第9章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)翟中和王喜忠丁明孝主編細(xì)胞生物學(xué)（第4版）本章主要內(nèi)容細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)其它細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)通路細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的整合與控制單細(xì)胞生物——直接作出反應(yīng)多細(xì)胞生物——通過細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。外界環(huán)境變化時(shí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的各方面信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

發(fā)育生長(zhǎng)

凋亡

免疫代謝酶活；細(xì)胞骨架；離子通透性；DNA合成的起始；基因表達(dá)激活或抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要性第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述細(xì)胞通訊（cellcommunication）：指信號(hào)細(xì)胞發(fā)出的信息（配體/信號(hào)分子）傳遞到靶細(xì)胞并與其受體相互作用，通過細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引起靶細(xì)胞產(chǎn)生特異性生物學(xué)效應(yīng)的過程。細(xì)胞間的通訊對(duì)于多細(xì)胞生物體的發(fā)生和組織構(gòu)建，協(xié)調(diào)細(xì)胞的功能，控制細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂是必需的。（細(xì)胞）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）：指細(xì)胞將外部信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨響?yīng)答反應(yīng)的過程。這是實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵過程。細(xì)胞信號(hào)傳遞（cellsignaling）：通過信號(hào)分子與受體的相互作用，將外界信號(hào)經(jīng)細(xì)胞質(zhì)膜傳遞至細(xì)胞內(nèi)部，通常傳遞至細(xì)胞核，并引發(fā)特異生物學(xué)效應(yīng)的過程。信號(hào)通路（signalingpathway）：指細(xì)胞接受外界信號(hào)，通過一整套特定的機(jī)制，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述細(xì)胞通訊步驟與功能Figure15-8MolecularBiologyoftheCell(?GarlandScience2008)一、細(xì)胞通訊化學(xué)信號(hào)通訊接觸依賴性通訊（contact-dependentsignaling）間隙連接（gapjunction）胞間連絲（plasmodesma）P157細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)通訊方式內(nèi)分泌旁分泌化學(xué)突觸自分泌細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的作用方式內(nèi)分泌（endocrine）：①低濃度；②全身性；③長(zhǎng)時(shí)效。旁分泌（paracrine）：細(xì)胞分泌的信號(hào)分子通過擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。包括各類細(xì)胞因子和氣體信號(hào)分子。自分泌（autocrine）：信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同一細(xì)胞，常見于癌變細(xì)胞。化學(xué)突觸（chemicalsynapse）：神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前膜釋放，經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散到突觸后膜，作用于特定的靶細(xì)胞。

二、幾個(gè)基本概念信號(hào)分子受體第二信使分子開關(guān)根據(jù)其溶解性分類：親水性信號(hào)分子——神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、局部化學(xué)遞質(zhì)、大多數(shù)肽類激素，介導(dǎo)短暫的反應(yīng)，與細(xì)胞表面受體結(jié)合，產(chǎn)生第二信使以引起細(xì)胞的應(yīng)答。*前列腺素為脂溶性，但不能穿過質(zhì)膜，與表面受體結(jié)合。1.化學(xué)信號(hào)分子

