流感傳播和控制的數(shù)學(xué)模型研究

ModellingtheTransmissionDynamicsandControlof

Influenza肖燕妮2014、夏Introduction

tomyself/web/yxiao辦公室：理科樓318yxiao@研究方向：

生物數(shù)學(xué)、傳染病動(dòng)力學(xué)（1）宏觀艾滋病病毒傳播與微觀HIV的進(jìn)展研究（2）流感（A/H1N1,H7N9）的模型研究（3）數(shù)學(xué)工具：ODE、DDE、IDE、Non-smoothODE3綱要流感病毒簡(jiǎn)介流感的預(yù)防與控制問(wèn)題的提出傳染病動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介流感的數(shù)學(xué)模型研究什么是禽流感？

禽流感主要是指禽中流行的由流感病毒引起的感染性疾病。禽流感病毒可分為高致病性禽流感病毒、低致病性禽流感病毒和無(wú)致病性禽流感病毒。高致病性禽流感病毒目前只發(fā)現(xiàn)H5和H7兩種亞型。由于種屬屏障，禽流感病毒只在偶然的情況可以感染人，既往確認(rèn)感染人的禽流感病毒有H5N1、H9N2、H7N2、H7N3、H7N7、H5N2、H10N7，癥狀表現(xiàn)各不相同，可以表現(xiàn)為呼吸道癥狀、結(jié)膜炎、甚至死亡。人感染高致病性H5N1禽流感病毒后常表現(xiàn)為高熱等呼吸道癥狀，往往很快發(fā)展成肺炎，甚至急性呼吸窘迫綜合癥和全身器官衰竭，甚至死亡。至今由禽鳥(niǎo)傳人的禽流感有三種：甲型H5N1、甲型H7N7及甲型H9N2。什么是H7N9禽流感病毒？流感病毒可分為甲（Ａ）、乙（Ｂ）、丙（Ｃ）三型。其中，甲型流感依據(jù)流感病毒血凝素蛋白（HA）的不同可分為1-16種亞型，根據(jù)病毒神經(jīng)氨酸酶蛋白（NA）的不同可分為1-9種亞型，HA不同亞型可以與NA的不同亞型相互組合形成多達(dá)144種不同的流感病毒。而禽類特別是水禽是所有這些流感病毒的自然宿主，H7N9禽流感病毒是其中的一種。H7N9亞型流感病毒既往僅在禽間發(fā)現(xiàn)，在荷蘭、日本及美國(guó)等地曾發(fā)生過(guò)禽間暴發(fā)疫情，但未發(fā)現(xiàn)過(guò)人的感染情況。H7N9禽流感感染病例的主要臨床表現(xiàn)？目前3例確診病例主要表現(xiàn)為典型的病毒性肺炎，起病急，病程早期均有高熱（38℃以上），咳嗽等呼吸道感染癥狀。起病5-7天出現(xiàn)呼吸困難，重癥肺炎并進(jìn)行性加重，部分病例可迅速發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合癥并死亡。全球人感染甲型H7流感病毒情況？1996年～2009年間，荷蘭、意大利、加拿大、美國(guó)和英國(guó)曾報(bào)道人感染甲型H7流感病例，病毒亞型分別為H7N2、H7N3和H7N7，臨床表現(xiàn)主要為結(jié)膜炎與輕型的上呼吸道感染。此前，我國(guó)從未發(fā)現(xiàn)過(guò)H7亞型流感病毒感染病例。H7N9病毒與既往H1N1、H5N1和其他季節(jié)性流感病例相比其毒力和傳染性如何？由于目前只發(fā)現(xiàn)3例人感染H7N9禽流感病毒確診病例，對(duì)該病毒及其所致疾病的研究資料十分有限，尚無(wú)法對(duì)該病毒的毒力和人際傳播的能力做出準(zhǔn)確判斷。本次人感染H7N9禽流感的病例的感染來(lái)源？此次人感染的H7N9流感病毒從病毒生物學(xué)上屬于禽源流感病毒，既往國(guó)際上所發(fā)現(xiàn)的人感染H7亞型的流感病毒也多來(lái)自于禽類，但截至目前，3例確診病例的具體感染來(lái)源尚不清楚。H7N9禽流感病毒是否能夠在人與人之間傳播？目前尚未證實(shí)該病毒具有人傳人的能力。如何預(yù)防H7N9流感？流感是一種急性呼吸道感染性疾病。勤洗手、室內(nèi)勤通風(fēng)換氣、注意營(yíng)養(yǎng)、保持良好體質(zhì)有利于預(yù)防流感等呼吸道傳染病。出現(xiàn)打噴嚏、咳嗽等呼吸道感染癥狀時(shí)，要用紙巾、手帕掩蓋口鼻，預(yù)防感染他人。此外，還要特別注意盡量避免直接接觸病死禽、畜。目前尚無(wú)針對(duì)H7N9禽流感病毒的疫苗。目前的治療方法？基因序列分析顯示，該病毒對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑類抗流感病毒藥物敏感。根據(jù)其他型別流感抗病毒治療的經(jīng)驗(yàn)，發(fā)病后早期使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑類抗流感病毒藥物可能是有效的，但對(duì)人類新發(fā)現(xiàn)的H7N9禽流感病毒感染的特異性治療手段仍需觀察研究。香港在1997年發(fā)生禽流感，有6人死亡，當(dāng)局捕殺上百萬(wàn)只家禽，避免疫情惡化。禽流感是一種主要流行于雞群中的烈性傳染病，一旦爆發(fā)，往往會(huì)造成家禽的大量死亡。潛伏期一般為3-5天。一般病程1～2天，癥狀變化很大。病雞可能見(jiàn)有呼吸道癥狀，如打噴嚏、竇炎和結(jié)膜炎。病雞頭部常出現(xiàn)水腫，可能同時(shí)出現(xiàn)或不出現(xiàn)腹瀉；病雞體溫升高，羽毛蓬松，雞冠發(fā)紺。有的腿變紅，鼻分泌物增多，呼吸極度困難，甩頭，嚴(yán)重地可窒息死亡。產(chǎn)蛋率明顯下降。然而近年來(lái)情況卻悄悄地發(fā)生了變化，禽流感的傳播已經(jīng)跨越了原先的范圍，開(kāi)始侵襲人類社會(huì)。禽流感的潛在威脅可能遠(yuǎn)大于SARS

