胃癌圍手術(shù)期

綜合治療和合理用藥胃癌AJCC分期（六版vs七版）N0（N0）N1（N1）N2（N1）N3a（N2）N3b（N3）01-23-67-15≥16T1（T1）粘膜、粘膜下層IA（IA）IB（IB）IIA（IB）IIB（II）IIB（IV）T2（T2a）肌層IB（IB）IIA（II）IIB（II）IIIA（IIIA）IIIA（IV）T3（T2b）漿膜下IIA（IB）IIB（II）IIIA（II）IIIB（IIIA）IIIB（IV）T4a（T3）漿膜IIB（II）IIIA（IIIA）IIIB（IIIA）IIIC（IIIB）IIIC（IV）T4b（T4）臨近臟器IIIB（IIIA）IIIB（IV）IIIC（IV）IIIC（IV）IIIC（IV）胃癌術(shù)后生存狀況（六版vs七版）DanieleMarrellietal.AnnSurg2012;255:486–491第六版分期第七版分期胃癌術(shù)式的選擇對(duì)預(yù)后的影響D2切除需要手術(shù)者接受過(guò)相當(dāng)程度的訓(xùn)練并擁有相應(yīng)的專業(yè)技能東亞國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)西方國(guó)家推薦術(shù)式D2基礎(chǔ)上聯(lián)合脾切除或D3式手術(shù)不優(yōu)于D2式手術(shù)LancetOncol.2010May;11(5):439-49.D1：將受累的近端胃、遠(yuǎn)端胃或全胃切除（遠(yuǎn)端或全胃切除），并包括大、小網(wǎng)膜淋巴結(jié)（包含了賁門(mén)右、賁門(mén)左淋巴結(jié)，胃小彎、胃大彎，幽門(mén)上、幽門(mén)下淋巴結(jié)）。D2：D1附加胃左血管旁淋巴結(jié)、肝總動(dòng)脈旁、腹腔干、脾門(mén)和脾動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃。

胃癌圍手術(shù)期治療的目的胃癌單純手術(shù)存在局限性：T4或部分T3病例手術(shù)難度及風(fēng)險(xiǎn)較大擴(kuò)大手術(shù)不能帶來(lái)治愈率的提高根治術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率較高胃癌圍手術(shù)期治療的目的：提高局部切除率，改善遠(yuǎn)期生存LAGC手術(shù)前后輔助治療發(fā)展歷程1960’s~輔助化療的觀察性研究2007~2010輔助化療META分析2011CLASSIC：XELOX2005MAGIC2009EORTC40954？1993~20026篇輔助化療META分析術(shù)后輔助治療2001CRT：INT01162014CRT：ARTISTOngoing：MAGIC2…2007FFCD97032007~2010ACTSGC

S-1China：？手術(shù)前后輔助治療病例數(shù)：3809pts方法:12RCT（1998.1～2007.12）日本：4,意大利：4,法國(guó)：2,西班牙/波蘭：1D1以上手術(shù)病例納入，并且排除病理分期為T(mén)1病例手術(shù)組(1913pts)vs化療+手術(shù)組(1896pts)BritishJournalofSurgery,Jan,2009;96:26-33

BrJSurg.2009Jan;96(1):26-33結(jié)果:輔助化療可降低術(shù)后22%死亡風(fēng)險(xiǎn)，HR:0·78(95CI0·71to0·85)亞組分析顯示，輔助化療的優(yōu)勢(shì)不受如下因素影響：腫瘤侵犯深度淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況淋巴結(jié)清掃情況東西方人種給藥途徑Meta-analysisshowssurvivalbenefitofadjuvantchemotherapygroup病例數(shù)：3838pts方法:17RCT（1984.1～2007.12）日本：4,歐美：13手術(shù)組(1924pts)vs化療+手術(shù)組(1857pts)5年OS：49.6%vs55.3%死亡風(fēng)險(xiǎn)降低18%

胃癌輔助治療適合人群有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者或T3/T4者根治術(shù)后應(yīng)作輔助化療T1-2N0M0一般情況下不行術(shù)后輔助化療T2N0M0患者具有高危因素行術(shù)后輔助化療分化程度差；淋巴管、血管、神經(jīng)受侵、年齡低于50歲胃癌圍手術(shù)期治療主要研究

研究方案n5YOS/MSTMAGIC1）ECF+手術(shù)

+ECF25036%手術(shù)

25323%INT-01162）手術(shù)

+CRT28135mon手術(shù)

27527monACTS-GC3）手術(shù)