疏水性信號(hào)分子——甾類激素(皮質(zhì)醇、雌二醇和睪酮）和甲狀腺素，分子小，疏水性強(qiáng)，可穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，介導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)反應(yīng)，與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。氣體信號(hào)分子——NO、CO、H2S等信號(hào)分子特點(diǎn)：①特異性；②高效性；③被滅活性。氣體性信號(hào)分子：NO、CO疏水性信號(hào)分子：主要是甾類激素和甲狀腺素親水性信號(hào)分子：神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)和多數(shù)蛋白類激素概念：受體是一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，一般至少包括兩個(gè)功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。類型：細(xì)胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）：受胞外親脂性信號(hào)分子激活細(xì)胞表面受體（cellsurfacereceptor）受胞外親水性信號(hào)分子激活同一細(xì)胞具有不同受體，受多信號(hào)的調(diào)控，如心肌細(xì)胞上有乙酰膽堿受體和腎上腺素受體。不同細(xì)胞具有相同受體，但反應(yīng)各異。如心肌和分泌細(xì)胞上的乙酰膽堿受體相同。（不同的靶細(xì)胞以不同的方式應(yīng)答于相同的化學(xué)信號(hào)）2.受體P159右2.受體細(xì)胞內(nèi)受體（intracellularrecepor）細(xì)胞表面受體（cell-surfacereceptor）離子通道偶聯(lián)受體（ionchannel-coupledreceptor）G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-coupledreceptor，GPCR）酶聯(lián)受體（enzyme-linkedreceptors）細(xì)胞表面受體轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外信號(hào)引發(fā)快反應(yīng)和慢反應(yīng)Figure15-6MolecularBiologyoftheCell(?GarlandScience2008)p1593.第二信使第二信使學(xué)說（secondmessengertheory）p160目前公認(rèn)的第二信使：cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、PIP3cAMP是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的第二信使。1971年獲諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

薩瑟蘭（EarlW.Sutherland,Jr）1915~19744.分子開關(guān)分子開關(guān)（

molecularswitch）：分子開關(guān)是指通過活化（開啟）和失活（關(guān)閉）2種狀態(tài)的轉(zhuǎn)換來控制下游靶蛋白的活性的調(diào)控蛋白。GTPase超家族蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化Ca2+的結(jié)合或解離4.分子開關(guān)——GTPase超家族GTPase超家族：三聚體GTP結(jié)合蛋白單體GTP結(jié)合蛋白GTPase超家族4.分子開關(guān)——蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化通過蛋白激酶（proteinkinase）使靶蛋白磷酸化，通過蛋白磷酸水解酶（proteinphosphatase）使靶蛋白去磷酸化，從而調(diào)節(jié)靶蛋白的活性4.分子開關(guān)——Ca2+的結(jié)合或解離鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）P161三、信號(hào)系統(tǒng)及其特性Figure15-1MolecularBiologyoftheCell(?GarlandScience2008)（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)基本組成及信號(hào)蛋白相互作用細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)通路5個(gè)步驟組成：受體特異性識(shí)別并結(jié)合胞外信號(hào)分子，形成受體－配體復(fù)合物，導(dǎo)致受體激活受體構(gòu)象改變，導(dǎo)致信號(hào)初級(jí)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，靶細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或活化的信號(hào)蛋白胞內(nèi)第二信使或胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物裝配，起始胞內(nèi)信號(hào)放大的級(jí)聯(lián)反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)受體脫敏或受體下調(diào)，終止或降低細(xì)胞反應(yīng)蛋白質(zhì)模式結(jié)合域（modularbindingdomain）SH2結(jié)構(gòu)域（Srchomology2domain）（二）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物的裝配（三）信號(hào)系統(tǒng)的主要特性p163細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白。在細(xì)胞內(nèi)，受體與抑制性蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，導(dǎo)致基因處于非活化狀態(tài)，配體與受體結(jié)合后，導(dǎo)致抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來，受體的DNA結(jié)合位點(diǎn)被激活。

