第十八章

抗精神失常藥Antipsychotic

drugs病例:男,22歲，精神分裂癥青春型問:“這兒是什么地方？”答:“現(xiàn)在的地方不管它，就是一小部分?！眴?“你來這里干什么？”答:“我來這里沒法說生活困難,現(xiàn)在我來就算是叨語，現(xiàn)在就代表一句話，院長就這樣，今天是下午。”問:“我們是做什么工作的？”答:“我早晨沒有吃飯,我找原先前面那個小小的商店?！眴?“你吃了沒有？”答:“你想想,哪個人他不知道，點(diǎn)心還不如火燒，米飯大部分是思想問題…”精神分裂癥患者病人簡介：新加坡歌手，代表作有《城里的月光》等。發(fā)病過程：跟蹤一對外籍男女到達(dá)新加坡某六星級酒店客房內(nèi)，然后大喊讓對方向她下跪磕頭，并自稱上帝。精神失常精神失常是由多種原因（遺傳、生物學(xué)等）引起的思維、情感和行為等精神活動不同程度障礙的一類疾病。包括：精神分裂癥抗精神病藥躁狂抑郁癥抗躁狂抑郁癥藥焦慮癥抗焦慮癥藥可以緩解病情、減輕疾病嚴(yán)重度、縮短病期、降低疾病復(fù)發(fā)率。抗精神失常藥（精神藥物）第一節(jié)抗精神病藥（antipsychoticdrug）精神分裂癥(Schizophrenia)是一組以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動和現(xiàn)實(shí)脫離為主要特征的一類常見的精神病----Ⅰ型和Ⅱ型。陽性癥狀（Ⅰ型）：幻覺、妄想、思維紊亂、興奮、躁動等。陰性癥狀（Ⅱ型）：思維貧乏、情感淡漠、意志減退、社交能力顯著降低?？咕癫∷幬镏饕糜谥委熅穹至寻Y及其他精神失常的躁狂癥狀?？咕癫∷幇椿瘜W(xué)結(jié)構(gòu)分類吩噻嗪類:

氯丙嗪硫雜蒽類:氯普噻噸（泰爾登）丁酰苯類:氟哌啶醇、氟哌利多其他藥物:五氟利多、氯氮平、利培酮作用機(jī)制1——阻斷DA通路DA參與人類神經(jīng)精神活動的調(diào)節(jié)，腦內(nèi)DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)是導(dǎo)致精神分裂癥的重要原因。腦內(nèi)DA通路：黑質(zhì)-紋狀體DA通路

調(diào)控錐體外系的運(yùn)動功能

中腦-邊緣系統(tǒng)DA通路

調(diào)控情緒反應(yīng)中腦-皮質(zhì)DA通路

參與認(rèn)知、思想、感覺理解和推理能力的調(diào)控結(jié)節(jié)-漏斗DA通路

調(diào)控垂體激素的分泌

氯氮平：主要阻斷D4受體、5-HT2A受體

利培酮：主要阻斷5-HT2受體兩藥長期使用幾無錐體外系反應(yīng)作用機(jī)制2——阻斷5-HT受體吩噻嗪類

phenothiazines二甲胺類：氯丙嗪－應(yīng)用最早、最廣泛

（chlorpromazine）哌嗪類：奮乃靜、氟奮乃靜、

三氟拉嗪哌啶類：硫利達(dá)嗪氯丙嗪

(chlorpromazine)冬眠靈(wintermin)一、藥理作用1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：抗精神病作用鎮(zhèn)吐作用對體溫調(diào)節(jié)作用2.對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用：阻斷受體和M受體3.對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：藥理作用1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用（1）安定、抗精神病作用：對精神分裂癥患者、正常人均有安定作用；能迅速控制興奮躁動狀態(tài)，大劑量連續(xù)用藥能消除患者的幻覺和妄想等癥狀，減輕思維障礙，使病人恢復(fù)理智，情緒安定，生活自理；對抑郁無效，甚至可以使之加??；無麻醉作用。（2）鎮(zhèn)吐作用：小劑量抑制催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)的D2受體，對抗DA受體激動藥的嘔吐反應(yīng)大劑量直接抑制嘔吐中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)吐作用對前庭刺激所致嘔吐無效治療頑固性呃逆——抑制CTZ旁的呃逆調(diào)節(jié)中樞藥理作用（3）對體溫雙相調(diào)節(jié):抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨環(huán)境溫度變化而變化，可用于人工冬眠或物理降溫。

特點(diǎn)：既能降低發(fā)熱者的體溫，也能降低正常人的體溫，環(huán)境越低降溫作用越明（4）加強(qiáng)中樞抑制藥作用:

麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、乙醇

藥理作用（5）對錐體外系的影響

機(jī)制：阻斷黑質(zhì)-紋狀體D2受體表現(xiàn)：帕金森綜合征：肌張力增高、面容呆板、動作遲緩、肌肉震顫、流涎靜坐不能：坐立不安、反復(fù)徘徊急性肌張力障礙：強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動障礙及吞咽困難藥理作用2.對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用

