第四章染色體遺傳

本章主要內(nèi)容正常人類染色體染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w疾病本章重點(diǎn)染色體非顯帶及顯帶核型分析染色體數(shù)目異常及其產(chǎn)生機(jī)制染色體結(jié)構(gòu)畸變及其產(chǎn)生機(jī)制常見(jiàn)染色體病一、人類染色體(chromosome)（一）染色體的基本形態(tài)結(jié)構(gòu)2條染色單體(chromatid)著絲粒(centromere)(主縊痕(primaryconstriction))短臂(p)&長(zhǎng)臂(q)次縊痕(secondaryconstriction)隨體(satellite)端粒(telomere)1、染色體的形態(tài)：中部著絲粒染色體(1,3,16,19,20)亞中部著絲粒染色體(2,4,5,6–12,17,18,X)近端著絲粒染色體(13,14,15,21,22,Y)2、染色體的類型體細(xì)胞：46條23對(duì)（2n）3、染色體的數(shù)量生殖細(xì)胞：性原細(xì)胞（卵原細(xì)胞和精原細(xì)胞）：46條23對(duì)（2n）初級(jí)性母細(xì)胞（初級(jí)卵母細(xì)胞和初級(jí)精母細(xì)胞）：2n次級(jí)性母細(xì)胞（次級(jí)卵母細(xì)胞和次級(jí)精母細(xì)胞）：n配子細(xì)胞（精子和卵子）：23條（n）（二）染色體的核型分析核型(karyotype)

：

一個(gè)體細(xì)胞中的所有染色體按其大小形態(tài)等特點(diǎn)排列而成的一個(gè)圖像即核型.

核型分析(karyotypeanalysis)：

將待測(cè)細(xì)胞的全套染色體按照Denver體制配對(duì)、排列，分析確定其是否正常的過(guò)程，稱為核型分析.

1、染色體非顯帶核型分析（常規(guī)核型分析）常規(guī)核型分析根據(jù)國(guó)際丹佛體制（Denver體制）將人類體細(xì)胞的46條染色體按其相對(duì)長(zhǎng)度和著絲粒位置分為23對(duì)，7個(gè)組(A～G組)。其中22對(duì)為男女共有，稱常染色體(autosome)，以其長(zhǎng)度遞減和著絲粒位置依次編為1～22號(hào)；另1對(duì)X和Y染色體與性別形成有關(guān)，隨性別而異，稱為性染色體(sexchromosome)，XX代表女性，XY代表男性。46，XX46，XY人類染色體分組及形態(tài)特征組號(hào)染色體號(hào)形態(tài)大小著絲粒位置隨體副縊痕A1～3最大1,3中央著絲粒無(wú)1號(hào)常見(jiàn)2亞中央著絲粒B4、5次大亞中央著絲粒無(wú)C6～12,X中等亞中央著絲粒無(wú)9號(hào)常見(jiàn)D13～15中等近端著絲粒有E16～18小16中央著絲粒無(wú)16號(hào)常見(jiàn)17、18亞中央著絲粒F19、20次小中央著絲粒無(wú)G21、22、Y最小近端著絲粒21,22有Y無(wú)2、染色體顯帶核型分析顯帶核型分析：是用特殊的染色方法使染色體臂上顯示出一條條明暗交替或深淺交替的橫紋—帶的核型分析方法。

帶型(bandingpattern)：是應(yīng)用顯帶技術(shù)將人類24種染色體（22條常染色體、X和Y染色體）顯示出的各自特異的帶紋。⑴帶型種類①一般顯帶：﹤500條帶紋Q帶：明暗交替的帶紋G帶：深淺交替的帶紋R帶：Q帶或G帶的反帶C帶：Y染色體、著絲粒、副縊痕T帶：端粒(末端)N帶：隨體(NOR)②高分辨顯帶：﹥500條帶G顯帶G帶深帶G帶淺帶著絲粒著色不定帶T顯帶N顯帶⑵G帶的帶型識(shí)別與命名的國(guó)際體制界標(biāo)區(qū)帶XpXq12345678Xq282112⑶帶紋的表示方法染色體序號(hào)臂的符號(hào)區(qū)號(hào)帶號(hào)如：Xq28表示X染色體的長(zhǎng)臂的2區(qū)8帶。⑷顯帶核型分析的意義準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)每一條染色體準(zhǔn)確判斷染色體結(jié)構(gòu)異常有利于對(duì)腫瘤機(jī)制的探討和研究有利于基因定位二、染色體畸變(chromosomalaberration)chr數(shù)目異常整倍體異常：?jiǎn)伪扼w、多倍體非整倍體異常：?jiǎn)误w型、三體型、多體型、嵌合型chr結(jié)構(gòu)畸變?nèi)笔У刮灰孜恢貜?fù)雙著絲粒染色體