首先是這種禽流感一旦變異后可能會(huì)成為普通人類流感病毒，而人體對(duì)于新的流感病毒幾乎沒(méi)有任何免疫力。其次，人類的流感病毒遠(yuǎn)遠(yuǎn)比非典病毒更具傳染性。因?yàn)榱鞲胁《究梢栽诳諝庵醒杆賯鞑?，而非典病毒則通常在近距離接觸后才會(huì)被傳染。

亞洲的自然環(huán)境為病毒滋生和傳播提供便利亞洲是多山地區(qū)，特別是東南亞地區(qū)遍布雨林，中部亞洲則高原山脈連綿不斷，而這些地帶又恰恰位于全球鳥(niǎo)類遷徙的路線上。候鳥(niǎo)是禽流感病毒的重要傳播者。2005年，科學(xué)家在青藏高原沿青海湖、扎林湖等候鳥(niǎo)遷徙路線對(duì)禽流感疫情做了跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)每年候鳥(niǎo)因繁殖、越冬而遷徙前后恰好是高致病性禽流感疫情發(fā)生季節(jié)，同時(shí)候鳥(niǎo)遷徙路線與發(fā)生疫情的地點(diǎn)是重疊的。研究組還研究了不同種類、分布在不同地區(qū)，可能傳播高致病性禽流感病毒的候鳥(niǎo)，發(fā)現(xiàn)候鳥(niǎo)遷徙路徑中的沼澤和湖泊是高致病性禽流感存在和傳播的重要地帶。帶有病毒的野鳥(niǎo)在遷徙的路途中很容易和散養(yǎng)放養(yǎng)的家禽接觸，將病毒傳給亞洲那些位于鳥(niǎo)類遷徙路線上的家禽。另外，亞洲大部分農(nóng)業(yè)國(guó)家分布在亞洲南部，其中包括中國(guó)南方。這些地區(qū)氣溫高、濕度大、病毒生存機(jī)會(huì)高，再加上一些農(nóng)村生活條件和衛(wèi)生環(huán)境惡劣，容易成為各種病毒滋生的溫床。問(wèn)題的提出

傳染病能否在某個(gè)地方傳播開(kāi)來(lái)？能否形成地方?。?/p>

傳染病高潮的什么時(shí)候來(lái)臨？傳染病的規(guī)模有多大？

什么預(yù)防與控制措施最為有效？

能否給公共衛(wèi)生部門提供定量的建議？基于流感的傳播機(jī)理建立數(shù)學(xué)模型，利用數(shù)據(jù)估計(jì)系統(tǒng)的參數(shù)，對(duì)疫情的發(fā)展趨勢(shì)給予預(yù)測(cè)，分析人為的干預(yù)措施對(duì)疫情發(fā)展的影響，為制定控制方案提供定量的決策依據(jù)傳染病模型簡(jiǎn)介方法：將人群分類，建立方程來(lái)描述每類人群的數(shù)量的變化

