第十一章

藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論山東大學(xué)藥劑學(xué)教研室第一節(jié)概述分散體系(dispersesystem)：一種或幾種物質(zhì)高度分散在某種介質(zhì)中所形成的體系。被分散的物質(zhì)稱為分散相(dispersephase)，而連續(xù)的介質(zhì)稱為分散介質(zhì)(dispersemedium)。分散體系按分散相粒子的直徑大小可分為：小分子真溶液(直徑<10-9m)膠體分散體系(直徑在10-7～10-9m范圍)粗分散體系(直徑>10-7m)。將微粒直徑在10-9～10-4m范圍的分散相統(tǒng)稱為微粒，由微粒構(gòu)成的分散體系則統(tǒng)稱為微粒分散體系。粗分散體系的微粒給藥系統(tǒng)包括混懸劑、乳劑、微囊、微球等。它們的粒徑在500nm～100m范圍內(nèi)。膠體分散體系的微粒給藥系統(tǒng)包括納米微乳、脂質(zhì)體、納米粒、納米囊、納米膠束等。它們的粒徑全都小于1000nm。微粒分散體系的特殊性能：①微粒分散體系首先是多相體系，分散相與分散介質(zhì)存在著相界面。②微粒分散體系是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，具有絮凝、聚結(jié)、沉降的趨勢(shì)。③微粒分散體系具有明顯的Brown運(yùn)動(dòng)、Tyndall現(xiàn)象、電泳等性質(zhì)。微粒分散體系在藥劑學(xué)中的重要作用：①由于粒徑小，有助于提高藥物的溶解速度及溶解度，有利于提高難溶性藥物的生物利用度；②有利于提高藥物微粒在分散介質(zhì)中的分散性與穩(wěn)定性；③具有不同大小的微粒分散體系在體內(nèi)分布上具有一定的選擇性，如一定大小的微粒給藥后容易被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬；④微囊、微球等微粒分散體系一般具有明顯的緩釋作用，可以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，減少劑量，降低毒副作用；⑤還可以改善藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性。三、微粒大小與測(cè)定方法

微粒大小是微粒分散體系的重要參數(shù)，對(duì)其體內(nèi)外的性能有重要的影響。單分散體系：微粒大小完全均一的體系。

例：高分子溶液劑。多分散體系：微粒大小不均一的體系。絕大多數(shù)微粒分散體系為多分散體系。

例：溶膠劑(疏水膠體溶液)、混懸劑、乳劑。（一）粒徑的表示方法：1、幾何學(xué)徑（geometricdiameter）2、比表面積徑（equivalentspecificsurfacediameter

）3、有效徑（effectdiameter）,又稱stokes徑4、篩分徑（sievingdiameter）常用平均粒徑來描述粒子大小。7

（二）粒度分布

頻率分布

（frequencysizedistribution）表示各個(gè)粒徑的粒子群在全體粒子群中所占的百分?jǐn)?shù)。累積分布

（cumulativesizedistribution表示小于或大于某粒徑的粒子群在全體粒子群中所占的百分?jǐn)?shù)。

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(三)粒子徑的測(cè)定方法

1、光學(xué)顯微鏡法

2、篩分法

3、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法(coultercounter）

4、沉降法

5、吸附法測(cè)定納米級(jí)粒子大小的方法1、電子顯微鏡法：透射電鏡法（TEM）掃描電鏡法（SEM)

