腸源性內(nèi)毒素血癥與肝臟疾病隨著腸源性內(nèi)毒素血癥（gutduivedendotoxemia,GET）與肝臟疾病關(guān)系研究的深入，GET在肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展、維持、惡化中的作用已被肯定，甚至有人提出肝臟功能的衰竭發(fā)生機(jī)制的“腸源性內(nèi)毒素血癥學(xué)說(shuō)”，強(qiáng)調(diào)GET在肝臟第二次損傷中的主導(dǎo)作用。臨床觀察及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GET在肝臟疾病時(shí)損害程度不同，但均具有一定的損害。據(jù)統(tǒng)計(jì)，急性肝炎為16%-43%、慢性肝炎患者的50%-58%、重型肝炎患者的58%-100%、肝硬變患者的79%-92%，而且，內(nèi)毒素血癥與肝臟損害互為因果。一、腸源性內(nèi)毒素血癥發(fā)生的原因正常情況下，腸道黏膜完好的屏障功能，可防止各種致病微生物及毒素的入侵，即使有少量的細(xì)菌、毒素通過(guò)了腸道屏障，也會(huì)被腸道的淋巴組織、脾臟、肝臟的內(nèi)皮系統(tǒng)所清除，不會(huì)對(duì)機(jī)體造成損害。當(dāng)腸道內(nèi)毒素產(chǎn)生過(guò)多、嚴(yán)重?fù)p傷、機(jī)體內(nèi)毒素清除能力下降等諸多因素均可發(fā)生內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素的主要來(lái)源:1、腸道是體內(nèi)與外界相通的最大空腔臟器，所含的細(xì)菌達(dá)400多種，其中革蘭氏陰性桿菌在生長(zhǎng)繁殖期間常脫去外膜片段，死亡后細(xì)胞壁崩解，因而腸道內(nèi)存在大量?jī)?nèi)毒素。2、休克時(shí)門靜脈血內(nèi)毒素水平顯著升高。3、肝病時(shí)常伴有炎癥性腸病，門脈高壓時(shí)的充血性腸病，此時(shí)腸道血管擴(kuò)張、扭曲，粘膜充血、水腫、糜爛、通透性增加，經(jīng)腸粘膜吸收的增多。二、內(nèi)毒素對(duì)肝臟損害的機(jī)制1、對(duì)肝細(xì)胞有直接毒性作用：肝細(xì)胞接觸LPS或類脂A后，類脂A被轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)膜與特異性受體結(jié)合，抑制ATP合成酶及還原煙酰胺嘌呤二核苷酸（NADH）脫氫酶，使能量生成受阻，并因呼吸鏈電子傳遞干擾，氧分子接受電子不足，產(chǎn)生氧自由基，后者損害生物膜，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。2、內(nèi)毒素激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用：?jiǎn)魏司奘杉?xì)胞系統(tǒng)包括單核細(xì)胞和枯否細(xì)胞被LPS激活后，可表達(dá)、分泌各種細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)，如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）1,6、白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、氧自由基、一氧化氮等，作用于肝臟和其它組織器官的生物膜，導(dǎo)致肝臟及其它器官損傷，甚至出現(xiàn)多器官衰竭。3、內(nèi)毒素增敏系統(tǒng)在加重內(nèi)毒素?fù)p傷中的作用：在體內(nèi)存在能介導(dǎo)和促進(jìn)內(nèi)毒素釋放或毒性作用的內(nèi)毒素增敏系統(tǒng)，CD14受體、Toll樣受體和內(nèi)毒素結(jié)合蛋白等。研究表明，體內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞上存在著內(nèi)毒素受體，內(nèi)毒素與這些受體結(jié)合后可誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列反應(yīng)，使細(xì)胞合成和釋放多種細(xì)胞因子及其它介質(zhì)，如TNF,IL、血小板激活因子、超氧化物陰離子、過(guò)氧化氫各種蛋白酶等，直接或間接損害肝細(xì)胞。