病例對(duì)照研究

Case—ControlStudy王波研究實(shí)例

吸煙與肺癌的關(guān)系研究背景：20世紀(jì)前10年，在英國(guó)、德國(guó)和美國(guó)的男性人群中肺癌的發(fā)病率開(kāi)始上升。英國(guó)的死亡登記報(bào)告顯示：從1922年到1947年的25年內(nèi)，肺癌的年死亡數(shù)從612例增加到9287例，幾乎翻了15倍。瑞士、丹麥、美國(guó)、加拿大、日本、土耳其等國(guó)也呈上升趨勢(shì)。根據(jù)過(guò)去50年人們生活中發(fā)生的較大的變化，提出來(lái)兩個(gè)主要的假設(shè)：（1）空氣污染：包括汽車(chē)尾氣、柏油馬路上的塵埃、工廠或燃煤的影響；（2）吸煙。1948—1954年間，Doll和Hill應(yīng)用病例對(duì)照研究方法研究了吸煙與肺癌的關(guān)系。1Doll和Hill對(duì)設(shè)計(jì)的總體要求病例組：診斷明確，有代表性對(duì)照組：與病例組要有可比性回顧調(diào)查兩組研究對(duì)象的吸煙情況，然后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，判斷吸煙與肺癌有無(wú)聯(lián)系。RichardDoll（1912-2005）：英國(guó)“煙草致癌發(fā)現(xiàn)者”和“流行病學(xué)之父”。英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)副主任、主任，牛津大學(xué)醫(yī)學(xué)部校長(zhǎng)、牛津Radcliffe醫(yī)院的皇家癌癥研究基金會(huì)顧問(wèn)。暴露史病例組對(duì)照組合計(jì)吸煙6886501338不吸煙215980合計(jì)7097091418肺癌病例對(duì)照吸煙史的比較χ2=19.13，OR=3結(jié)果分析1吸煙習(xí)慣與肺癌的關(guān)系吸煙量與肺癌的關(guān)系分組每日平均吸煙支數(shù)0<55-14>15人數(shù)病例組233250364649對(duì)照組2755293274649OR8.1011.5217.93χ2=43.15結(jié)論：吸煙的人更容易得肺癌，吸煙量越大人得肺癌的機(jī)會(huì)越大。病例對(duì)照研究的典范開(kāi)創(chuàng)了生活方式的研究領(lǐng)域開(kāi)辟慢性病病因?qū)W研究的新天地Doll和Hill(1952)的吸煙與肺癌關(guān)系研究的學(xué)術(shù)意義一、概述（一）概念病例對(duì)照研究（case-controlstudy）是選擇研究疾病的一組病人（病例組）與一組無(wú)此病的對(duì)照（對(duì)照組），追朔兩組人既往暴露于某個(gè)（某些）因素的情況，比較兩組暴露比的差異，以判斷暴露因素與某病有無(wú)關(guān)聯(lián)。病例對(duì)照研究基本原理目標(biāo)人群發(fā)病時(shí)序研究時(shí)序暴露未暴露暴露未暴露某病患者(病例)非患者(對(duì)照)可比acbda/(a+c)b/(b+d)比較暴露

指接觸過(guò)某種與疾病或健康有關(guān)的因素；指人具有某種對(duì)疾病或健康有決定意義的特征或處于某種狀態(tài)。如：性別、年齡、職業(yè)、血壓值、體液理化指標(biāo)等人體特征。病例與對(duì)照暴露史的比較

病例組的暴露比為a/(a+c)；對(duì)照組的暴露比為b/(b+d);

如a/(a+c)明顯高于b/(b+d)，則疾病與暴露因素可能有關(guān)。暴露史病例組對(duì)照組合計(jì)有aba+b無(wú)cdc+d合計(jì)a+cb+da+b+c+d（二）特點(diǎn)是在疾病發(fā)生后進(jìn)行的。研究對(duì)象是按發(fā)病與否分為病例組與對(duì)照組。研究因素的暴露情況是通過(guò)研究對(duì)象的回憶獲得的。先確定病人，再追溯可能與疾病有關(guān)的因素，即由果到因。只能推斷暴露因素與疾病有無(wú)聯(lián)系，不能證實(shí)其因果關(guān)系。（三）用途探索疾病可疑的危險(xiǎn)因素深入檢驗(yàn)?zāi)硞€(gè)或某些病因假設(shè)評(píng)價(jià)防治措施的效果