等染色體畸變的類型染色體畸變的原因自發(fā)畸變自發(fā)產(chǎn)生或看不出明顯誘因產(chǎn)生的染色體畸變。誘發(fā)畸變因各種不同因素引起的染色體畸變。物理因素化學(xué)因素生物因素年齡因素遺傳因素(一)染色體數(shù)目異常染色體組：指人類的配子細(xì)胞即精子或卵子各含有一套完整的染色體。chr數(shù)目23。單倍體：含有一個(gè)染色體組的細(xì)胞或個(gè)體。chr數(shù)目23，“n”

表示。人類僅見(jiàn)于精子或卵子。二倍體：含有兩個(gè)染色體組的細(xì)胞或個(gè)體。chr數(shù)目46，“2n”

表示。如人類體細(xì)胞。1、整倍體(euploid)異常體細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目成組的增減。形成單倍體(n)、三倍體(3n)、多倍體(≥4n)

。單倍體僅見(jiàn)于配子細(xì)胞。三倍體及多倍體多見(jiàn)于自然流產(chǎn)胚胎。形成機(jī)制：雙雄受精(diandry)或雙雌受精(digyny)等

3n＝692、非整倍體(aneuploid)異常體細(xì)胞內(nèi)個(gè)別染色體數(shù)目的增減。形成超二倍體(hyperdiploid)（染色體數(shù)目≥2n）、亞二倍體(hypodiploid)（染色體數(shù)目≤2n)。⑴

非整倍體的常見(jiàn)類型單體型(monosomy)：

亞二倍體，45條（2n-1）

性染色體如45,X三體型(trisomy)

超二倍體，47條（2n+1）

性染色體如47,XXY或47,XXX

常染色體如47,XX(XY)+21多體型(ploysomy)：

性染色體如48,XXXX（超雌）

48,XYYY（超雄）⑵非整倍體的形成機(jī)制減數(shù)分裂染色體不分離(meioticnon-disjunction)父母均為正常2n雙親之一即父親或母親在配子形成過(guò)程中減數(shù)分裂時(shí)，發(fā)生了染色體不分離?？梢园l(fā)生在第一次分裂時(shí)同源染色體不分離，也可以發(fā)生在第二次分裂時(shí)姐妹染色單體不分離。形成三體型或單體型.N＋1N－1N＋1N＋1N－1N－12N＋12N＋12N－12N－1NN2NNNN－1N＋12N2N2N＋12N－1N2NRDⅠ不分離同源染色體不分離

RDⅡ不分離姐妹染色單體不分離三體型單體型三體型單體型正常核型父母一方為三體型其生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生的不分離。形成三體型患兒。2N+1NN＋1NNN＋1N＋12N2N2N＋12N＋1N三體型正常核型減數(shù)分裂時(shí)，由于某種原因（如紡錘絲或著絲粒功能障礙或者染色體行動(dòng)遲緩），導(dǎo)致某條染色體在分裂后期和末期不能跟隨其他染色體一起進(jìn)入子細(xì)胞核而滯留在細(xì)胞質(zhì)中直至分解消失。形成單體型.減數(shù)分裂染色體丟失(loss)—后期延遲(anaphaselag)指體內(nèi)同時(shí)存在染色體數(shù)目不同的兩種或兩種以上細(xì)胞系的個(gè)體。3、嵌合體(mosaic)分為同源嵌合體和異源嵌合體。⑴同源嵌合體（復(fù)合非整倍體）

定義體內(nèi)不同核型的細(xì)胞群起源于同一合子。45,X/46,XX46,XY/47,XXY46,XY/47,XY＋21有絲分裂染色體不分離

在受精卵的有絲分裂過(guò)程中（卵裂）發(fā)生姐妹染色單體不分離。

嵌合體個(gè)體中各細(xì)胞系的類型和數(shù)量的比例，取決于發(fā)生染色體不分離的卵裂時(shí)間的早晚。有絲分裂染色體丟失（后期延遲）

形成機(jī)制2N2N－12N＋12N2N2N2N2N2N－12N＋147/45Mosaic46/47/45Mosaic有絲分裂不分離——卵裂⑵異源嵌合體定義體內(nèi)不同核型的細(xì)胞群起源于2個(gè)或以上的合子。

46,XX/46,XY45,X/46,XY46,XX/47,XXY2個(gè)成熟卵子分別與X精子和Y精子受精所形成的2個(gè)胚胎由于某種原因融合成一體。1個(gè)卵子分裂（孤雌分裂）為2個(gè)細(xì)胞分別與x精子和y精子受精所形成的2個(gè)胚胎由于某種原因融合成一體。1個(gè)卵子和1個(gè)極體分別與x精子和y精子受精后所形成的2個(gè)胚胎由于某種原因融合成一體。形成機(jī)制(二)染色體結(jié)構(gòu)畸變定義：指染色體部分片段的缺失、重復(fù)或重排?；A(chǔ)：染色體斷裂和/或斷裂后的異常連接。

