晚期乳腺癌的治療

高炳宗2016-2-26概述乳腺癌已成為全球婦女首發(fā)惡性腫瘤，我國(guó)為乳腺癌低發(fā)國(guó)家，發(fā)病率為16.39/10萬，死亡率4.51/10萬（2000年），為全球最低，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，死亡率有下降趨勢(shì)。根據(jù)中國(guó)腫瘤登記中心發(fā)布的《2013中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》統(tǒng)計(jì)，乳腺癌位居女性惡性腫瘤第一位，每年新發(fā)病例約21萬。文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)30%的乳腺癌患者在初診時(shí)就診斷為轉(zhuǎn)移性乳腺癌；可手術(shù)病變?cè)诟涡g(shù)后或改良根治術(shù)后50%的病人最終會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中20%為多個(gè)器官受累，單個(gè)器官轉(zhuǎn)移病人中，骨轉(zhuǎn)移占50%左右，肺或胸膜占30%左右，肝轉(zhuǎn)移小于5%。晚期乳腺癌治療以內(nèi)分泌治療為主，但對(duì)某些特殊部位的轉(zhuǎn)移，如骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移仍以姑息性放射治療為首選手段。晚期乳腺癌是否需要原發(fā)灶局部治療？印度孟買Tata紀(jì)念醫(yī)院Rajendra

Badwe教授和他的同事在2005年到2013年間開展的前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)共入組了350例患者。入組病例來源于計(jì)劃接受蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療的初診轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。在6個(gè)周期的化療后出現(xiàn)腫瘤客觀緩解的患者被隨機(jī)分至LRT或非LRT的研究組內(nèi)。根據(jù)雌激素受體(ER)狀態(tài)、轉(zhuǎn)移部位（內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移或二者兼具）和轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量(<3vs>3)對(duì)患者進(jìn)行分層。LRT組中的患者接受手術(shù)（保乳或乳房切除加腋窩淋巴結(jié)清掃）之后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)輔助指南進(jìn)行RT。非LRT組婦女未進(jìn)行手術(shù)或RT，就直接開展隨訪。如果有指征，兩組患者在最后一輪化療后，均接受標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌治療。常規(guī)隨訪時(shí)進(jìn)行臨床評(píng)估。主要的終點(diǎn)是總生存(OS)。LRT

和非LRT臂的中位OS是分別是18.8和20.5個(gè)月

(HR=1.07,95%CI=0.82-1.40,p=0.60)，對(duì)應(yīng)的兩年OS分別是40.8%

和

43.3%。在Cox回歸模型進(jìn)行校正后，LRT和非LRT組中患者OS沒有顯著差異(HR=1.00,95%CI=0.76-1.33,p=0.98)。

結(jié)論：接受或不接受LRT患者的總生存并沒有差別。晚期乳腺癌全身治療（2015NCCN）更新要點(diǎn)1.乳腺癌轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)移灶再次活檢以確定ER/PR及HER-2狀態(tài)。如果無法安全取得活檢樣本，則按照原發(fā)腫瘤的ER/PR及HER-2檢測(cè)結(jié)果治療。2.唑來膦酸的最佳使用方案是1月1次，持續(xù)12個(gè)月后減為3月1次。3.有限的研究顯示，ER、HER-2陽性并且應(yīng)用芳香化酶抑制劑的絕經(jīng)后病人中加用曲妥珠單抗或者拉帕替尼，在無進(jìn)展生存期（PFS）方面有所獲益，但無證據(jù)顯示總生存期（OS）延長(zhǎng)。4.已經(jīng)接受化療和曲妥珠單抗治療的乳腺癌轉(zhuǎn)移患者，可考慮采用曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療的方案，同時(shí)結(jié)合或者不結(jié)合細(xì)胞毒藥物（如長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇）。病情檢查與評(píng)估

1.懷疑乳腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者，建議行胸部CT和腹部±骨盆CT或MRI檢查。2.患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，建議行腦部MRI檢查。3.當(dāng)PET/CT在PET和CT兩部分都清楚提示骨轉(zhuǎn)移時(shí)，可不必行骨掃描或氟化鈉PET/CT檢查。4.專家組不推薦使用氟化鈉PET/CT作為乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的檢查手段，除非其他檢查不能明確評(píng)估目前病情。5.初次復(fù)發(fā)與疑似轉(zhuǎn)移的病灶需再行組織活檢。6.對(duì)遺傳性乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢。7.由于原發(fā)腫瘤ER/PR及HER2檢測(cè)可能存在假性結(jié)果，因此建議再次檢測(cè)轉(zhuǎn)移灶ER/PR及HER2狀態(tài)，特別是在初始未知或初始陰性或未過表達(dá)的情況下。局部