+S-152971.7%手術(shù)

53061.1%CLASSIC4）手術(shù)

+XELOX52078%手術(shù)

51569%1）DCunningharnetal.,NewEngJmed;35511-20,2006.2）JSMacdonaldetal.,NEnglJMed;345725-730,2001.4）WCGICO-00073）MSasakoetal.,JClinOncol29:4387-4393.2011術(shù)后輔助化療——S1單藥ACTS-GC1059例(stageII/III，D2)隨訪3年S-1單藥組529casesOS:80.1%72.2%OS:70.1%單純手術(shù)組530casesS-1治療12個(gè)月，80mg/m2/dx4周,休息2周78%的病例完成了6個(gè)月治療，71%完成了12個(gè)月3/4度毒性反應(yīng)少見(jiàn)(惡心、腹瀉3-4%)50%分期II期，40%III期

45%T3-4，90%N+SakuramotoSetal.NEnglJMed2007;357:1810-1820

新型口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物:·Tegafur(5FU前體藥物)·吉美嘧啶·奧替拉西三藥復(fù)合制劑DFS:72.2%DFS:59.6%亞組分析-II期

012345050100232233230226186178100882527(years)No.atriskTS-1手術(shù)

3年OS-TS-1

90.7%手術(shù)

82.1%HR=0.59[0.36-0.99]p=0.042(log-ranktest)01234505010023123321520716114385681919(years)3yRFS-TS-183.7%-手術(shù)

72.1%HR=0.55[0.36-0.83]p=0.004(log-ranktest)OverallsurvivalRelapse-freesurvival(%)亞組分析-IIIA期

01234505010019420319119613613267591814(years)No.atriskTS-1手術(shù)3yearOS-TS-1

77.4%-手術(shù)

62.0%HR=0.66[0.45-0.97]p=0.032(log-ranktest)0123450501001942031761701111025247117(years)3yearRFS-TS-1

69.1%-手術(shù)

56.5%HR=0.64[0.45-0.90]p=0.009(log-ranktest)OverallsurvivalRelapse-freesurvival(%)

亞組分析-IIIB期01234505010089838576595434251010(years)No.atriskTS-1手術(shù)

3yOS-TS-1

63.4%-手術(shù)

56.6%HR=0.73[0.45-1.18]p=0.192(log-ranktest)012345050100898376604335261756(years)3yRFSTS-1

49.9%--手術(shù)

38.3%HR=0.69[0.46-1.04]p=0.075(log-ranktest)OverallsurvivalRelapse-freesurvival(%)不良事件：S-1組安全參數(shù),%所有等級(jí)3/4級(jí)腹瀉603.1惡心393.7嘔吐22.61.2白細(xì)胞減少59.41.2厭食61.16膽紅素升高461.5白細(xì)胞減少59.41.2血小板減少260.2貧血90.11.2S-1

安全人群（n=517）SakuramotoSetal.NEnglJMed.2007;357(18):1810-20.消化道反應(yīng)相對(duì)較重，用藥需注意患者飲食和體重情況II、IIIA期根治術(shù)后患者,S-1單藥輔助化療顯著改善總生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存指南推薦：適用于D2根治術(shù)后II期和IIIA期患者，對(duì)于IIIB期，僅適用于年老體弱或體力狀況較差的患者ACTS-GC結(jié)果II,IIIA

/IIIB*

期胃癌D2切除術(shù)患者

既往未接受過(guò)化療和放療XELOX8周期（6個(gè)月）無(wú)輔助化療隨機(jī)分組主要終點(diǎn)：3年DFS?次要終點(diǎn)：OS及藥物安全性n=1035n=520n=515*第6版AJCC/UICC腫瘤分期手冊(cè)（2003-2010）?根據(jù)分期、國(guó)家及年齡、性別和淋巴結(jié)分期等分層分析?GASTRICproject:3年DFS與5年OS極為相關(guān)（Burzykowskietal.ASCO2009）卡培他濱:

1000mg/m2bidd1–14q3w奧沙利鉑:

130mg/m2d1q3w1：1?

