肝衰竭的研究進(jìn)展

急性肝衰竭（AcuteLiverFailureALF）

病死率較高臨床表現(xiàn)：肝功能迅速惡化精神異常凝血功能障礙

病因

不十分明確許多肝損傷都可以引起ALF

根據(jù)25個(gè)研究機(jī)構(gòu)（美國(guó)）超過(guò)11000名ALF患者的調(diào)查表明：近50%的患者是由對(duì)乙酰氨基酚中毒引起的，12%的患者與藥物的特異性反應(yīng)有關(guān)。

對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量中毒對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量引起的肝衰竭，在歐美很常見(jiàn)，己成為其發(fā)生原因之一。英國(guó)平均服用55片/人/年對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量中毒對(duì)乙酰氨基酚(APAP)在胃腸道吸收后經(jīng)肝細(xì)胞P-450混合功能氧化酶代謝為有毒性的化合物N-乙酰-對(duì)苯醌亞胺(NAPQI)，后者很快被肝內(nèi)GSH降介為無(wú)毒代謝產(chǎn)物，正常情況下僅有很少量的NAPQI。

兩者區(qū)別1、對(duì)乙酰氨基酚有劑量依賴(lài)關(guān)系，安全用量最大為4g/日，攝入10g/日可引起嚴(yán)重肝損害。藥物特異性反應(yīng)則很少或無(wú)劑量依賴(lài)相關(guān)性。2、前者通常是超急性臨床表現(xiàn)，后者時(shí)典型的亞急性表現(xiàn)。

對(duì)乙酰氨基酚中毒引起的急性肝衰竭1、發(fā)生比例逐年上升，其它病因變化則不明確；2、患者的轉(zhuǎn)氨酶和INRs水平升高（ALT可達(dá)到3500IU/L），膽紅素水平往往<6mg/dL（102umol/L）；3、超急性狀態(tài)可使病情迅速演變（惡化或好轉(zhuǎn)）；4、最近有一種新型檢測(cè)技術(shù)對(duì)血漿中的乙酰氨基酚類(lèi)化合物進(jìn)行分析，這對(duì)診斷病因提供幫助。

藥物反應(yīng)導(dǎo)致的急性肝衰竭

1、藥物的特異性反應(yīng)機(jī)制不十分清楚；2、臨床病理上有嚴(yán)重的肝細(xì)胞壞死，膽汁郁積、微血管的脂肪沉積、肉芽腫形成；3、臨床表現(xiàn)為亞急性和持續(xù)性病程；4、預(yù)后差，存活率僅為20％（除非肝移植）

病毒性肝炎引起的急性肝衰竭1、在我國(guó)是引起急性肝衰竭的主要原因之一；2、在美國(guó)，比例在逐漸下降，乙肝引起的急性肝衰竭由原來(lái)的30％下降到7％，不進(jìn)行肝移植，預(yù)后很差；3、甲肝引起的ALF僅占3％，一般以年老者較多，預(yù)后較好，皰疹病毒引起的ALF病死率也高。

其它原因引起的急性肝衰竭1、Budd-Chiari綜合癥；2、Wilson病引起的肝衰竭病死率也高，自身免疫性肝炎會(huì)在2－3周內(nèi)發(fā)生迅速惡化的肝衰竭，但臨床無(wú)特殊表現(xiàn)；3、缺血性肝衰竭和孕期肝衰竭有較高的存活率。

急性肝衰竭的治療

是一個(gè)綜合的治療過(guò)程。目的：促進(jìn)肝細(xì)胞再生，制定個(gè)體化治療方案、合理評(píng)估人工肝或生物人工肝支持系統(tǒng)對(duì)整體治療的幫助。2、感染是最常見(jiàn)的并發(fā)癥。細(xì)菌（G＋、G－）是主要的致病菌，真菌感染的發(fā)生率大概是30%，主要是念珠菌感染。密切的監(jiān)護(hù)、血/尿細(xì)菌培養(yǎng)、胸透，應(yīng)注意靜脈插管，避免不必要的插管。