第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)3個(gè)功能域C端激素結(jié)合結(jié)構(gòu)域中部DNA或Hsp90結(jié)合結(jié)構(gòu)域N端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是依賴激素激活的轉(zhuǎn)錄因子。信號(hào)分子的作用是將抑制性蛋白從細(xì)胞內(nèi)受體上解離，使受體上的DNA結(jié)合位點(diǎn)暴露而激活。激素－核受體復(fù)合物與激素反應(yīng)元件（HRE）結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。①快速的初級(jí)反應(yīng)階段②延遲的次級(jí)反應(yīng)階段快速的初級(jí)反應(yīng)和延遲的次級(jí)反應(yīng)Figure15-15MolecularBiologyoftheCell(?GarlandScience2008)直接激活少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄初級(jí)反應(yīng)的基因產(chǎn)物再激活其它基因轉(zhuǎn)錄，對(duì)初級(jí)反應(yīng)起放大作用。親脂性小分子類固醇激素、視黃酸、維生素D和甲狀腺素受體在細(xì)胞核內(nèi)脂溶性氣體分子NO受體具有鳥苷酸環(huán)化酶活性個(gè)別親脂性小分子（如前列腺素）受體在細(xì)胞質(zhì)膜上Figure15-3bMolecularBiologyoftheCell(?GarlandScience2008)二、NO氣體信號(hào)分子進(jìn)入靶細(xì)胞直接與酶結(jié)合明星分子——NO血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞，NO合酶（NOS）（需要NADPH）在催化精氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸的同時(shí)釋放出NO。

NO是一種脂溶性氣體分子，可透過細(xì)胞膜快速擴(kuò)散，通過作用于鄰近（平滑?。┌屑?xì)胞而發(fā)揮作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞接受乙酰膽堿，引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活一氧化氮合酶，細(xì)胞釋放NO，NO擴(kuò)散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，與胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的Fe2＋結(jié)合，改變酶的構(gòu)象，導(dǎo)致酶活性的增強(qiáng)和cGMP合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+離子濃度。引起血管平滑肌的舒張，血管擴(kuò)張、血流通暢。NO在導(dǎo)致血管平滑肌舒張中的作用硝酸甘油Nitroglycerin炸藥？抗心絞痛藥？舌下含化？為啥不是口服？/warning_filled_with_dynamite_nitroglycerin_postcard-239083027157867236/science/article/pii/S0301008298000719硝酸甘油治療心絞痛，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量。這是因?yàn)橄跛岣视椭饕诟闻K代謝，口服后因肝臟的首過作用，生物利用度僅為8％，而舌下含化時(shí)，藥物通過口腔豐富的毛細(xì)血管被迅速直接吸收進(jìn)入血液循環(huán)，生物利用度可高達(dá)80％。由于含化片作用時(shí)間短，舌下含化半衰期僅1～4分鐘，用于預(yù)防心絞痛發(fā)作不合適。

“人類為什么能感受到春天紫丁香的香氣，并在任何時(shí)候都能提取出這種嗅覺上的記憶”。人能夠分辨和記憶約1萬種不同的氣味，但人具有這種能力的基本原理是什么？？香氣---受體結(jié)合--G蛋白---纖毛膜上的離子通道----產(chǎn)生電信號(hào)---沿著神經(jīng)細(xì)胞的軸突傳送---嗅球

紫丁香第三節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)/cms/s/2012huaxuejiang/index.html一、G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活含有7個(gè)疏水肽段形成的跨膜α螺旋區(qū)和相似的三維結(jié)構(gòu)，N端在細(xì)胞外側(cè)，C端在胞質(zhì)側(cè)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是細(xì)胞表面受體中最大的多樣性家族GPCR超家族：線蟲基因組19000個(gè)基因中大約編碼1000種GPCR超過50%的臨床藥物以及正在研發(fā)中的藥物都作用于GPCR,全球20種最暢銷的藥物中12種以GPCR為靶標(biāo)。G蛋白結(jié)構(gòu)三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白由Gα、Gβ、Gr三個(gè)亞基組成現(xiàn)已知人類基因組至少編碼27種Gα亞基，5種Gβ亞基和13種Gγ亞基哺乳類三聚體G蛋白的主要種類及其效應(yīng)器Gα類型結(jié)合的效應(yīng)器第二信使受體舉例Gsα腺苷酸環(huán)化酶cAMP（升高）β腎上腺素受體，胰高血糖素受體，血中復(fù)合胺受體，后葉加壓素受體Giα