阻斷受體，直接舒張血管：血管擴(kuò)張，血壓下降，可引起體位性低血壓，反復(fù)應(yīng)用后降壓作用減弱。也可翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用。對抗低血壓用NA。阻斷M受體：引起口干，便秘及視力模糊等。3.對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響阻斷結(jié)節(jié)—漏斗通路的D2受體可減少催乳素釋放抑制因子的分泌，使催乳素分泌增加抑制促性腺激素，使卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少抑制促皮質(zhì)激素及生長激素的分泌二、體內(nèi)過程口服吸收慢而不規(guī)則，肌注易吸收。肌注生物利用度比口服大3~4

倍?？诜笱帩舛葌€體差異大，給藥劑量應(yīng)個體化。靜脈推注。與血漿蛋白結(jié)合率高90%，脂溶性高，易透過血腦屏障。腦內(nèi)濃度比血漿濃度高10倍。主要在肝臟代謝，經(jīng)腎排泄，排泄緩慢。停藥2~6周，甚至6個月仍可檢出。三、臨床應(yīng)用1.精神分裂癥：對陽性癥狀改善最明顯,主要用于Ⅰ型精神分裂癥對急性效果好,但不能根治,需長期用藥,甚至終生對慢性療效差,對Ⅱ型無效甚至加重;對其它精神病伴有興奮癥狀也有療效;-----國內(nèi)治療精神分裂癥的首選藥25-50mg氯丙嗪與等量異丙嗪深部肌肉注射或靜脈滴注。2.嘔吐和頑固性呃逆：

多種藥物和疾病引起的嘔吐；頑固性呃逆；

對暈動癥無效。3.低溫麻醉和人工冬眠：

氯丙嗪配合物理降溫，可用于低溫麻醉。氯丙嗪/異丙嗪/哌替啶——冬眠合劑

三、臨床應(yīng)用四、不良反應(yīng)

安全范圍大

1.常見不良反應(yīng)阻斷DA受體：嗜睡、淡漠、無力等。乳房腫大，閉經(jīng)，生長緩慢。阻斷M受體：口干，無汗，視力模糊，便秘。阻斷受體：鼻塞，體位性低血壓，心動過速。靜注或肌注需靜臥1-2h方可起立局部刺激性較強(qiáng)，靜脈給藥時可引起血栓性靜脈炎，可深部肌內(nèi)注射。2.錐體外系反應(yīng)長期大量應(yīng)用時最常見的不良反應(yīng),與阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路的DA受體有關(guān)。表現(xiàn)為:

帕金森綜合征/靜坐不能/急性肌張力障礙遲發(fā)性運(yùn)動障礙（TD,遲發(fā)性多動癥）：DA功能下降,ACh功能增強(qiáng)所致,膽堿受體阻斷藥安坦可緩解四、不良反應(yīng)DA功能亢進(jìn),抗膽堿藥使癥狀加重,抗DA藥使癥狀減輕

3.精神異常（藥源性）:

與原有精神病癥狀很難區(qū)別，一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥4.驚厥和癲癇:

氯丙嗪可降低驚厥和癲癇閾5.過敏反應(yīng):

皮疹、接觸性皮炎，肝損害、黃疸

急性粒細(xì)胞缺乏——停藥并使用抗生素預(yù)防感染四、不良反應(yīng)6.心血管和內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng):

直立性低血壓-----多見于治療初期注射該藥后要求患者宜臥床休息2h，再緩慢起立

持續(xù)性低血壓休克-----多見于老年、體弱伴有高BP、動脈硬化的患者

乳房腫大，泌乳、閉經(jīng)，生長緩慢7.急性中毒:

超大劑量可致昏睡、血壓下降至休克水平、心肌損害，易昏迷而致死?！?/p>

對癥治療

四、不良反應(yīng)五、禁忌癥Chlorpromazine可降低驚厥閾而誘發(fā)癲癇，有癲癇史者禁用；昏迷患者（特別是用中樞抑制藥后）禁用；有心血管疾病的老年患者慎用，以防冠心病者猝死；嚴(yán)重肝功能不全者禁用；青光眼禁用；乳腺增生、乳腺癌患者禁用。氯丙嗪作用機(jī)制總結(jié)氯丙嗪可拮抗DA受體，產(chǎn)生抗精神病作用。阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)的DA受體阻斷中腦-皮質(zhì)通路的DA受體

抗精神病作用

阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路DA受體——錐體外系反應(yīng)阻斷結(jié)節(jié)-漏斗通路的DA受體