抗生素的治療（1）、預(yù)防治療：采取經(jīng)腸道和非腸道給藥聯(lián)合防治能改善癥狀和提高存活率，但不推薦常規(guī)應(yīng)用；（2）、直接治療：通過(guò)培養(yǎng)結(jié)果或有異常的X線(xiàn)胸片，應(yīng)用有效抗生素直接治療；（3）、當(dāng)病情加重出現(xiàn)肝性腦病或出現(xiàn)炎癥反應(yīng)綜合癥而缺乏特異陽(yáng)性培養(yǎng)時(shí)，需要給予廣譜抗生素治療。3、糾正凝血系統(tǒng)異常凝血系統(tǒng)異常是Vitk依賴(lài)因子低下的結(jié)果，也包括血小板和纖維蛋白溶解作用的異常。在放置ICU監(jiān)護(hù)儀的同時(shí)，可給予40mg/kg凝血因子VII，如不能維持INR<1.5時(shí)再次給予凝血因子VII，以免出血。（2）、循環(huán)衰竭循環(huán)系統(tǒng)衰竭是動(dòng)脈血管過(guò)度擴(kuò)張的直接表現(xiàn)，是病情發(fā)展的預(yù)兆。動(dòng)脈壓的急劇下降（MAP<65mmHg）可能會(huì)影響重要器官的灌注壓，如腦灌注壓低于40mmHg會(huì)引發(fā)腦缺血。給予氫化可的松可能改善去甲腎上腺素帶來(lái)的不良反應(yīng)，后者是治療循環(huán)系統(tǒng)的常用藥物。（3）、神經(jīng)系統(tǒng)異常的臨床表現(xiàn)A、進(jìn)行性腦病1）、急性發(fā)病的促發(fā)因素：胃腸道出血、感染、電介質(zhì)紊亂。2）、關(guān)于輕微腦病的治療，沒(méi)有充足的證據(jù)表明乳果糖是首選藥物，它對(duì)肝硬化腦病的療效還有待證實(shí)。3）、乳果糖對(duì)急性肝衰竭腦病可能無(wú)效，并可能引起腸梗阻。B、情緒異常急性肝衰竭腦病與肝硬化腦病明顯區(qū)別在于它會(huì)出現(xiàn)情緒異常和躁狂癥，甚至?xí)霈F(xiàn)意識(shí)不清。1）、這種患者需要給予鎮(zhèn)靜劑，以免發(fā)生自殘行為。2）、情緒激動(dòng)通常發(fā)生在大多數(shù)急性肝衰竭腦病插管患者身上，這種狀態(tài)會(huì)加重顱內(nèi)高壓3）、通常應(yīng)用異丙酚和地西泮治療情緒激動(dòng)，異丙酚由于半衰期較短，能降低顱內(nèi)高壓而被推薦使用。D、腦水腫和顱內(nèi)壓

1）、腦水腫的發(fā)病機(jī)理很復(fù)雜的，它主要由于星狀膠質(zhì)細(xì)胞滲透壓發(fā)生改變和腦細(xì)胞的代謝紊亂之間相互作用造成的。2）、代謝紊亂表現(xiàn)為腦細(xì)胞的無(wú)氧糖酵解和氧化應(yīng)激增加，從而加重腦充血，甚至發(fā)生腦水腫。3）、細(xì)胞因子在其發(fā)病機(jī)理的幾個(gè)方面都具有重要作用。目前有關(guān)治療方法存在分歧

1）、低溫治療a、在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，溫和地降低體溫（32-33oC）會(huì)阻止腦水腫和顱內(nèi)高壓的發(fā)展。b、目前低溫療法主要應(yīng)用于腦損傷、心臟停搏的復(fù)蘇和其它急性神經(jīng)性疾病b、體外白蛋白透析原理是利用白蛋白結(jié)合毒素加以清除：相關(guān)毒素推測(cè)有膽汁酸、一氧化氮和金屬離子（銅離子）。并經(jīng)白蛋白透析后，可使全身血管阻力增加，可能與一種引起血管舒張的物質(zhì)被清除有關(guān)。c、肝移植肝移植是治療肝衰竭唯一有效的方法。目前26％的ALF患者進(jìn)行了肝移植。早期存活率91％－95%。

5、急性肝衰竭的幾種特殊處理①N-乙酰半胱氨酸a、N-乙酰半胱氨酸對(duì)醋氨酚引起的ALF有一定的治療作用，它能提高線(xiàn)粒體三羧酸循環(huán)代謝系統(tǒng)，從而提高谷胱甘肽的含量。b、N-乙酰半胱氨酸的抗氧化作用對(duì)改善肝硬化患者腎功能起重要的作用。

②阿昔洛韋

靜脈注射阿昔洛韋通常用于皰疹病毒性肝炎的治療。皰疹病毒性肝炎表現(xiàn)為高熱，皮膚損害和免疫抑制（妊娠和化療后），但大劑量阿昔洛韋可能引起腎臟毒性。

③分娩分娩可能阻止妊娠和HELLP綜合癥（溶血，肝酶升高，血小板降低）急性脂肪肝引起的肝損傷。

④口服活性碳和靜注青霉素

口服活性炭和靜注青霉素用于傘形毒蕈中毒的急救，但缺乏相應(yīng)的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

⑤拉米夫定拉米夫定在一個(gè)多中心試驗(yàn)中已被證實(shí)能夠提高乙型暴發(fā)型肝炎的治療效果。然而治療和預(yù)后的相關(guān)性有待進(jìn)一步證實(shí)。

⑥皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素對(duì)ALF并沒(méi)有顯示出臨床治療作用，即使是暴發(fā)型自身免疫型肝炎患者，皮質(zhì)激素的治療作用也有待商榷

對(duì)ALF患者的預(yù)后估計(jì)，現(xiàn)可應(yīng)用三種生化指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)ALF的預(yù)后1、AFP是肝細(xì)胞再生的標(biāo)記物，研究發(fā)現(xiàn)如在發(fā)病第1～3天內(nèi)AFP水平升高，就能提高患者的生存率。

ALF的預(yù)后2、鐵蛋白是細(xì)胞壞死的標(biāo)記物140名患者的研究發(fā)現(xiàn)血清中的鐵蛋白是在損傷的肝細(xì)胞中釋放，大多數(shù)的肝損傷都有較高的鐵蛋白水平，可達(dá)到146000ug/mL，如果高水平的鐵蛋白水平能在前三天內(nèi)下降就會(huì)有好的預(yù)后，無(wú)論是那種病因引起的肝衰竭都如此

。

ALF的預(yù)后3、Gc蛋白Gc肌動(dòng)蛋白清除則與多器官衰竭的部分修復(fù)有關(guān)。Gc肌動(dòng)蛋白是對(duì)壞