腺苷酸環(huán)化酶

K+通道（Gβγ激活效應(yīng)器）cAMP（降低）

膜電位改變?chǔ)?腎上腺素受體

M乙酰膽堿受體Golfα腺苷酸環(huán)化酶cAMP（升高）嗅覺受體（鼻腔）Gqα磷脂酶CIP3，DAG（升高）α2腎上腺素受體Goα磷脂酶CIP3，DAG（升高）乙酰膽堿受體（內(nèi)皮細(xì)胞）GtαcGMP磷酸二酯酶cGMP（降低）視桿細(xì)胞中視紫紅質(zhì)（光受體）為什么不同的信號(hào)（配體）通過類似的機(jī)制會(huì)引發(fā)多種不同的細(xì)胞反應(yīng)？

GPCR存在的多種異構(gòu)體、G蛋白不同亞基組合的多樣性以及一些酶存在的多種異構(gòu)體決定了通過類似機(jī)制可產(chǎn)生眾多不同的細(xì)胞反應(yīng)。腎上腺素受體有9種不同的異構(gòu)體5-羥色胺受體有15種不同的異構(gòu)體人類基因組至少編碼27種Gα亞基，5種Gβ亞基和13種Gγ亞基9種不同的腺苷酸環(huán)化酶二、G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路G蛋白偶聯(lián)受體分為3類激活離子通道激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶，以cAMP為第二信使激活磷脂酶C，以IP3和DAG作為雙信使/life-science/cell-biology/learning-center/pathway-slides-and/diversity-of-g-protein-coupled-receptor-signal-tdp.html（一）激活離子通道的G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的信號(hào)通路心肌細(xì)胞上M乙酰膽堿受體激活G蛋白開啟K+通道

Ach→M型Ach受體→Gi蛋白（GiαGβγ）→Gβγ→K+通道→K+外流→超極化→減緩心肌細(xì)胞的收縮頻率Gt蛋白偶聯(lián)的光敏感受體的活化誘發(fā)cGMP門控陽(yáng)離子通道的關(guān)閉（一）激活離子通道的G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的信號(hào)通路光→視紫紅質(zhì)（感受弱光刺激）→Gt蛋白（傳導(dǎo)素）（GtαGβγ）→Gtα→cGMP-PDE（磷酸二酯酶）抑制性γ亞基→cGMP-PDE（α/β）→破壞cGMP（水解）→cGMP門控陽(yáng)離子通道關(guān)閉→膜瞬間超極化→視神經(jīng)→腦胞外信息分子（第一信使）膜受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶

(adenylatecyclase，AC)第二信使——cAMP蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)cAMP-PKA通路組成要素（二）激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受體cAMP信號(hào)途徑又稱PKA系統(tǒng)，是細(xì)胞外信號(hào)和G蛋白偶聯(lián)的受體結(jié)合，導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使cAMP的水平變化而引起細(xì)胞反應(yīng)的信號(hào)通路。胞外信息分子：通過這一途徑傳遞信號(hào)的第一信使主要有兒茶酚胺類激素、胰高血糖素等（含氮激素）。膜受體：胞外信息分子結(jié)合的受體為G蛋白偶聯(lián)型膜受體、形成激素-受體的復(fù)合物、使受體變構(gòu)激活。（二）激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受體受體：刺激性激素的受體（Rs）；抑制性激素的受體（Ri）G蛋白：刺激性G蛋白（Gs）；抑制性G蛋白（Gi）腺苷酸環(huán)化酶（AC）霍亂毒素具有ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶活性，進(jìn)入細(xì)胞催化胞內(nèi)的NAD+中的ADP-核糖基共價(jià)結(jié)合在Gsα亞基上，結(jié)果使Gsα亞基喪失GTPase活性，導(dǎo)致Gsα亞基被“鎖定”在持續(xù)活化狀態(tài)并不斷地激活A(yù)C，cAMP增加100倍以上，致使細(xì)胞大量Na+和水分子持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。