2013WCGICA,Abstract#0-0007[AnnalsofOncology24(4):iv11–iv24,2013]術(shù)后輔助化療——XELOXCLASSICCLASSIC-DFS亞組分析結(jié)果2013WCGICA,Abstract#0-0007[AnnalsofOncology24(4):iv11–iv24,2013];Lancet.2012Jan28;379(9813):315-21.不良事件：XELOX組安全參數(shù),%所有等級(jí)3/4級(jí)腹瀉482惡心668嘔吐397口腔炎12<1手-足綜合征191外周神經(jīng)病變562中性粒細(xì)胞減少6022血小板減少268心功能紊亂2<1XELOX安全人群（n=496）Bangetal.Lancet2012;379:315-21.2013WCGICA,Abstract#0-0007[AnnalsofOncology24(4):iv11–iv24,2013]可切除胃癌圍手術(shù)期化療--MAGIC研究胃癌（占85%）或低位食管癌（15%）ECF*3cs-手術(shù)-ECF3cs單一手術(shù)N=250R069.3%N=253R066.4%ECF:E50mg/m2C60mg/m2FU200mg/m2/dcivD.Cuuningham2005ASCOabs4001Cunninghametal,NEJM2006Logrankp-value=0.009HazardRatio=0.75

(95%CI0.60-0.93)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Monthsfromrandomization0122436486072CSCSSurvivalrate36.3%23%含D1，D2以及胃食管切除術(shù)D2約占40%不良事件：化療組3/4級(jí)不良反應(yīng)%術(shù)前化療術(shù)后化療中性粒細(xì)胞減少23.827.8淋巴細(xì)胞減少19.916.9白細(xì)胞減少11.511.1惡心6.412.3嘔吐5.610.1外周神經(jīng)病變3.83.6口腔炎4.33.6腹瀉2.63.6皮膚改變3.41.5Cunninghametal,NEJM2006圍手術(shù)期化療組2例病人開(kāi)始治療60天內(nèi)死于心臟疾病圍手術(shù)期化療推薦方案及療程術(shù)前化療可以降期，提高手術(shù)切除率圍手術(shù)期化療提高遠(yuǎn)期生存ECF圍手術(shù)期化療成為歐洲胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療ECF（推薦分級(jí)為1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）術(shù)前化療周期數(shù)為2-3周期（2B）ECF（標(biāo)準(zhǔn)）術(shù)前、后各三周期EPI50mg/m2IVd1;CDDP60mg/m2IVd1;5-FU200mg/m2IVciv24hd1-21EOF（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;

OXA130mg/m2IVd1;5-FU200mg/m2IVciv24hd1-21ECF及其改良方案q21dq21dECX（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;CDDP60mg/m2IVd1;

5-FU500-600mg/m2civ24hd1-5EOX（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;

OXA130mg/m2IVd1;

5-FU500-600mg/m2civ24hd1-5ECF及其改良方案q21dq21dECX（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;CDDP60mg/m2IVd1;

CAPE625mg/m2POBIDd1-21EOX（改良方案）EPI50mg/m2IVd1;

OXA130mg/m2IVd1;

CAPE625mg/m2POBIDd1-21ECF及其改良方案q21dq21d新輔助化療與輔助化療方案的關(guān)系新輔助治療不僅可以提高手術(shù)完整性切除率，同時(shí)又是患者術(shù)后輔助化療方案選擇的最重要決定因素之一。術(shù)前新輔助化療方案有效者，輔助化療時(shí)可以繼續(xù)原方案要考慮患者術(shù)后消化道重建帶來(lái)的病理生理變化，以及重復(fù)化療的耐受性，必要時(shí)適當(dāng)調(diào)整。新輔助化療無(wú)效者，輔助化療可考慮換其他藥物或定期觀察，目前缺少相應(yīng)證據(jù)。入選標(biāo)準(zhǔn):

可切除IB-VIM0胃或胃食管結(jié)合部腺癌5FU/LVOBSERVATION5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500cGy/28d5FU/LVx2MacdonaldJSetal,ASCOGICancersSymposium2004,Abstract6.術(shù)后輔助放化療--INT-0116研究281例275例大部分腫瘤位于胃遠(yuǎn)端20%為賁門(mén)癌69%為T(mén)3~4期85%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移D0/D1:90%D2:10%隨機(jī)分組輔助放化療較單純手術(shù)的總生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存率提高M(jìn)acdonaldNEJM345:725-730;2001化放療僅手術(shù)(P<0.001)41%50%48%31%(P<0.001)3年無(wú)復(fù)發(fā)生存（48vs31%）3年生存（50vs41%）化放療僅手術(shù)局部復(fù)發(fā)比例（19vs29%）不良事件：術(shù)后放化療組3/4級(jí)不良反應(yīng)例%血液學(xué)毒性14854胃腸道反應(yīng)8933流感樣癥狀259感染166外周神經(jīng)病變124心血管毒性114疼痛93肺損傷11死亡31MacdonaldNEJM345:725-730;2001D0或D1術(shù)后輔助治療選擇胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式與手術(shù)技術(shù)和范圍密切相關(guān)施行D0/D1根治術(shù),術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高施行D2根治術(shù)，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率明顯下降未達(dá)到D2手術(shù)切除或手術(shù)中可能腫瘤殘余或預(yù)計(jì)局部復(fù)發(fā)率高的患者應(yīng)考慮化療聯(lián)合局部放療。D0或D1切除術(shù)后患者，放化療有助于改善生存期。D0/D1胃癌根治術(shù)后的局部進(jìn)展期胃癌，可給予氟尿嘧啶類(lèi)單藥（含卡培他濱）聯(lián)合放療進(jìn)行輔助化療術(shù)后放化療術(shù)后放化療

