第21章離子通道概論及鈣通道阻滯藥

離子通道（ionchannels）

細(xì)胞膜，跨膜蛋白質(zhì)選擇性（selectivity）通透性（permeation）Ca2+、Na+、K+

細(xì)胞生物電活動的基礎(chǔ)第一節(jié)離子通道概論一、簡史二、離子通道的特性離子選擇性：離子大小選擇性和電荷選擇性

門控：通道閘門的開啟和關(guān)閉過程，通道表現(xiàn)為三種狀態(tài)：激活：通道開放，允許離子順濃度差和電位差通過膜失活：外來刺激不能使其開放關(guān)閉：安靜時鈉通道所處狀態(tài)，外來刺激可使其進(jìn)入激活狀態(tài)

三、離子通道的分類按通道激活方式：1.電壓門控離子通道（voltagegatedchannels，VGC）：膜電壓變化如：Na+、K+、Ca2+、Cl-

2.配體門控離子通道(ligandgatedchannels，LGC

)：遞質(zhì)和通道受體如：GABA受體、N膽堿受體3.機(jī)械門控離子通道：細(xì)胞膜表面張力如：內(nèi)耳毛細(xì)胞，將機(jī)械能（聲波）轉(zhuǎn)化為電信號按通透離子成分：1.Na+通道：0期去極化2.Ca2+通道電壓門控：L、N、T、P、Q、R外Ca2+內(nèi)流，2期平臺期受體激活：RyRs受體、IP3Rs，內(nèi)Ca2+釋放鈉通道（sodiumchannels）激活：電壓門控

功能：維持細(xì)胞膜興奮性和傳導(dǎo)鈣通道（calciumchannels）

為[Ca2+]0

內(nèi)流通道，調(diào)節(jié)[Ca2+]i

濃度

電壓門控鈣通道：

①

L型(DHPs

敏感的鈣通道）：外鈣內(nèi)流②

T型：調(diào)節(jié)心臟自律性心肌細(xì)胞3.鉀通道（potassiumchannels）1）電壓依賴性鉀通道?外向延遲整流鉀通道（KV）:產(chǎn)生Ik電流，去極化激活，參與復(fù)極化慢激活整流鉀通道(Iks

)快激活整流鉀通道(Ikr)

?瞬時外向鉀通道：Ito，去極化激活，1期復(fù)極化

?起搏電流(If)：超極化激活，內(nèi)向整流電流

AdrAch

↑心率↓

竇房結(jié)、房室結(jié)、希浦系統(tǒng)起搏電流心肌細(xì)胞復(fù)極3期2）鈣依賴性鉀通道(Kca)：電壓及Ca2+依賴性，調(diào)節(jié)血管張力電導(dǎo)激活K+通道開放→K+

外流→膜復(fù)極化和超極化→激活后血管擴(kuò)張[膜去極化和Ca2+內(nèi)流→血管收縮]3）內(nèi)向整流鉀通道:

維持4相靜息電位、參與3相復(fù)極Kir

通道：存在于心肌細(xì)胞（心室、心房、Pf）4相靜息電位，3相復(fù)極KATP通道：

能量耗竭時激活，與心肌缺血預(yù)適應(yīng)有關(guān)

K+外流→APD縮短→↓心肌收縮性↓耗氧→保護(hù)心?。灰鹑毖孕穆墒С?。血管平滑肌-開放→C超極化→Ca2+內(nèi)流↓→血管擴(kuò)張

Ach激活的鉀通道（KAch）:心房、竇房結(jié)、房室結(jié)[Ach+M2-R]→通道開放→超極化→負(fù)性心臟作用

↓竇房結(jié)起搏HR↓↓房室傳導(dǎo)

[Ach]