百日咳毒素催化Giα亞基ADP-核糖基化，結(jié)果阻止與Giα亞基結(jié)合的GDP的釋放，使Giα亞基被“鎖定”在非活化狀態(tài)，導(dǎo)致氣管上皮細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，促使液體、電解質(zhì)和黏液分泌減少?；魜y毒素與百日咳毒素對(duì)G蛋白的特殊作用腺苷酸環(huán)化酶（AC）和環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶腺苷酸環(huán)化酶（AC）：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+存在下，催化ATP生成cAMP環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（PDE）：可降解cAMP生成5′-AMP，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水平下降cAMP是分布廣泛而重要的第二信使、細(xì)胞內(nèi)的平均濃度為10－6mol/L、其濃度受腺苷酸環(huán)化酶和磷酸二酯酶調(diào)節(jié)。蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）PKA屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族。

是含有2個(gè)調(diào)節(jié)亞基和2個(gè)催化亞基四聚體，每個(gè)R亞基上有2個(gè)cAMP結(jié)合位點(diǎn)cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶AcAMP-蛋白激酶A途徑涉及的反應(yīng)鏈配體→G蛋白耦聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄GTP-bindingregulatoryproteincAMP是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的第二信使。1971年獲諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

薩瑟蘭（EarlW.Sutherland,Jr）1915~1974①對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)作用PKA可促使多種酶或蛋白質(zhì)絲氨酸或蘇氨酸殘基的磷酸化，從而調(diào)節(jié)酶的催化活性或蛋白質(zhì)的生理功能。例如腎上腺素調(diào)節(jié)糖原分解的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。PKA的作用cAMP-PKA信號(hào)對(duì)肝和肌細(xì)胞糖原代謝的調(diào)節(jié)②對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)、可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白

(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。PKA的催化亞基進(jìn)入胞核后、催化反式作用因子—CREB中特定的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化、磷酸化的CREB形成二聚體、與DNA上的CRE結(jié)合、從而激活受CRE調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄。PKA還可使細(xì)胞核內(nèi)蛋白質(zhì)等磷酸化、影響這些蛋白質(zhì)的功能。cAMP-PKA信號(hào)通路對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的激活（三）激活磷脂酶C、以IP3和DAG作為雙信使G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路磷脂酰肌醇代謝途徑雙信使DAG和IP3來自膜結(jié)合的磷脂酰肌醇（PI）。PIP2二酰甘油（DAG）＋肌醇-1,4,5-三磷酸（IP3）PLCIP3-Ca2+和DAG-PKC雙信使信號(hào)通路配體→GPCR→Go/Gq蛋白（Goα/Gqα）→PLC

β→PIP2→（DAG）+IP3

→IP3R→

Ca2+

→PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜上→DAG激活PKC→調(diào)節(jié)代謝或基因轉(zhuǎn)錄胞外信號(hào)膜受體PLCPIP2IP3Ca2＋信號(hào)途徑PKC信號(hào)途徑DAG雙信使途徑的基本過程胞外信息分子及其受體G蛋白及磷脂酶(PLC)甘油二酯(DAG)和蛋白激酶C(PKC)三磷酸肌醇(IP3)和IP3受體、Ca2+鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM）1.磷脂與Ca2+蛋白激酶通路的基本要素信息分子

通過此途徑傳遞信號(hào)的第一信使主要有兒茶酚胺、生長(zhǎng)因子、抗利尿激素、乙酰膽堿、神經(jīng)遞質(zhì)等。G蛋白

也是由、、三種亞基構(gòu)成的三聚體，為Gp型，其激活機(jī)制與前述G蛋白相似。

PLCPLCPLCPLC有三種，其中主要是PLC被激活，PLC催化DAG和IP3的生成IP3的主要功能：IP3結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3門控受體（IP3R）Ca2+通道，引發(fā)該通道釋放貯存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+到細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中，使胞質(zhì)中游離Ca2+濃度瞬時(shí)提高2.IP3-Ca2+信號(hào)通路與鈣火花

鈣火花（Ca2+spark）：在短短的10ms內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)某一微區(qū)Ca2+探針Fluo-3的熒光強(qiáng)度驟升1倍，隨后又在20ms內(nèi)消失，故稱鈣火花。鈣火花的發(fā)生是一個(gè)“擴(kuò)散-反應(yīng)”的過程，即Ca2+從一簇萊恩素受體構(gòu)成的發(fā)放源放出，向周圍擴(kuò)散，并通過不同的分子機(jī)制回收或清除，以恢復(fù)細(xì)胞質(zhì)中正常的Ca2+濃度。

PartialinteractionmapofPDGFreceptor-mediatedintracellularsignaling.