選擇病例對(duì)照比較方法病例與對(duì)照的來(lái)源與選擇方法樣本大小估計(jì)確定調(diào)查因素種類(lèi)調(diào)查表設(shè)計(jì)可能出現(xiàn)的偏倚及其避免或控制方法資料整理與分析方法所需經(jīng)費(fèi)概算人員分工與需要協(xié)作單位制定研究計(jì)劃，主要考慮以下諸點(diǎn)：三、研究對(duì)象選擇基本原則：（1）代表性病例——病例總體對(duì)照——產(chǎn)生病例的總體（2）可比性?xún)山M在主要人口學(xué)特征方面無(wú)明顯差異

（一）病例選擇

1.病例診斷可靠

①金標(biāo)準(zhǔn)

②國(guó)際、國(guó)內(nèi)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)③如無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，組織有關(guān)專(zhuān)家另行制訂

冠心病：冠脈造影何耀：冠心病危險(xiǎn)因素(被動(dòng)吸煙)的流行病學(xué)研究.第三屆國(guó)際心臟病預(yù)防大會(huì)：青年研究者獎(jiǎng)現(xiàn)患病例優(yōu)點(diǎn)：在較小范圍或較短時(shí)間內(nèi)可得到足夠病例數(shù)缺點(diǎn)：（1）對(duì)暴露史回憶的可靠程度較差；（2）易摻入疾病遷延及存活的因素。一般來(lái)說(shuō)，不提倡應(yīng)用死亡病例。因?yàn)樗劳霾±谋┞缎畔⒅饕善浼覍偬峁?，?zhǔn)確性較差。預(yù)后因素研究中，可采用死亡病例作為研究對(duì)象。對(duì)那些主要靠親友提供資料的疾?。ㄈ鐑和籽〉难芯浚┮膊慌懦龖?yīng)用死亡病例，因?yàn)闊o(wú)論患兒是否存活均由父母或其他親人提供暴露史。對(duì)于發(fā)病率低且死亡率很高的疾病則不得不應(yīng)用死亡病例進(jìn)行調(diào)查，但在資料整理和分析時(shí)要充分考慮到可能的偏倚。死亡病例病例與對(duì)照的基本來(lái)源有兩個(gè)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的（hospital-based）以人群為基礎(chǔ)的（population-based）（二）對(duì)照選擇

比病例的選擇更為費(fèi)事和復(fù)雜,是研究結(jié)論可靠與否的關(guān)鍵1.選擇方法和來(lái)源:(1)研究的總體人群或抽樣人群中所有非病例

優(yōu)點(diǎn)：代表性好缺點(diǎn)：耗費(fèi)人力物力，無(wú)應(yīng)答率高如：波士頓地區(qū)的膀胱癌病因研究1967.1.1-1968.6.30病例:111所醫(yī)院,666名(幾乎所有)對(duì)照:居民名冊(cè):先按比例隨機(jī)抽取數(shù)千人,然后按病例的配對(duì)因素選擇對(duì)照后各選500人(配比)配比因素配比因素必須選擇那些明確能引起混雜作用的因子。年齡，性別，教育水平，社會(huì)地位是常見(jiàn)的混雜因素，常被用于配比。配比形式：1:1、1:2…1:M對(duì)照和病例的比例以不超過(guò)4為宜。病例對(duì)照配比比例與效率關(guān)系對(duì)照/病例凈增信息量(%)檢驗(yàn)效率15012171.3381.5451.653在吸煙與肺癌的病例對(duì)照研究中,病例與對(duì)照的配比條件不應(yīng)包括:A.年齡B.性別C.職業(yè)D.住地及居住年限E.吸煙史四、樣本含量估計(jì)方法有三：查表法公式法累計(jì)法

有關(guān)參數(shù)（1）人群暴露者比例：病例組暴露率（P1）對(duì)照組暴露率（P0）（2）相對(duì)危險(xiǎn)度RR（優(yōu)勢(shì)比OR）（3）值，第一類(lèi)錯(cuò)誤，即假陽(yáng)性率（0.05,0.01）（4）把握度=1-，即第二類(lèi)錯(cuò)誤,亦即假陰性率。查表法