S

I

RS(t)：易感者的數(shù)量（或比例）I(t)：感染者的數(shù)量（或比例）R(t)：移除者的數(shù)量（或比例）SIR模型無(wú)法求出的解析解在相平面上研究解的性質(zhì)模型4消去dtSIR模型相軌線的定義域相軌線11si0D在D內(nèi)作相軌線的圖形，進(jìn)行分析si101D相軌線及其分析傳染病蔓延傳染病不蔓延s(t)單調(diào)減相軌線的方向P1s0imP1:s0>1/

i(t)先升后降至0P2:s0<1/

i(t)單調(diào)降至01/

閾值P3P4P2S0CourseofnumberofS,IandRanimalsinaclosedpopulation

預(yù)防傳染病蔓延的手段(日接觸率)衛(wèi)生水平(日治愈率)醫(yī)療水平傳染病不蔓延的條件——s0<1/

降低s0提高r0

提高閾值1/

降低(=/),群體免疫Transmissionbetweenindividuals

R0BasicReproductionratio（基本再生數(shù)）Averagenumberofsecondarycasescausedby1infectiousindividualduringitsentireinfectiousperiodinafullysusceptiblepopulationReproductionratio,R0R0=3R0=0.5禽流感的數(shù)學(xué)模型

S

I

R

A

E

Sp

Ip傳播框圖人群禽類X，Y：

denotethesusceptiblebirds,thebirdsinfectedwiththeavianinfluenzaS，B：thesusceptiblehumansandthehumansthatareinfectedwiththewildavianinfluenza.H：denotesthehumansinfectedwiththemutantavianinfluenza;以往簡(jiǎn)單模型H7N9模型建立XiaoY.,SunX.,TangS.,WuJ.,TransmissionpotentialofthenovelavianinfluenzaA(H7N9)infectioninmainlandChinaJ.Theor.Biol.352(2014)1–5模型建立WithAsofApril26,2013,theChinaMinistryofAgriculturereportedthat68,060birdandenvironmentalspecimenshavebeentested,46(0.07\%)wereconfirmedH7N9-positivebycultureWethusassumethat

Afact:onprevalenceinpoultry數(shù)據(jù)參數(shù)估計(jì)UsingtheKaplan–Meier(KM)methodtodataavailable,weobtainedtheestimationforthemeantimefromthedateofillnessonsettodeathas13days,leadingtodisease-relateddeathrateα=1/13.

recoveryrateγ=1/11EffectofvariousInterventiontimingandintensityPredictionofthenextoutbreakPredictionofthenextoutbreakTheperiodicinfectionofpoultrymayinducethesecondoutbreakinhumanpopulation.Weestimatethereproductionnumberforhuman-to-humantransmissionas0.467(95\%CI0.387-0.651).Simulationresultsindicatethatapproximatetwofoldofthecurrenthuman-to-humantransmissionrateorperiodicoutbreaksofavianinfluenzainpoultrymayinduceanoutbreakinhuman.ThoughtherecentlimitedtransmissionpotentialofthenovelavianinfluenzaA(H7N9)virus,anewoutbreakmaybepossibleduetovirusmutationandadaptionorperiodicoutbreaksinpoultry,andhencecarefulsurveillanceandpersistentinterventionstrategiesinpoultryhavetoberequired.Conclusions

DatasourcesandNon-pharmaceuticalinterventions(Motivations)

Conclusionsanddiscussions

Modelwithinteractionsbetweentheuniversitycommunityandthegeneralpopulation

ModelamonguniversitycommunityFengxiaoformitigatingthe2009H1N1pandemicinXi’ancityA/H1N1outbreakinmainlandChinaUntil3/31/2010,0.127(800)millionconfirmedcases,with0.126millionlocalcasesand1228importedcases.

Thedataonlaboratory-confirmedcasesofpandemicA/H1N1influenzafrombeginningtotheendofNovemberwerequiteaccurate.

H1N1caseswereunder-reportedsinceDecember.Note:BeforeOct2009,nodeathcaseswasreportedDailynumberofhospitalnotificationsofShaanxiProvince,ChinaDailyreportedcommunityandsporadiccasesofShaanxiProvince,ChinaNewlyreportedcasesfrom8thhospital

Dailynumberof8thhospitalnotificationsofXi’ancityThecountry'sexperiencewiththe2003SARSoutbreakenabledthecentralgovernmenttoquicklytakeasetofverystrictnonpharmaceuticalinterventions(NPIs)Intensivecontacttracingfollowed:Non-pharmaceuticalinterventions

byquarantineofsuspectedindividualswhohavethehighriskofhavingbeenexposedtothevirus

by

isolation

ofsymptomaticindividualsSchoolclosureandFengxiaoPrecaution:

travelorhygieneprecautionFengxiao

(封校)TherehasbeenoneA/H1N1confirmedcaseinourUniversity,universitystudents,faculty,andstaffmembersdonotallowtoleavetheircampuses,anddisallowon-campusvisitsModelamonguniversitycommunity