Brokenarrowssignifymultiplesteps.細(xì)胞內(nèi)[Ca2＋]的調(diào)節(jié)p174A：細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平調(diào)控示意圖B：Fluo-3染色心肌細(xì)胞的共聚焦顯微圖像（示鈣火花的空間特征）C：鈣振蕩（上圖）與鈣火花（下圖）的時(shí)間-空間特征①升的因素：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3受體（IP3R）通道和萊恩素受體（RyR）通道，質(zhì)膜上的Ca2+通道；②降的因素：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Ca2+泵，質(zhì)膜上的Ca2+泵和Ca2+-Na+通道。Ca2+作為第二信使發(fā)揮作用。細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中Ca2+濃度的升降因素：鈣火花是微區(qū)鈣信號(hào)傳導(dǎo)基本單元，顯示出鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，在時(shí)間、空間和幅度上形成多尺度、多層次上的精細(xì)結(jié)構(gòu)。鈣火花在時(shí)空上的疊加形成了細(xì)胞水平的鈣振蕩。①升的因Ca2+－鈣調(diào)蛋白依賴性途徑p174鈣調(diào)蛋白（calmodulin,CaM）：每個(gè)CaM分子由148氨基酸殘基組成，含4個(gè)結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域可結(jié)合1個(gè)Ca2+。CaM是一種廣泛分布的高度保守的小分子Ca2+結(jié)合（應(yīng)答）蛋白，參與許多Ca2+依賴性的生理反應(yīng)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Ca2+通過形成Ca2+-CaM復(fù)合物將靶酶激活或抑制，這是一種受Ca2+濃度控制的可逆反應(yīng)。DAG的主要功能：DAG結(jié)合在質(zhì)膜上，可活化與質(zhì)膜結(jié)合的PKC。PKC有2個(gè)功能區(qū)：親水的催化活性中心和疏水的膜結(jié)合區(qū)。當(dāng)細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中的PKC與Ca2+結(jié)合并轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，才被DAG活化。PKC的功能：PKC是Ca2+和PS依賴性的Ser/Thr蛋白激酶，具有廣泛的作用底物，參與眾多生理過程，既涉及許多細(xì)胞“短期生理效應(yīng)”如細(xì)胞分泌、肌肉收縮等，又涉及細(xì)胞增殖、分化等“長(zhǎng)期生理效應(yīng)”。在許多細(xì)胞中，PKC的活化可增強(qiáng)特殊基因的轉(zhuǎn)錄。3.DAG-PKC信號(hào)通路

DAG激活PKC信號(hào)途徑

已知至少有2條途徑：一是PKC激活一條蛋白激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致特殊轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化和激活，進(jìn)而使特殊基因轉(zhuǎn)錄；二是PKC的活化，導(dǎo)致一種抑制蛋白的磷酸化，從而使細(xì)胞質(zhì)中的轉(zhuǎn)錄因子擺脫抑制狀態(tài)釋放出來，進(jìn)入細(xì)胞核激活特殊基因的轉(zhuǎn)錄。p175

PKC參與調(diào)節(jié)的主要細(xì)胞效應(yīng)：對(duì)膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能的調(diào)節(jié)；對(duì)膜受體功能的調(diào)節(jié)；參與生物活性物質(zhì)的合成與分泌；參與糖代謝的調(diào)節(jié)；對(duì)轉(zhuǎn)錄過程的調(diào)節(jié)。IP3信號(hào)：去磷酸化為IP2；磷酸化為IP4