4.氯通道（chloridechannels）:興奮細(xì)胞——穩(wěn)定細(xì)胞膜非興奮細(xì)胞——維持其負(fù)的膜電位Cl

–-HCO3–交換K+-Cl

–

Na+-k

+-Cl

–

轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（利尿藥）GABA受體氯通道（鎮(zhèn)靜催眠藥）最富生理意義的陰離子Ca2+內(nèi)流K+外流Ca2+內(nèi)流K+外流的進(jìn)行性衰減Na+內(nèi)流的進(jìn)行性增強(qiáng)生理性Na+-Ca2+離子交換自律細(xì)胞動作電位四、離子通道的生理功能決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)期和傳導(dǎo)性介導(dǎo)興奮—收縮藕聯(lián)和興奮分泌藕聯(lián)調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮參與細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程維持正常形態(tài)和功能完整性第二節(jié)作用于離子通道的藥物

一、作用于鈉通道的藥物－鈉通道阻滯藥

局麻藥、抗癲癇藥、Ⅰ類抗心律失常藥二、作用于鉀通道的藥物和作用及其應(yīng)用

1.鉀通道阻滯藥（PCBs）：阻滯KATP?

磺酰脲類--降低血糖；?索他洛爾--抗心律失常2.鉀通道開放藥（PCOs）：KATP，促鉀外流

①苯并吡喃類：克羅卡林②吡啶類：尼可地爾；③嘧啶類：米諾地爾④氰胍類：吡那地爾；⑤苯并噻二嗪類：二氮嗪⑥硫代甲酰胺類⑦1，4二氰吡啶類

?擴(kuò)張血管---高血壓、心絞痛、心梗、CHF等第三節(jié)

鈣通道阻滯藥

calciumchannelblockers,CCB鈣拮抗藥（calciumchannelblocker）是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)、減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。Ca2+拮抗藥與Mg2+作用的比較Ca2+拮抗藥Mg2+作用效應(yīng)阻滯Ca2+通道外Ca2+的內(nèi)流減少無Ca2+相反的作用對抗Ca2+化學(xué)性競爭對抗Ca2+作用一、鈣離子的生理意義（1）神經(jīng)細(xì)胞的興奮性（2）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放（3）肌肉收縮（包括心肌、平滑肌、骨骼?。?）腺體分泌（5）細(xì)胞的運(yùn)動心臟工作肌收縮竇房結(jié)、房室結(jié)（起搏、傳導(dǎo)）動靜脈（冠狀、肺、外周）收縮平滑肌收縮肥大細(xì)胞組胺釋放腺體分泌釋溶酶體酶血小板聚集、收縮、胞排神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放Ca2+鈣離子的生理意義一、

鈣通道阻滯藥分類

（L型通道）

（一）

選擇性鈣拮抗藥：心血管劑量不阻滯Na+通道。1．苯烷胺類：維拉帕米、加洛帕米等。

2.二氫吡啶類：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平3.苯并噻氮卓類：地爾硫卓（二）非選擇性鈣拮抗藥：兼阻滯Na+通道1．二苯哌嗪類：桂利嗪、氟桂利嗪等。2．普尼拉明類：普尼拉明3．其他類：哌克西林二、對鈣通道的作用機(jī)制(一)作用于鈣通道的狀態(tài)

鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用如：維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。(二)頻率依賴性通道開放的頻率與藥物的阻滯強(qiáng)度呈正相關(guān)，即開放的頻率越快，藥物作用越強(qiáng)。藥物對頻率的依賴性有不同如：維拉帕米和地爾硫卓明顯，而硝苯地平則無。(三)受體間的相互影響二氫吡啶類或地爾硫卓類受體被藥物占領(lǐng)后均會提高對方受體對藥物的親和力；而維拉帕米受體被占領(lǐng)后則減弱另二類受體對藥物的親和力。反之亦然。三、鈣通道阻滯藥的藥理作用與臨床應(yīng)用【藥理作用】

1.對心臟的作用

（1）負(fù)性肌力作用：心收縮力↓

維拉帕米>地爾硫卓>硝本地平（在位心臟↑）

（2）負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)作用：

阻滯Ca2+內(nèi)流，竇房結(jié)和房室結(jié)（0、4相）等慢反應(yīng)細(xì)胞的自律性↓；傳導(dǎo)性↓不應(yīng)期↑，有利抗心律失常。