在OR為2.5，P0為0.5時(shí)有3個(gè)數(shù)字：96、72、60。

96是M=1時(shí)，病例與對(duì)照樣本數(shù)；72是M=2時(shí)，病例樣本數(shù)；60是M=3時(shí)，病例樣本數(shù)。例：為研究某地吸煙與口腔癌的關(guān)系，欲進(jìn)行病例對(duì)照研究。已知該地人群吸煙率（P0）為50％，OR為2.5，把握度為0.9，問(wèn)需要多少病例與對(duì)照？（2）公式法Zα、Zβ：α、β的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差P0：對(duì)照組暴露率P1：病例組暴露率五、資料來(lái)源與收集方法（1）詢(xún)問(wèn)包括面詢(xún)、函詢(xún)、電話詢(xún)問(wèn)、自填問(wèn)卷。（2）查閱記錄包括出生、疾病死亡、健康體檢記錄等。（3）測(cè)量包括測(cè)量各種指標(biāo)，如機(jī)體、環(huán)境的測(cè)量，區(qū)域、個(gè)體采樣器監(jiān)測(cè)、生物監(jiān)測(cè)，血清學(xué)、組織學(xué)分析等。（4）現(xiàn)場(chǎng)觀察根據(jù)研究需要，赴現(xiàn)場(chǎng)觀察，收集有關(guān)信息。調(diào)查表基本結(jié)構(gòu)封面信指導(dǎo)語(yǔ)：卷頭、卷中問(wèn)題和答案：開(kāi)放式、封閉式編碼和其他資料調(diào)查表設(shè)計(jì)要點(diǎn)問(wèn)題設(shè)計(jì)的基本要求問(wèn)題應(yīng)具體、明確，不能抽象、籠統(tǒng)問(wèn)題盡量通俗易懂用詞要準(zhǔn)確，避免產(chǎn)生歧義問(wèn)題要盡量簡(jiǎn)短避免復(fù)合性或雙重含義問(wèn)題避免傾向性和誘導(dǎo)性問(wèn)題按問(wèn)題的性質(zhì)和類(lèi)別排列按問(wèn)題的復(fù)雜程度或難易程度排列按問(wèn)題的時(shí)間順序排列按被調(diào)查者興趣排列封閉式在前，開(kāi)放式在后問(wèn)題的排列問(wèn)題的數(shù)目30分鐘內(nèi)完成填空式

你的年齡

歲；家里有

口人

是否式

你是學(xué)生嗎？是□否□多項(xiàng)式

你目前的婚姻狀況：A.未婚B.已婚C.離婚D.喪偶E.其他問(wèn)題的形式矩陣式

很?chē)?yán)重比較嚴(yán)重不太嚴(yán)重不嚴(yán)重不知道1.煙塵□□□□□2.污水□□□□□3.垃圾□□□□□表格式半封閉半開(kāi)放式

你認(rèn)為吸煙對(duì)人體健康有害嗎?A.有害B.沒(méi)有害C.不知道如果你認(rèn)為有害,請(qǐng)舉例說(shuō)明

。吸煙情況調(diào)查1你過(guò)去是否吸煙（若填否，請(qǐng)直接跳轉(zhuǎn)XXX）：（1）是（2）否2如果吸煙，現(xiàn)在每天吸多少.支3.你開(kāi)始吸煙年齡

歲4.你戒過(guò)煙嗎？（1）否（2）是戒過(guò)

年5.你現(xiàn)在還吸煙嗎？（1）吸（2）不吸已戒

年……………調(diào)查因素要有明確的量的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查表常見(jiàn)問(wèn)題調(diào)查用語(yǔ)的意思不明確，導(dǎo)致有不同的理解；問(wèn)題設(shè)計(jì)過(guò)多，導(dǎo)致被調(diào)查者不愿合作；問(wèn)題順序不合理（一開(kāi)始就詢(xún)問(wèn)較敏感的問(wèn)題）；問(wèn)題區(qū)間劃分有重疊；問(wèn)題分類(lèi)不充分；詢(xún)問(wèn)的問(wèn)題太復(fù)雜；誘導(dǎo)性提問(wèn)。對(duì)調(diào)查員的要求：

①對(duì)調(diào)查表的使用要非常熟練和清楚②要有一定的文化修養(yǎng)，熱情靈活③要有良好的職業(yè)道德④?chē)?yán)守調(diào)查秘密調(diào)查注意事項(xiàng)調(diào)查前要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)與考核；調(diào)查員手冊(cè)（須知、調(diào)查技術(shù)與方法、填表說(shuō)明等）；調(diào)查時(shí)不帶傾向性，要一視同仁。調(diào)查質(zhì)量的監(jiān)督與審查除培訓(xùn)調(diào)查員，尚可采用以下方法：①調(diào)查病例和對(duì)照同時(shí)進(jìn)行（穿插進(jìn)行）②從獲得的調(diào)查表中，抽取部分（約10%-20%）再重新調(diào)查并比較兩次結(jié)果的符合率③采用盲法調(diào)查誤差（error）（1）隨機(jī)誤差（抽樣誤差；randomerror）（2）系統(tǒng)誤差（systematicerror；偏倚；bias）六、偏倚及其控制

誤差種類(lèi)調(diào)查過(guò)程誤差種類(lèi)1.