。Ca2+信號(hào)：被鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細(xì)胞，或被泵回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。DAG信號(hào)：被DAG激酶磷酸化為磷脂酸；或被DAG酯酶水解成單酯酰甘油。信號(hào)的終止：在大多數(shù)情況下，DAG/PKC通路和IP3/Ca2+通路相互協(xié)同起作用。血小板活化、平滑肌收縮、基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞增殖等生理活動(dòng)都需要兩條通路的協(xié)同。第四節(jié)酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體酪氨酸激酶受體絲氨酸/蘇氨酸激酶受體酪氨酸磷酸酯酶受體鳥苷酸環(huán)化酶酪氨酸蛋白激酶聯(lián)受體一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路RTK包括7個(gè)亞族絕大多數(shù)RTK是單體跨膜蛋白N端位于細(xì)胞外，是配體結(jié)合域，C端位于胞內(nèi)，具有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，并具有自磷酸化位點(diǎn)受體酪氨酸激酶激活在靜息狀態(tài)RTK活性很低，當(dāng)受體二聚化后，激活受體的蛋白酪氨酸激酶活性，進(jìn)而在二聚體內(nèi)彼此交叉磷酸化激活的RTK內(nèi)的磷酸酪氨酸殘基可被含SH2結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)信號(hào)蛋白所識(shí)別，啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)(活化的RTK激活Ras蛋白,啟動(dòng)Ras-MAPK通路)Ras蛋白的活化Ras蛋白（Rasprotein）：小G蛋白家族成員，分布于質(zhì)膜胞質(zhì)一側(cè)，屬于分子開關(guān)蛋白，在信號(hào)從細(xì)胞表面受體傳遞到細(xì)胞核內(nèi)的過程中發(fā)揮重要作用。Ras蛋白GTP-GDP轉(zhuǎn)換機(jī)制：GEF（鳥苷酸交換因子）使Ras蛋白活化（開啟）；GAP（GTP酶活化蛋白）使Ras蛋白失活（關(guān)閉）?；罨腞TK激活Ras蛋白活化的RTK激活Ras蛋白：生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白GRB2，作為一種接頭蛋白既與活化RTK上特異磷酸酪氨酸殘基結(jié)合又與胞質(zhì)蛋白鳥苷酸交換因子Sos結(jié)合，Sos與Ras結(jié)合導(dǎo)致Ras被活化。Sos蛋白具有鳥苷酸交換因子活性，它與Ras結(jié)合導(dǎo)致構(gòu)象改變，使非活性的Ras-GDP轉(zhuǎn)換成有活性的Ras-GTPRas-MAPK通路配體→RTK→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→進(jìn)入細(xì)胞核→其它激酶或轉(zhuǎn)錄因子→改變靶蛋白活性或改變基因表達(dá)Ras-MAPK通路二、PI3K-PKB

（Akt）

信號(hào)通路PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）：PI3K既具有磷脂酰肌醇激酶活性，又具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。質(zhì)膜上PI-3-P錨定位點(diǎn)：多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和許多蛋白激酶都是通過與質(zhì)膜上PI-3-P錨定位點(diǎn)的結(jié)合而被激活的，進(jìn)而介導(dǎo)多種下游信號(hào)通路。PKB（蛋白激酶B）：PKB是反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因v-akt的編碼產(chǎn)物（Akt），屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子PKB的激活：PKB轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜上僅部分活化，還需PKD1（也含有PH結(jié)構(gòu)域）使其活性位點(diǎn)上的關(guān)鍵蘇氨酸殘基磷酸化和PKD2（mTOR）使其上絲氨酸磷酸化，這時(shí)PKB才完全活化。完全活化的PKB從質(zhì)膜上解離，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)和細(xì)胞核，進(jìn)而磷酸化多種相應(yīng)的靶蛋白，產(chǎn)生影響細(xì)胞行為的廣泛效應(yīng)：諸如促進(jìn)細(xì)胞存活、改變細(xì)胞代謝和致使細(xì)胞骨架重組等。二、PI3K-PKB