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區(qū)域復(fù)發(fā)治療1.局部復(fù)發(fā)的乳腺癌患者如可能則行手術(shù)再切除。如最初未接受放射治療，于術(shù)后行胸壁、鎖骨上淋巴結(jié)、鎖骨下淋巴結(jié)照射。必要時(shí)先予全身治療，達(dá)到最佳緩解率后再行手術(shù)切除。2.對(duì)于初治局部病灶切除術(shù)的局部復(fù)發(fā)患者，行全乳切除術(shù)+腋下淋巴結(jié)清掃。3.區(qū)域復(fù)發(fā)的患者均應(yīng)對(duì)胸壁、鎖骨上淋巴結(jié)、鎖骨下淋巴結(jié)及相應(yīng)區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行放射治療。4.局部治療后應(yīng)繼續(xù)全身治療。骨轉(zhuǎn)移的治療骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其發(fā)生率為49%-60%，骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接構(gòu)成生命威脅，但造成的骨相關(guān)事件會(huì)導(dǎo)致患者極度痛苦，嚴(yán)重影響他們的生活質(zhì)量。因此對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療具有重要意義。1.對(duì)于預(yù)期生存期≥3個(gè)月、肌酐＜3mg/dl（265.2umol/l）的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病人，應(yīng)在常規(guī)化療、內(nèi)分泌治療的方案中加入地諾單抗、唑來膦酸或帕米膦酸二鈉抗骨質(zhì)破壞，特別是溶骨性骨轉(zhuǎn)移和/或承重骨骨轉(zhuǎn)移的患者（一類推薦）。2.對(duì)于溶骨性骨轉(zhuǎn)移，唑來膦酸優(yōu)于帕米磷酸。3.研究顯示雙磷酸鹽藥物和地諾單抗的使用有可能導(dǎo)致下頜骨壞死（發(fā)生率約5.48%），較差的口腔基礎(chǔ)健康狀況或用藥期間的牙科手術(shù)是已知的危險(xiǎn)因素。因此建議患者在接受上述藥物給藥前，進(jìn)行牙科檢查與預(yù)防性處理，并在治療期間盡可能避免牙科操作。4.沒有研究顯示雙磷酸鹽或地諾單抗的使用對(duì)總生存期有影響。5.服用雙磷酸鹽類藥物期間應(yīng)同時(shí)補(bǔ)充鈣和維生素D，每日劑量為：鈣1200-1500mg，維生素D3400-800IU。6.目前的研究數(shù)據(jù)支持雙磷酸鹽的治療時(shí)間為2年。內(nèi)分泌治療ER和/或PR陽性的晚期乳腺癌患者適合內(nèi)分泌治療，主要包括非甾體類芳香化酶抑制劑（阿那曲唑和來曲唑）、甾體類芳香化酶抑制劑（依西美坦）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬、托瑞米芬）、選擇性雌激素受體下調(diào)劑（氟維司群）；對(duì)于大多數(shù)接受他莫昔芬治療的絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者，卵巢去勢(shì)或切除配合內(nèi)分泌治療方案也是合適的選擇。1.近1年內(nèi)接受過內(nèi)分泌治療的ER和/或PR陽性的絕經(jīng)前患者，建議卵巢去勢(shì)或切除，依照絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療方案進(jìn)行治療；1年內(nèi)未接受過內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前患者也可給予SERMs（他莫昔芬、托瑞米芬）治療。2.近1年內(nèi)接受過內(nèi)分泌治療的ER和/或PR陽性的絕經(jīng)后患者可繼續(xù)原方案治療直至疾病進(jìn)展；1年內(nèi)未接受內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后患者，建議予芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑或依西美坦）或SERMs（他莫昔芬、托瑞米芬）或SERDs（氟維司群）治療。3.由于ER/PR檢測(cè)存在假陰性可能，因此非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移瘤的乳腺癌轉(zhuǎn)移患者即使激素受體陰性仍可考慮采用內(nèi)分泌治療，特別是臨床特征提示激素受體陽性可能的患者（如長(zhǎng)無病生存期、局限的復(fù)發(fā)灶、進(jìn)展緩慢的病灶、高齡等）。4.一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)表明500mg氟維司群對(duì)比250mg劑量在無進(jìn)展生存期（PFS）上有獲益（HR0.8），最終分析結(jié)果顯示中位總生存期（OS）延長(zhǎng)4.1個(gè)月（26.4：22.3），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低19%（HR0.81）。5.對(duì)于曾接受抗雌激素藥物治療并且用藥時(shí)間不超過1年的絕經(jīng)后乳腺癌復(fù)發(fā)患者，有證據(jù)支持使用AI作為一線治療方案。6.乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的機(jī)制之一為哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。一項(xiàng)意向性分析顯示他莫昔芬聯(lián)合依維莫司（飛尼妥）對(duì)比他莫昔芬單藥在治療內(nèi)分泌藥物耐藥的患者有較大優(yōu)勢(shì)（PFS8.5m：4.5m）。但在另一項(xiàng)BOLERO-2試驗(yàn)中，來曲唑聯(lián)合依維莫司對(duì)比來曲唑單藥的結(jié)果無差異。兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致的原因未知，可能與病人之前接受的內(nèi)分泌治療程度和藥物種類有關(guān)。7.BOLERO-2試驗(yàn)顯示依西美坦聯(lián)合依維莫司能夠顯著延長(zhǎng)絕經(jīng)后激素受體陽性、非甾體類芳香化酶抑制劑治療后發(fā)生復(fù)發(fā)或進(jìn)展的乳腺癌患者的PFS。專家組強(qiáng)烈建議符合BOLERO-2入組標(biāo)準(zhǔn)的患者采用上述方案治療?；熂鞍邢蛑委?/p>

指南建議激素受體陰性、轉(zhuǎn)移灶不局限于骨頭或軟組織并且有明顯癥狀，或激素受體陽性但內(nèi)分泌治療無效的乳腺癌晚期患者可以接受化療。1.單藥方案中，艾日布林適用于曾接受過至少兩種含有蒽環(huán)類