適應(yīng)癥：主要針對(duì)胃癌(包括胃食管結(jié)合部癌)根治術(shù)后(R0),D0或D1式淋巴結(jié)清掃

放射野：包括根治術(shù)后原發(fā)腫瘤高危復(fù)發(fā)區(qū)域和區(qū)域淋巴引流區(qū)

照射劑量：DT45-50.4Gy，每次1.8Gy，共25-28次

化療方案：選擇氟尿嘧啶類(lèi)藥物（5-FU滴注或卡培他濱）術(shù)后放化療方案CAPE：

750-1000mg/m2POBID1-14q28d

放化療前1周期,放化療后2周期CF：LV200mg/m2IVPd1,15或d1,2,15,16

5-FU400mg/m2IVPd1,15或d1,2,15,16

5-FU1200mg/m2civ24h，d1,2,15,16

q28d；放化療前1周期,放化療后2周期術(shù)后放化療方案同期放化療：CAPE625-825mg/m2POBIDd1-5或d1-7,qw,5w5-FU200-250mg/m2IVciv24h,d1-5或d1-7qw,5wD2根治術(shù)后

輔助化療vs化療+放療(ARTIST)

XP:

卡培他濱2000mg/m2/dayd1-14

順鉑60mg/m2d1q3w

最多6療程

D2根治胃癌主要終點(diǎn):3年無(wú)病生存率次要終點(diǎn):總生存,毒性,生物標(biāo)記分析458例患者隨機(jī)化隨

機(jī)化XP:

2療程卡培他濱

1625mg/m2/day+放療45Gy

5周XP:

2療程LeeJetal.JCO2012;30:268-273LeeJetal.JCO2012;30:268-273全部病人淋巴結(jié)陽(yáng)性病人ARTIST結(jié)果

術(shù)后輔助化療+放化療不優(yōu)于單純化療D2式根治術(shù)后不推薦輔助化療聯(lián)合放療2014年最終結(jié)果p=0.0922JClinOncol32:5s,2014(suppl;abstr4008)胃癌術(shù)后輔助化療的療程尚無(wú)一致結(jié)論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年由于沒(méi)有進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，部分專家建議沿用結(jié)腸癌的經(jīng)驗(yàn)，也可參照上述兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)聯(lián)合方案6個(gè)月單藥不超過(guò)12月術(shù)后輔助化療基本原則術(shù)后輔助化療開(kāi)始時(shí)間：術(shù)后各臟器功能基本恢復(fù)正常，應(yīng)盡早進(jìn)行，最好在術(shù)后4周左右開(kāi)始，不宜超過(guò)8-12周如超過(guò)3月再進(jìn)行輔助化療可能難以帶來(lái)生存益處手術(shù)分期越晚、淋巴結(jié)清掃越不徹底、高危因素越多，術(shù)后輔助化療的力度就應(yīng)該越強(qiáng)。還需結(jié)合患者術(shù)后體力恢復(fù)情況、年齡和伴隨基礎(chǔ)疾病來(lái)進(jìn)行選擇。如分期較早、高齡、體質(zhì)差、營(yíng)養(yǎng)攝入不足而又具有輔助化療適應(yīng)癥者，推薦采用口服氟尿嘧啶類(lèi)單藥如S1或卡培他濱化療。輔助治療參考流程圖胃腺癌（術(shù)前分期）可切除T1NO可切除>T1N0手術(shù)或內(nèi)鏡下切除術(shù)前化療手術(shù)手術(shù)術(shù)后化療D0/D1輔助放化療輔助化療病例一男性，56歲胃竇癌遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)后4周手術(shù)記錄見(jiàn)腫物位于胃竇，侵透漿膜，胃周多發(fā)腫大淋巴