（Akt）

信號(hào)通路

存活信號(hào)→RTK→PI3K→PI-3-P→PKB/PDK1轉(zhuǎn)位（PDK1和PDK2分別使PKB的蘇氨酸和絲氨酸磷酸化）→PKB活化游離→重新活化凋亡抑制蛋白→抑制細(xì)胞凋亡PI3K-PKB信號(hào)通路的生物學(xué)作用

PI3K-PKB信號(hào)通路參與多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)等的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，特別是在防止細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞存活以及影響細(xì)胞糖代謝等方面具有重要作用。（1）PI3K-PKB信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞生存的促進(jìn)作用是活化的PKB所誘發(fā)的諸多細(xì)胞反應(yīng)中最值得關(guān)注的事件。（2）PI3K-PKB信號(hào)通路促進(jìn)胰島素刺激的葡萄糖攝取與儲(chǔ)存（糖原合成）。（3）PI3K是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分選或內(nèi)吞/內(nèi)化過程中重要的調(diào)節(jié)因子。三、TGF-β-Smad信號(hào)通路TGF-β（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β

）：TGF-β是以非活性形式存在細(xì)胞外基質(zhì)中結(jié)構(gòu)相關(guān)的信號(hào)分子超家族，經(jīng)蛋白酶作用形成以二硫鍵連接的同源或異源二聚體才成為成熟的活化形式。TGF-β不僅會(huì)影響細(xì)胞的增殖、分化，而且在細(xì)胞外基質(zhì)形成、創(chuàng)傷愈合、胚胎發(fā)育、組織分化、骨重建、免疫調(diào)節(jié)以及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中都有重要作用。TGF-β受體（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體）：由RⅠ、RⅡ和RⅢ組成，其中最為豐富的RⅢ受體是質(zhì)膜上的蛋白聚糖，負(fù)責(zé)結(jié)合并富集成熟的TGF-β，對(duì)信號(hào)傳遞起促進(jìn)作用；RⅠ和RⅡ（磷酸化）受體是二聚體跨膜蛋白，直接參與信號(hào)傳遞，其胞質(zhì)側(cè)結(jié)構(gòu)域具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，所以TGF-β受體在本質(zhì)上是受體絲氨酸/蘇氨酸激酶。Smad蛋白：Smad是Sma和Mad的縮寫，現(xiàn)已知有3種Smad轉(zhuǎn)錄因子起調(diào)控作用，包括受體調(diào)節(jié)的R-Smad（Smad2和Smad3）、輔助性co-Smad（Smad4）和抑制性I-Smad（imp-β），3種Smad在信號(hào)通路中分別發(fā)揮不同作用。三、TGF-β-Smad信號(hào)通路TGF-β→TGF-β·RⅢ/RⅡ→TGF-β·RⅢ/RⅡ·RⅠ→R-Smad→R-Smad·co-Smad·I-Smad→Ran-GTP使I-Smad與NLS解離→核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子（TFE3）與R-Smad·co-Smad結(jié)合→激活或抑制特定靶基因→抑制細(xì)胞增殖四、細(xì)胞因子受體與JAK-STAT信號(hào)通路細(xì)胞因子（cytokine）：細(xì)胞因子是影響和調(diào)控多種類型細(xì)胞（如造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞）增殖、分化、遷移、成熟和凋亡的活性因子，包括干擾素（interferon,IFN）、白介素（IL）、集落刺激因子（colony-stimulatingfactor）、促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,Epo）和某些激素（如生長(zhǎng)激素和催乳素）等，它們都是小的信號(hào)分子。細(xì)胞因子受體：即細(xì)胞表面一類與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)的受體，其活性依賴于非受體酪氨酸蛋白激酶。受體的活化機(jī)制與RTK非