衍生染色體(derivativechromosome)：染色體斷裂后形成的新畸變?nèi)旧w。

“平衡的”與“不平衡的”1、缺失(deletion，del)——

部分單體型(partialmonosomy)末端缺失中間缺失環(huán)狀chr末端缺失(terminaldeletion)4q274q134q25中間缺失(interstitial

deletion)2p212q31p21q31環(huán)狀染色體(ringchromosome，r)2、重復(fù)(duplication，dup)

——

部分三體型(partialtrisomy)正位重復(fù)倒位重復(fù)

3、倒位(inversion，inv)

臂內(nèi)倒位臂間倒位4q244q13臂內(nèi)倒位(paracentricinversion)4p144q21臂間倒位(pericentricinversion)4、易位(translocation，t)相互易位羅伯遜易位復(fù)雜易位4q2520q12相互易位(reciprocaltranslocation)羅伯遜易位(robertsoniantranslocation)平衡易位及平衡易位攜帶者平衡易位：僅有位置的改變而沒(méi)有明顯的染色體片段的增減，通常不會(huì)引起明顯的遺傳學(xué)效應(yīng)的易位。也叫原發(fā)性易位。平衡易位攜帶者：具有平衡易位染色體但表型正常的個(gè)體。5、等臂染色體(isochromosome，i)6、雙著絲粒染色體(dicentricchromosome，dic)6q2211p15（三）染色體異常的后果自然流產(chǎn)（攜帶者）先天缺陷或疾病（染色體病患者）三、染色體病定義由于染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常而引起的疾病。分類常染色體?。?—22號(hào)常染色體引起性染色體病：x或y性染色體引起（一）常染色體病多發(fā)畸形生長(zhǎng)發(fā)育遲緩智力低下皮紋改變先天性心臟病1、先天愚形(21三體綜合征，Downsyndrome)⑴臨床表現(xiàn)三大特征：嚴(yán)重智力低下、50%伴有先心、大多有皮紋改變其他表現(xiàn)：發(fā)病率1/800～1/600新生兒；生長(zhǎng)發(fā)育遲緩；特殊面容（眼距寬，外眼角上斜、鼻根低平，舌大）；通貫手、小指內(nèi)彎、一指褶紋；男性不育、女性偶有生育能力。⑵類型及形成機(jī)制完全型21三體易位型21三體嵌合型21三體完全型：占95％47,XX(XY),＋21減數(shù)分裂時(shí)21號(hào)染色體不分離發(fā)病率隨母親年齡增高而增大嵌合型：占2～4％46/47,＋21早期卵裂時(shí)21號(hào)染色體不分離易位型：46,XX(XY),－14,＋t(14q21q)由平衡易位攜帶者親代傳來(lái)攜帶者核型：45,XX(XY),－14,－21,＋t(14q21q)正常核型21三體型攜帶者易位型21三體21單體14單體14三體型攜帶者⑶

發(fā)病機(jī)制21q22：過(guò)氧化物歧化酶基因過(guò)氧化物歧化酶H2O22、18三體綜合征(Edwardssyndrome)發(fā)病率1/4000～1/5000活嬰男女比例為1:4生長(zhǎng)發(fā)育障礙小眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心臟病(95％)特殊握拳姿勢(shì)；搖椅樣畸形足3、13三體綜合征(Patausyndrome)發(fā)病率1/5000～1/21000中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重發(fā)育缺陷發(fā)育遲緩，嚴(yán)重智力低下小眼或無(wú)眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮唇裂或腭裂預(yù)后不佳，45％在出生1月內(nèi)死亡4、5p－綜合征(貓叫綜合征，Cri-du-chatsyndrome)發(fā)病率1/50000貓叫樣哭聲，隨年齡增長(zhǎng)而消失智力發(fā)育遲緩，滿月臉眼距寬，外眼角下斜，內(nèi)眥贅皮腭弓高，下頜小先天性心臟病(50％)（二）性染色體病性發(fā)育不全（性腺、生殖器官、第二性征）兩性畸形1、先天性睪丸發(fā)育不全綜合征(Klinefeltersyndrome，克氏綜合癥)1942年，Klinefelter首先描述1959年，患者核型為47,XXY或46,XY/47,XXY

發(fā)病率為1/850男性男性精神發(fā)育不全患者中為1/100

男性不育患者中為1/10臨床表現(xiàn)：睪丸?。粺o(wú)胡須和喉結(jié)，皮膚女性化，第二性征不明顯，無(wú)精子，無(wú)生育。身材瘦高。2、XYY綜合征1961年，Sandburg首先描述核型為47,XYY發(fā)病率為0.11％男性男性精神病患者中約為3/100

＞180cm：1/200

＞190cm：1/30

＞200cm：1/103、性腺發(fā)育不全(Turnersyndrome，特納綜合征)1938年，Turner首先描述1954年，發(fā)現(xiàn)患者的X染色質(zhì)呈陰性1959年，F(xiàn)ord證實(shí)患者核型為45,X發(fā)病率為1/2500～1/5000女性臨床表現(xiàn)：卵巢呈條索狀