79頁?！舨?’)’病的表現(xiàn)為：近端小管功能異常，包括低分子量蛋白尿、高鈣尿、泌尿道結(jié)石、腎內(nèi)鈣鹽沉積和進(jìn)行性腎哀。兩種類型：即型（）和型()。前者是()基因（編碼離子交換劑)突變所致;后者是()基因（編碼磷酸）突變所致.診斷標(biāo)準(zhǔn)：低分子量蛋白尿、高鈣尿合并下列表現(xiàn)之一：腎內(nèi)鈣鹽沉積、腎結(jié)石、血尿、高鈣尿或腎功能不全。最后確診依靠分子遺傳學(xué)檢測(cè)。第六十一頁，共79頁?！艟C合征（）?病因和發(fā)病機(jī)制常染色體隱性遺傳病?臨床特點(diǎn).女性兒童（歲前起病居多）.低血鉀、高氯性酸中毒伴有血漿腎素、醛固酮水平升高?病理學(xué)特點(diǎn)腎球旁器增生伴細(xì)胞增多第六十二頁，共79頁。腎球旁器增大伴細(xì)胞增多第六十三頁，共79頁。腎球旁細(xì)胞增生第六十四頁，共79頁。腎球旁細(xì)胞的分泌顆粒第六十五頁，共79頁?！舳嗄倚阅I病（,）又名：先天性多囊腎（）?類型和病因.常染色體顯性（成年型）多囊性腎病基因:（）多囊蛋白（）多囊蛋白.常染色體隱性（兒童型）多囊性腎病基因：（）纖囊蛋白第六十六頁，共79頁。?病理學(xué)特點(diǎn)肉眼觀腎體積增大,兒童型者可達(dá)，表面和切面可顯示大量囊腫形成（兒童型者可伴有肝膽管囊腫）組織學(xué)髓質(zhì)小管擴(kuò)張明顯,有蛋白管型，似小囊腫；內(nèi)襯扁平或立方上皮;腎小球擴(kuò)張,球囊腔擴(kuò)大伴血管球呈萎縮狀;腎間質(zhì)慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn),伴纖維化?預(yù)后成年型者多在歲后進(jìn)入腎衰,而兒童型者多死于幾童期第六十七頁，共79頁。兒童型多囊性腎病第六十八頁，共79頁?！袢苊阁w貯積癥第六十九頁，共79頁。病例.郭,男歲,顏面浮腫年余,肉眼血尿半月余。父毋近親結(jié)婚，其兄死于少尿、血尿和腦出血。體檢：肝右肋下,脾平臍;實(shí)驗(yàn)室檢查：尿()、沉渣;：常規(guī)揩標(biāo)均();診斷：待排

診斷：’病第七十頁，共79頁?！舨?‘)又名:病,首先于年由和報(bào)道,.已知是染色體α－半乳糖苷酶缺失所致的不完全隱性遺傳病。該酶可水解來自的神經(jīng)酰胺三己糖苷（）末端半乳糖，如缺失可導(dǎo)致神經(jīng)酰胺三己糖苷、神經(jīng)酰胺半乳糖苷和血型、糖脂物質(zhì)在血漿內(nèi)升高或各種細(xì)胞溶酶體沉積和儲(chǔ)存。

第七十一頁，共79頁。足細(xì)胞包涵體形成（溶酶體貯積癥）的相關(guān)疾病疾病種類酶缺失沉積物臨床特點(diǎn)特點(diǎn)病α半乳糖苷酶三已糖苷神經(jīng)酰胺雙半乳糖苷神經(jīng)酰胺血管角質(zhì)瘤足細(xì)胞內(nèi)致密體,斑馬小體等神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥β半乳糖苷酶神經(jīng)節(jié)苷脂神經(jīng)發(fā)育遲緩足細(xì)胞內(nèi)大量空泡形成細(xì)胞?。ㄐ驼持A積癥）乙酰糖胺磷酸轉(zhuǎn)移酶糖脂或酸性糖胺聚糖神經(jīng)發(fā)育遲緩足細(xì)胞內(nèi)膜性小泡或膜性殘質(zhì)體腎涎酸貯積癥α神經(jīng)胺酶或神經(jīng)胺基葡糖苷酶涎酸糖類,糖蛋白半乳糖涎酸異常面容,肝脾大神經(jīng)發(fā)育遲緩足細(xì)胞內(nèi)膜性空泡或膜性電子致密物綜合征α艾杜糖酶硫酸肝素、膚質(zhì)類身材矮小,關(guān)節(jié)強(qiáng)直,肝脾大,耳聾等足細(xì)胞巨大溶酶體伴分層包涵體第七十二頁，共79頁。.男,,下肢浮腫、血尿、蛋白尿并呈現(xiàn)和中度高血壓,家族史()。檢查：,血.μ),輕度貧血,:,腎活檢：,后病人發(fā)生,持續(xù)性伴緩慢進(jìn)行性腎衰,接受降血脂和抗高血壓的治療。時(shí)接受父親的捐腎,病人的自