三、肝病時(shí)GET的診斷1、肝病患者無(wú)明顯原因的病情加重，且同時(shí)有便秘或腹瀉，可考慮診斷。2、肝病有未查到原因的發(fā)熱及周圍血象WBC總數(shù)及中性粒細(xì)胞較基礎(chǔ)值增高時(shí)應(yīng)考慮診斷。3、GET雖未必總出現(xiàn)休克，但出現(xiàn)不明原因的血壓降低應(yīng)考慮診斷。4、蒿試驗(yàn)LALT或基質(zhì)染色法陽(yáng)性。四、肝臟疾病時(shí)腸源性內(nèi)毒素血癥的治療1、血液凈化:通過(guò)血液灌注或血漿置換等血液凈化技術(shù)可有效清除血液中的內(nèi)毒素。血液或血漿灌注技術(shù)所應(yīng)用吸附劑有多種，如多黏菌素B、甘氨酸、組胺等。多黏菌素B已被證明具有抗內(nèi)毒素作用，但由于對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟的毒副作用，因此限制了靜脈使用，而多黏菌素B具有與內(nèi)毒素脂質(zhì)A結(jié)合的特點(diǎn)，有人把多黏菌素作為配體，固化在不溶性纖維上進(jìn)行血液或血漿灌流，這樣，即可以防止多黏菌素B釋放入血內(nèi)，又能夠清除血液中的內(nèi)毒素。血漿置換不僅能清除血液內(nèi)游離的內(nèi)毒素、與蛋白結(jié)合的內(nèi)毒素，而且還可以清除血液中的炎癥因子和抗炎癥因子，使炎癥反應(yīng)趨于平衡，去除質(zhì)脂氧化物，減輕組織的損傷。2、抗脂多糖抗體和疫苗的應(yīng)用實(shí)驗(yàn)證明，抗脂多糖抗體能中和內(nèi)毒素，目前抗脂多糖抗體研制和生產(chǎn)技術(shù)不斷進(jìn)步，由多克隆抗體到單克隆抗體產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化，人們?cè)谂χ苽鋵?duì)內(nèi)毒素具有較高親和力的單克隆抗體。但臨床治療效果目前還不理想，一方面是由于內(nèi)毒素抗體僅特異地和一種內(nèi)毒素受體結(jié)合，而臨床很難及時(shí)鑒定患者的致病菌種，從而限制了內(nèi)毒素抗體的使用，另一方面，內(nèi)毒素入血后可能與血液中的脂蛋白或其它急性反應(yīng)蛋白結(jié)合，掩蓋了內(nèi)毒素的核心多糖和脂A，使之不能被抗體識(shí)別。目前正在研制具有親和力高、能中和內(nèi)毒素的制劑，包括膚類和脂蛋白。3、抑制內(nèi)毒素增敏系統(tǒng)內(nèi)毒素血癥時(shí)，可誘導(dǎo)內(nèi)毒素增敏系統(tǒng)和解毒物質(zhì)不同程度表達(dá)增加，調(diào)控機(jī)體作出相關(guān)反應(yīng)。目前以LBP/CD14和BPI在調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)G-菌和LPS反應(yīng)中的作用最受到重視。LBP/CD14可增加內(nèi)毒素的毒性，BPI（殺菌/滲透性增加蛋白）不僅可以直接抑制和殺滅細(xì)菌，而且能明顯抑制內(nèi)毒素的毒性作用，可與細(xì)菌表面或游離的LPS結(jié)合，這一能力比LBP強(qiáng)，較低濃度的BPI既能競(jìng)爭(zhēng)抑制相對(duì)高濃度的LBP和LPS的結(jié)合，減少LPS/LBP復(fù)合物的形成，從而抑制LPS激活單核-巨噬細(xì)胞，抑制炎癥細(xì)胞的黏附和炎性細(xì)胞因子及化學(xué)介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)。BPI和LBP的N端均能結(jié)合LPS的脂質(zhì)A部分，但結(jié)合后引起的生物學(xué)效應(yīng)相反，可以認(rèn)為BPI是LBIP的重要生理拮抗劑，對(duì)于清除病原體和預(yù)防感染性休克及肝臟等重要臟器的損傷有重要意義。另外，人陽(yáng)離子抗微生物多膚-18（Hcap-18）可通過(guò)其C端與LBP的脂質(zhì)A結(jié)合，阻礙LPS與LBP結(jié)合，阻止LBP將LPS傳遞給CD14等受體，從而抑制LPS激活單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α,氧自由基等炎性介質(zhì)。SAP（血清淀粉樣P部分）是一種高度保守的血漿蛋白，它可以和多種配體結(jié)合，具有多種生物學(xué)功能。.