原子力顯微鏡（AFM）

2、激光散射法：測(cè)定原理：當(dāng)一束單色、相干的激光沿入射方向照射到無吸收的溶液時(shí)，分子的電子云在電磁波的作用下極化，形成偶極子，其隨著電磁波的振動(dòng)，向各個(gè)方向輻射出電磁波，形成二次光源，即散射光。散射光方向與入射光方向的夾角稱為散射角。對(duì)于溶液，散射光強(qiáng)度、散射角大小與溶液的性質(zhì)、溶質(zhì)分子量、分子尺寸及分子形態(tài)、入射光的波長(zhǎng)等有關(guān)。符合瑞利散射公式，即散射光的強(qiáng)度與粒子體積的平方成正比。利用這一特性測(cè)定粒子大小及分布。（一）布朗運(yùn)動(dòng)是微粒擴(kuò)散的微觀基礎(chǔ)，而擴(kuò)散現(xiàn)象又是布朗運(yùn)動(dòng)的宏觀表現(xiàn)。布朗運(yùn)動(dòng)使很小的微粒具有了動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。一、微粒的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)第二節(jié)微粒分散體系的性質(zhì)

與特點(diǎn)（二）Stockes定律微粒沉降速度可按Stockes定律計(jì)算：

V=2r2(1-2)g/9

V為沉降速度，r為微粒半徑，1和2分別為微粒和介質(zhì)的密度，g為重力加速度，為分散介質(zhì)粘度。

Stockes公式的運(yùn)用條件：

①混懸微粒子均勻的球體;②粒子間靜電無干擾；③沉降時(shí)不發(fā)生湍流，各不干擾;④不受器壁影響。提高穩(wěn)定性的方法：①減小粒徑②增加介質(zhì)粘度③降低微粒與分散介質(zhì)的密度差

丁鐸爾現(xiàn)象(Tyndallphenomenon):

如果有一束光線在暗室內(nèi)通過微粒分散體系，當(dāng)微粒大小適當(dāng)時(shí)，光的散射現(xiàn)象十分明顯，在其側(cè)面可以觀察到明顯的乳光的現(xiàn)象。

是微粒散射光的宏觀表現(xiàn)。同樣條件下，粗分散體系由于反射光為主，不能觀察到丁鐸爾現(xiàn)象；而低分子的真溶液則是透射光為主，同樣也觀察不到乳光。可見，微粒大小不同，光學(xué)性質(zhì)相差很大。二、微粒的光學(xué)性質(zhì)（一）電泳（electronphoresis).在電場(chǎng)的作用下微粒發(fā)生定向移動(dòng)。微粒在電場(chǎng)作用下移動(dòng)的速度與其粒徑大小成反比，其他條件相同時(shí)，微粒越小，移動(dòng)越快。（二）微粒的雙電層結(jié)構(gòu)在微粒分散體系的溶液中，微粒表面的離子與靠近表面的反離子構(gòu)成了微粒的吸附層；同時(shí)由于擴(kuò)散作用，反離子在微粒周圍呈現(xiàn)距微粒表面越遠(yuǎn)則濃度越稀的梯度分布形成微粒的擴(kuò)散層，吸附層與擴(kuò)散層所帶電荷相反。微粒的吸附層與相鄰的擴(kuò)散層共同構(gòu)成微粒的雙電層結(jié)構(gòu)。三、微粒的電學(xué)性質(zhì)從吸附層表面至反離子電荷為零處的電位差叫動(dòng)電位，即ζ電位。ζ電位與微粒的物理穩(wěn)定性關(guān)系密切。ζ=σε/r在相同的條件下，微粒越小，ζ電位越高。第三節(jié)與微粒分散體系的物理穩(wěn)定性有關(guān)的理論微粒分散體系的物理穩(wěn)定性直接關(guān)系到微粒給藥系統(tǒng)的應(yīng)用。在宏觀上，微粒分散體系的物理穩(wěn)定性可表現(xiàn)為微粒粒徑的變化，微粒的絮凝、聚結(jié)、沉降、乳析和分層等等。一、絮凝與反絮凝二、DLVO理論三、空間穩(wěn)定理論四、空缺穩(wěn)定理論絮凝(flocculation):

系微粒分散體系形成絮狀聚集體的過程，加入的電解質(zhì)稱絮凝劑。絮凝劑：在微粒分散體系中，當(dāng)加入一定量的電解質(zhì)時(shí)，可使電位稍加降低（降至20-25mV