維拉帕米>地爾硫卓>硝本地平（療效差）。2.舒張平滑肌作用

（1）舒張血管平滑?。杭{網(wǎng)發(fā)育差，主要靠外鈣內(nèi)流。

①舒張動脈強(qiáng)，靜脈弱。

②舒張冠脈（輸送、側(cè)枝、阻力血管）—改善心肌供血，治療各型心絞痛。

③舒張外周血管—治療高血壓、外周血管痙攣病（硝本地平等）

④舒張腦血管—治療缺血性腦?。崮仄?、桂利嗪）

（2）松弛支氣管較明顯，對胃腸、輸尿管、子宮差3．抗動脈粥樣硬化(1)Ca++內(nèi)流↓，減輕鈣超載所致動脈壁損傷(2)抑制平滑肌細(xì)胞的原癌基因（c-fos）異常表達(dá)；抑制動脈基質(zhì)蛋白合成，使血管順應(yīng)性↑。(3)抑制HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶基因的表達(dá)；抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。(4)抑制血管增強(qiáng)生長因子依賴性低密度脂蛋白(LDL)受體基因的轉(zhuǎn)錄等，增強(qiáng)LDL受體基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而降低膽固醇。動脈粥樣硬化

4.對紅細(xì)胞、血小板作用二類細(xì)胞膜上存在受體、電壓調(diào)空鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。（1）紅細(xì)胞：Ca++↑,膜脆性↑,易破壞而溶血；（2）血小板：Ca++↑,激活血小板集聚。抑制血小板聚集

鈣通道阻滯藥阻滯外Ca++內(nèi)流，改善血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供應(yīng)，長期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。5.對腎功能的影響舒張血管降低血壓同時，腎血流量↑,尚有排鈉利尿作用。三種鈣拮抗藥對心血管作用的比較

硝本地平維拉帕米地爾硫卓

冠脈張力-------

冠脈流量+++++++

擴(kuò)外周血管+++++

心率0，++--

心收縮力0，+0，-0，-

房室結(jié)傳導(dǎo)0--

房室結(jié)ERP0--

+增加-減少0無影響【臨床應(yīng)用】

1．高血壓：各期高血壓，常用硝本地平其他藥也有效。

2．心絞痛

（1）穩(wěn)定型：維拉帕米、地爾硫卓、硝本地平均有效。發(fā)作次數(shù)↓硝酸甘油用量↓運(yùn)動耐量↑，改善心電圖。（2）不穩(wěn)定型：維拉帕米、地爾硫卓，硝本地平（不單用）+β阻斷藥。（3）變異型：擴(kuò)血管強(qiáng)，三藥均有效，常首選硝本地平。

3.

心律失常：用維拉帕米、地爾硫卓，不用硝本地平（心率↑）。

室上性心動過速—療效好

房顫、房撲—有效（少數(shù)轉(zhuǎn)竇性心律）

4.腦血管疾?。耗崮仄健⒎疣褐委熌X缺血性疾病。

5.其他：還治療雷諾病、支氣管哮喘、動脈粥樣硬化等。不良反應(yīng)

（1）外周水腫：非水鈉潴留，系毛細(xì)血管血流不均，硝本地平>維拉帕米>地爾硫卓（2）擴(kuò)血管：頭痛、心悸等；孕婦禁用。（3）竇性心動過緩、傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心衰—禁用維拉帕米、地爾硫卓。硝本地平禁用低血壓。四、常用藥物：硝本地平1.擴(kuò)血管強(qiáng)：擴(kuò)外周血管—治高血壓、雷諾病。舒張冠脈—變異、穩(wěn)定型心絞痛。不穩(wěn)定型—和用β阻斷藥。2.抑制心臟弱：心率↑，無抗心律失常應(yīng)用。3.抗血小板集聚、抑制平滑肌增生，有利