近年來(lái)發(fā)現(xiàn)它可與LPS及G-菌結(jié)合，可阻抑LPS誘導(dǎo)，單陣-巨噬細(xì)胞活化、炎性細(xì)胞因于產(chǎn)生和氧化爆發(fā)，目前研究證實(shí)，抑制內(nèi)毒素增敏系統(tǒng)有助于控制LPS的毒性效應(yīng)?？筁BP,抗CD14等單克隆抗體、重組BPI片段、源自Acap-18和SAP中能與LPS脂質(zhì)A組合的合成肽等均具有不同程度抑制LPS對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的毒性作用的能力，可預(yù)防內(nèi)毒素血癥的進(jìn)一步發(fā)展，緩解LPS對(duì)肝臟等重要臟器的損傷。4、對(duì)抗細(xì)胞因子的治療對(duì)內(nèi)毒素的致病研究機(jī)理表明，內(nèi)毒素誘發(fā)的炎性細(xì)胞因子對(duì)組織細(xì)胞的損害遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)內(nèi)毒素本身對(duì)機(jī)體的直接影響，采用細(xì)胞因子的抗體來(lái)中和細(xì)胞因子，從而減輕細(xì)胞因子對(duì)機(jī)體的損害，已引起很多學(xué)者的重視。在動(dòng)物失血性休克模型中，應(yīng)用TNF-α單克隆抗體可以中和循環(huán)中的TNF-a，減少TNF-amRNA的表達(dá)，降低TNF-a，能有效地防止多臟器功能衰竭，降低動(dòng)物的死亡率。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，應(yīng)用IL-1受體拮抗劑（IL-IRA）可以阻止IL-1對(duì)組織損傷的作用，應(yīng)用IL-6的單克隆抗體可以使大鼠在遭受以致命的大腸桿菌感染時(shí)及在予以致死量的TNF-α?xí)r得以存活。給予IL-8的單抗能夠防止中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的組織滲透和損傷。采用腸道定植力的措施均可保護(hù)腸道黏膜屏障功能，并對(duì)腸道黏膜屏障、腸道局部免疫功能產(chǎn)生積極的影響。消化道為人體最大的細(xì)菌庫(kù)，有400多種類，分共生、致病和中間性三個(gè)類型，正常情況下保持生態(tài)平衡。共生菌主要是專性厭氧菌，包括乳酸桿菌、雙歧桿菌，其數(shù)量大而恒定，對(duì)人體無(wú)不良作用，還具有促進(jìn)維生素及蛋白質(zhì)合成、消化、吸收、生物拮抗、藥物代謝及增強(qiáng)免疫力等功能。發(fā)育良好的雙歧桿菌可阻止有害細(xì)菌在腸道內(nèi)繁殖，阻止生物合成的有害物質(zhì)由腸道向血液的轉(zhuǎn)移，而且還可使血液內(nèi)的氨向腸道內(nèi)運(yùn)動(dòng)，減少肝、腎、心臟等臟器可能性的損害，減緩衰老進(jìn)程，補(bǔ)充有益菌群，清除有害菌，是維護(hù)腸道功能的重要措施。臨床常用的措施為:（1）消除便秘、清除積便，可用加適量食醋的生理鹽水清洗灌腸。（2）乳果糖口服可酸化腸道，干擾細(xì)菌繁殖，其通便作用能使細(xì)菌同LPS一起排出，對(duì)TNF還有抑制作用。（3）抗菌劑口服現(xiàn)多主張投予腸道吸收少的抗生素。書刊中多提新霉素，但此藥已少有供應(yīng)?？诜嗾尘爻种颇c道細(xì)菌外并有滅活LPS的作用也可用丁胺卡那霉素、頭孢唑啉口服。其它尚可服氟呱酸、甲硝唑，后者有抑制厭氧菌的作用。為防止服抗生素后可能出現(xiàn)的腸道菌群失調(diào)，可在連服7日時(shí)暫停，換用腸道微生態(tài)活菌制劑，如雙歧桿菌活菌制劑麗珠腸樂(lè)，服7日后再改服抗生素，如此反復(fù)。（4）LPS/細(xì)胞因子抗體抗LPS已制成并試用的有鼠IgM型抗類脂A單克隆抗體(E5)、人IgM型抗類脂A單克隆抗體（HA.lA）等，此外亦有抗TNF單克隆抗體、IL-1受體抗體等，正在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用中。（5）改善肝臟功能和降低門靜脈壓是防治GET的基本措施，但現(xiàn)尚無(wú)確切有效的藥物。6、中醫(yī)中藥國(guó)內(nèi)研究表明，許多清熱解毒類中藥有直接破壞內(nèi)毒素結(jié)構(gòu)的作用，中藥