），體系中的微粒呈疏松聚集體，經(jīng)振搖仍可恢復(fù)成混懸劑，此現(xiàn)象稱為絮凝，所加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。

反絮凝：系向絮凝狀態(tài)的分散體系中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程，加入的電解質(zhì)稱反絮凝劑。

反絮凝劑：倘若加入一定量的電解質(zhì)后可使微粒電位開高（50-60mV

），阻礙微粒發(fā)生絮凝，這種作用稱為反絮凝，這種電解質(zhì)稱為絮凝劑。

特點(diǎn)：同一電解質(zhì)可因用量不同，既可是絮凝劑也可是反絮凝劑。常用的有：枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、灑石酸鹽、灑石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。

應(yīng)用：較為復(fù)雜。絮凝和反絮凝主要應(yīng)用于微粒分散體系的物理穩(wěn)定性。如果微粒分散體系能夠呈絮凝狀態(tài)，或者一直保持反絮凝狀態(tài)而不沉淀，那么此體系就具有良好的穩(wěn)定性。二、DLVO理論DLVO理論是關(guān)于微粒穩(wěn)定性的理論。由Derjauin、Landau和Verwey、Overbeek提出。（一）微粒間的VanderWaals吸引能（ΦA(chǔ)）（二）雙電層的排斥作用能（ΦR）（三）微粒間總相互作用能（ΦT）（四）臨界聚沉濃度（一）微粒間的VanderWaals吸引能分子之間的VanderWaals作用，涉及偶極子的長(zhǎng)程相互作用：①兩個(gè)永久偶極之間的相互作用（靜電力或取向力）②永久偶極與誘導(dǎo)偶極間的相互作用（誘導(dǎo)力）③瞬間偶極之間的色散相互作用（色散力）。極性分子間：色散力、誘導(dǎo)力、取向力極性分子和非極性分子間：色散力、誘導(dǎo)力非極性分子間：色散力（二）雙電層的排斥作用能當(dāng)微粒接近到它們的雙電層發(fā)生重疊，并改變了雙電層電勢(shì)與電荷分布時(shí)，才產(chǎn)生排斥作用。微粒的雙電層因重疊而產(chǎn)生排斥作用是DLVO理論的核心。計(jì)算雙電層排斥作用的最簡(jiǎn)便方法是采用Langmuir的方法。ΦR=64πaη0kTxr20e-xH微粒間總相互作用能：ΦT=

ΦA(chǔ)+ΦR以ΦT對(duì)微粒間距離H作圖，即得總勢(shì)能曲線。（三）微粒間總相互作用能ΦT＋－第一級(jí)小第二級(jí)小h微粒的物理穩(wěn)定性取決于總勢(shì)能曲線上勢(shì)壘的大小?？倓?shì)能曲線上的勢(shì)壘的高度隨溶液中電解質(zhì)濃度的加大而降低，當(dāng)電解質(zhì)濃度達(dá)到某一數(shù)值時(shí)，勢(shì)能曲線的最高點(diǎn)恰好為零，勢(shì)壘消失，體系由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為聚沉，這就是臨界聚沉狀態(tài)，這時(shí)的電解質(zhì)濃度即為該微粒分散體系的聚沉值。（四）臨界聚沉濃度三、空間穩(wěn)定理論微粒表面上吸附（正吸附）的大分子從空間阻礙了微粒相互接近，進(jìn)而阻礙了它們的聚結(jié)，這類穩(wěn)定作用為空間穩(wěn)定作用。一般用高分子作為穩(wěn)定劑。四、空缺穩(wěn)定理論聚合物沒有吸附于微粒表面時(shí)，粒子表面上聚合物的濃度低于體相溶液的濃度，形成負(fù)吸附，使粒子表面上形成一種空缺表面層。在這種體系中，自