Ref:TangS.etal.(2010).Communitybasedmeasuresformitigatethe2009H1N1pandemicinChina.PLoSONE

IsolatedQuarantinedSusceptibleExposed,notyetinfectiousInfectiouswithsymptomsInfectiouswithsymptomsRecoveredInfectious,notyetsymptomaticInfectious,notyetsymptomaticExposed,notyetinfectiousFlowdiagramforthepandemicH1N1(Model1)Whenquarantineisimplemented,aproportionofE1isquarantined.TheseindividualsmovetothecompartmentQE1.ThoseintheQE1classthenprogresstotheQE2andwillbehospitalizedoncetheydevelopsymptoms.Wheneffectiveprecautionarymeasuresaretaken,aproportionoftheindividualsexposedtothevirusisprotectedfromtheinfection

TheModel1ControlreproductionnumberMeta-populationModel(orpatchmodel)Spatiallystratifiedcompartmentmodel

Extendourbaselinemodeltoameta-populationmodel,wherecouplingamongpatchesisthroughdispersalonadispersalnetwork

Usethismodelframework:

Thespreadamonganetworkofuniversities/collegeswithininacity(Xi’an)

ToevaluatetheeffectivenessofNPIsandinteractionsofdifferentspatiallyrelevantinterventions:

Fengxiao,quarantine,precautionandmobility

control.Dispersalnetworks

Therandomnetworkorsmall-worldnetworkintroducedbyWatts(WattsandStrogatz,1998)isemployedtogeneratematrixGwithanaveragenumberofconnectionspervertex(degree)offourNumericalintegrationformeta-populationmodel

NumericalintegrationsforthenetworkmodelswerecarriedoutusingtheRunge-KuttamethodinMatlab7.0.

Dispersalrates:

allsimulationswereinitiatedwithpseudorandomlygenerated

dispersalrates

independentlyandidenticallydistributed

amongallpatchesontheinterval

ImplementationofFengxiao:werandomlygeneratedthedispersalratesamongcommunitiesfromtheintervaltorepresenttheFengxiao,fromtheinterval()todescribeweak(strong)dispersal.ImplementationofFengxiaoImplementingFengxiaoaswellasstrengtheninglocalinterventionsinanyuniversity/collegeintermsofhospitalnotificationsHowtotriggerorsuspendFengxiaostrategy?

DefinetheupperthresholdofthehospitalnotificationssoastoswitchonFengxiaostrategy

DefinethelowthresholdofthehospitalnotificationssoastoswitchoffFengxiaostrategyh=4,nolocalcontrolmeasuresh=14,withorwithoutlocalcontrolmeasuresStrengtheningthelocalcontrolmeasures

Relaxingthelocalcontrolmeasures

500independentsimulationsarecarriedout,andmeansumofIclassandHclassareplotted

TheeffectivenessofFengxiaoandLocalmeasures(A-B)Fengxiao

alone.Magentacurve(withoutFengxiao);

Greencurve

(25,10);

Bluecurve(10,5)TheeffectivenessofFengxiaoandLocalmeasures(C-F)

Magentacurve(localcontrolonly);Green/blue

curve

(localandFengxiao)TheeffectivenessofFengxiaoandLocalmeasures(G-H)RelativelystronglocalcontrolmeasuresimplementedwhenFengxiaoissuspendedTheeffectivenessofFengxiaoandlocalmeasures

EarlyFengxiaocandelaytheepidemicpeaksignificantly

LateimplementationofFengxiaohaslittleeffectontheoutbreakThemagnitudesoftheoutbreaksbecomeweakerandweakeras

Fengxiaoandstrengtheningcontrolmeasuresareswitchedonandoff,andthesoonerthelocalcontrolmeasuresthelessseveretheoutbreaks

LocalcontrolstrategiesaffectsthepeakmagnitudeswhileFengxiaoinfluencesthepeaktimingandpreventsthediseasespreadtothegeneralpopulationModelwithinteractionsbetweentheuniversitycommunityandthegeneralpopulation

Hospitalnotificationsof8thhospitalofXi’ancityisemployedinthispartRef:Tang,S,Xiao,Y.,Yuan,L.,Cheke,R.A,Wu,J.,Campusquarantine(Fengxiao)forcurbingemergentinfectiousdiseases:LessonsfrommitigatingA/H1N1inXi'an,China,J.Theor.Biol.295(2012),47-58.ThemodelfortheUniversitypopulationUniversitypopulationUsingthenextgenerationmatrixmethodModelEquationsParameterdeterminationRecoveryrateforthesymptomaticclass

Recoveryrateforthehospitalizedclass

Estimationofthereproductionnumber

Model-basedestimateof

TheadaptiveMetropolis-HastingalgorithmisemployedtocarryouttheMCMCprocedure,andafteraburn-inperiodof