確定調(diào)查對(duì)象系統(tǒng)誤差2.

樣本大小的估計(jì)隨機(jī)誤差3.

調(diào)查表設(shè)計(jì)系統(tǒng)誤差4.

調(diào)查員培訓(xùn)系統(tǒng)誤差5.

調(diào)查詢(xún)問(wèn)方式系統(tǒng)誤差6.

應(yīng)答率系統(tǒng)誤差7.

資料整理計(jì)算機(jī)錄入隨機(jī)誤差（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

是研究者所得出的結(jié)果與真實(shí)的客觀結(jié)果之間的偏倚（bias），又稱(chēng)偏性。偏倚是由于研究對(duì)象的選擇，資料收集的方法、方式不恰當(dāng)、不正確所造成。（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

1.選擇偏倚(selectionbias)

入院率偏倚(AdmissionRateBias)：也稱(chēng)Berkson

偏倚病人入院率不同（醫(yī)院、病人雙向選擇）造成不同疾病入院率不同的原因：醫(yī)院技術(shù)特長(zhǎng)；患者疾病嚴(yán)重程度、經(jīng)濟(jì)狀況、就診方便程度等?？刂疲憾噌t(yī)院、多科室選擇對(duì)象選擇的研究對(duì)象不能代表總體（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

1.選擇偏倚(selectionbias)

現(xiàn)患病例－新發(fā)病例偏倚（Prevalence-incidenceBias）：也稱(chēng)Neyman偏倚。病例對(duì)照或現(xiàn)況研究中的的病例為現(xiàn)患典型病例，不包括死亡、病程短、輕型等病例。因此存活舊病例的信息可能只與存活有關(guān)，未必與發(fā)病有關(guān)，從而高估了暴露因素的作用；病例因疾病改變了生活習(xí)慣，從而低估了暴露因素的作用。例：Framingham心血管疾病研究：

隊(duì)列研究：高膽固醇者患冠心病OR=2.4（有顯著差異）

病例對(duì)照研究：高膽固醇者患冠心病OR=1.16(無(wú)顯著差異)原因:患冠心病者診斷后戒煙、體育鍛煉、注意飲食控制：盡量選擇新病例（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

1.選擇偏倚(selectionbias)

檢出征候偏倚（detectionsignalbias）：暴露偏倚某因素本與致病無(wú)關(guān)，但可引起所研究疾病的癥狀或體征，從而促使患者早就診，提高了早期病例檢出率，過(guò)高的估計(jì)了暴露程度。例：病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，服用雌激素與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病有正關(guān)聯(lián)。原因：雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，導(dǎo)致出血，頻繁接受檢查，促使早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者。在從研究對(duì)象收取所需信息時(shí)產(chǎn)生的偏倚。其表現(xiàn)是使研究對(duì)象的某種特征被錯(cuò)誤分類(lèi)。回憶偏倚（recallbias）：

由于研究對(duì)象不能準(zhǔn)確、完整地回憶以往發(fā)生的事情和經(jīng)歷時(shí)所產(chǎn)生的差異。

（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

2.信息偏倚(Informationbias)

原因：1.事件或因素頻率低，被遺忘2.事件久遠(yuǎn)3.對(duì)調(diào)查事件的關(guān)心程度和回憶的認(rèn)真程度例：孕婦接受X線照射：醫(yī)院記錄與回憶符合率73%流產(chǎn)史：前10年發(fā)生的，完整回憶率為82%；20年以前則為73%控制：選用新病例（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

2.信息偏倚(Informationbias)

報(bào)告偏倚（reportingbias；說(shuō)謊偏倚）由于研究對(duì)象有意擴(kuò)大或縮小某些信息造成的偏倚。例：縮小信息：性亂史；青少年吸煙史擴(kuò)大偏倚：職業(yè)危害（為獲取福利）測(cè)量偏倚（detectionbias）對(duì)研究所需指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量時(shí)產(chǎn)生的偏倚。原因：調(diào)查方法、標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，儀器不準(zhǔn)；檢驗(yàn)技術(shù)不熟；責(zé)任心不強(qiáng)。（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

2.信息偏倚(Informationbias)

控制：調(diào)查員培訓(xùn)，儀器標(biāo)化（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

2.信息偏倚(Informationbias)

錯(cuò)分偏倚（misclassificationbias）疾病與對(duì)照錯(cuò)分：低估OR調(diào)查因素錯(cuò)分：OR升高或降低。既與研究疾病有關(guān)，又與研究因素有關(guān)的第三變量。年齡、性別是最常見(jiàn)的混雜因素。

性別

吸煙

肺癌（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

3.混雜偏倚(confoundingbias)

特點(diǎn):(1)是疾病的一個(gè)病因或與疾病密切相關(guān)。(2)與被研究因素的暴露率密切相關(guān)；(3)分布不均衡?？刂疲?/p>

采用配對(duì)法采用分層分析運(yùn)用多元回歸（二）隨機(jī)誤差（randomerror）

亦稱(chēng)抽樣誤差，是由于抽樣樣本變異性所致。它取決于樣本的大小與離散性。一般樣本量增加，隨機(jī)誤差減小。

隨機(jī)誤差是可以估計(jì)和測(cè)量的?；痉治霾襟E(1)均衡性檢驗(yàn)(2)顯著性檢驗(yàn)：2檢驗(yàn)；(3)估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度，計(jì)算OR值；(4)估計(jì)OR值可信限，計(jì)算OR95％可信限；(5)劑量效應(yīng)關(guān)系分析。(6)單因素和多因素分析六、資料整理與分析腫瘤家族史病例組對(duì)照組合計(jì)有8458142無(wú)57196253合計(jì)1412543951.成組資料分析（1）資料整理成四格表形式腫瘤家族史與口腔癌的關(guān)系研究(2)計(jì)算2（3）相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或優(yōu)勢(shì)比（OR）相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）人群中暴露于某因素者某病發(fā)?。ɑ蛩劳觯┞逝c非暴露者發(fā)?。ɑ蛩劳觯┞手?，表示暴露者發(fā)生（或死于）某病的危險(xiǎn)性或概率是非暴露者的多少倍。在病例對(duì)照研究中用優(yōu)勢(shì)比（oddsratio,OR）代替RR。OR（OddsRatio）：比值比、優(yōu)勢(shì)比、對(duì)角乘積反映暴露與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度。說(shuō)明暴露某因素者患病的危險(xiǎn)性是未暴露者的若干倍。

在①樣本代表性較好，②研究疾病的發(fā)病率很低的條件下，a和b可以忽略不計(jì)，則：OR的95%可信區(qū)間為：意義：既往有腫瘤家族史患口腔癌的危險(xiǎn)性是無(wú)家族史者的5倍。上例中：OR的95%可信區(qū)間（95%CI）：3.1～7.8OR>1：暴露因素的存在使疾病危險(xiǎn)度增加，

正關(guān)聯(lián)，危險(xiǎn)因素OR<1：暴露因素的存在使疾病危險(xiǎn)度減少，負(fù)關(guān)聯(lián)，保護(hù)因素OR=1：無(wú)關(guān)聯(lián)。OR（RR）意義0-0.3高度有益0.4-0.5中度有益0.6-0.8低度有益1.2-1.6低度有害1.7-2.5中度有害>2.5高度有害“負(fù)關(guān)聯(lián)”，保護(hù)因素當(dāng)OR＝1時(shí)，無(wú)關(guān)聯(lián)“正關(guān)聯(lián)”，危險(xiǎn)因素OR（RR）在暴露與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度上的意義病例對(duì)照研究資料歸納表分組暴露水平分級(jí)----合計(jì)01234病例a0a1a2a3a4----M1對(duì)照b0b1b2b3b4----M2合計(jì)N0N1N2N3N4T*ao與bo相當(dāng)于四格表中c與d。（4）劑量效應(yīng)關(guān)系吸煙與口腔癌的劑量效應(yīng)關(guān)系組別每天吸煙支數(shù)01~5~15~病例組2(c)33(a1)250(a2)364(a3)對(duì)照組27(d)55(b1)293(b2)274(b3)合計(jì)2988543638x2-8.3415.5626.19OR1.08.1011.5217.93趨勢(shì)x2=43.1，df=3，P<0.0012.配比資料分析配比病例對(duì)照資料歸納對(duì)照病例合計(jì)有暴露無(wú)暴露有暴露aba+b無(wú)暴露cdc+d合計(jì)a+cb+dN吸煙與口腔癌的關(guān)系對(duì)照病例合計(jì)吸煙不吸煙吸煙441357不吸煙38846計(jì)8221103病例對(duì)照研究的優(yōu)