——影響內(nèi)分泌抑制延髓CTZ——鎮(zhèn)吐作用阻斷受體——血管擴(kuò)張，血壓下降阻斷M受體——口干，便秘及視力模糊氯丙嗪阻斷D2受體抗精神病作用中腦—邊緣通路中腦—皮質(zhì)通路黑質(zhì)—紋狀體通路阻斷受體阻斷M受體結(jié)節(jié)—漏斗通路錐體外系反應(yīng)口干便秘視力模糊催乳素促皮質(zhì)激素生長激素體位性低血壓阻滯CTZ、體溫調(diào)節(jié)中樞其他吩噻嗪類抗精神病藥奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪與氯丙嗪比較，抗精神病作用強(qiáng)，錐體外系反應(yīng)顯著，鎮(zhèn)靜作用較弱。硫利噠嗪（甲硫達(dá)嗪）抗精神病作用弱，但錐體外系反應(yīng)少，鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)。丁酰苯類：氟哌利多（氟哌啶）起效快、作用強(qiáng)、持續(xù)時間中等（6h）臨床應(yīng)用廣泛：

1.氟哌利多:芬太尼=50:1-----神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛

2.小手術(shù)（清創(chuàng)、造影、窺鏡）特點(diǎn)：

集鎮(zhèn)痛、安定、鎮(zhèn)吐、抗休克于一體

3.麻醉前給藥：

與哌替啶、阿托品合用，術(shù)前1h肌注

4.鎮(zhèn)吐、控制精神病人的攻擊行為

其他類五氟利多

penfluridol

長效抗精神病藥，抗精神病作用強(qiáng)，錐體外系反應(yīng)常見。舒必利

sulpiride

錐體外系反應(yīng)輕，無明顯鎮(zhèn)靜作用，對植物神經(jīng)影響小。有抗抑郁作用。氯氮平

clozapine

苯二氮卓類藥物，新型抗精神病藥，治療精神分裂癥首選藥物。特點(diǎn)：1.安定作用強(qiáng)，起效迅速；

2.對陽性癥狀、慢性患者均有效；

3.幾無錐體外系反應(yīng)和內(nèi)分泌紊亂；

4.可引起粒細(xì)胞減少。作用機(jī)制：阻斷D4受體、5-HT2A受體，協(xié)調(diào)二者的相互作用和平衡。其他類利培酮

risperidone

90年代以來成為治療精神分裂癥的一線藥物；特點(diǎn)：對陽性癥狀、陰性癥狀和慢性患者均有效；抗精神病作用強(qiáng)；錐體外系反應(yīng)輕，抗膽堿作用弱。

其他類2002娛樂圈病相報告:明星流行躁狂癥？病例1：梁家輝

我是個實(shí)力派演員，名叫梁家輝，在演戲的時候，我甚至能自如的控制面部的每一塊小肌肉，但是人到中年，反而變得無法控制自己的拳頭，我的劣跡讓許多影迷對我非常失望，我自己何嘗不是這樣？被談?wù)摰米疃嗟睦泳褪墙衲?1月某日凌晨，我出席完星皓老板王海峰的生日會后，在海底隧道由九龍往港島方向途中與一輛私家車和巴士碰撞，下車與對方理論，還和巴士司機(jī)發(fā)生爭執(zhí)，最后一怒之下?lián)澚四撬緳C(jī)一巴掌。警察趕到后，發(fā)現(xiàn)渾身酒氣的我酒精含量超標(biāo)四倍，帶我進(jìn)了局子等候保釋。我自己清楚這不是偶然，之前我演出舞臺劇《煙雨紅船》收工時，駕車途經(jīng)跑馬地與一輛的士碰撞，司機(jī)要求我賠償3500港元，簡直是獅子大開口，我就和司機(jī)吵得火藥味很濃，要不是朋友勸架，我早就掄拳打過去了。酒真是害我不淺，不僅讓我打架，還經(jīng)常令我遲到或是當(dāng)眾灑淚，出了不少丑。病例2：陳小春

我是歌手，也演戲，別看我相貌平平，F(xiàn)ANS卻不少，所以私生活總是很被關(guān)注，我對此非常煩惱，又不愿放棄現(xiàn)在明星的光環(huán)換來生活的寧靜，于是被壓抑得很難受，甚至做出一些反常的舉動。今年4月，我在臺北出席完反盜版活動回香港，在機(jī)場被記者逮著追問是否與張柏芝戀愛，我推辭半天他還死纏濫打，讓我心情糟透了，好不容易脫逃回家，竟然發(fā)現(xiàn)有記者沖入我的車庫拍照，頓時我氣不打一處來，一手叉住記者脖子將其逼到墻腳，另一只手去擋其他記者的鏡頭，隨后我還用保安的強(qiáng)力電筒照著鏡頭以防記者拍照，結(jié)果當(dāng)時的情境第二天還是登報了，鐵一般的事實(shí)，我無話可說。才過了三個月，我又在九龍城與記者發(fā)生沖突，當(dāng)晚我在火鍋店與幾名朋友吃晚飯，一名鐘姓《東方新地》周刊記者招呼也不打沖上來拍照，我強(qiáng)行奪下他的攝錄機(jī)，想將錄像帶銷毀，結(jié)果不小心把熒屏給弄壞了，這也沒什么，賠他個新的好了，誰知道他還報警，小題大作。難道我真是個危險分子，要不怎么我既沒打人又沒罵人，僅僅做了個反“V”手勢，就被媒體大張旗鼓罵了一番，搞不懂。碳酸鋰（lithiumcarbonate）【作用特點(diǎn)】1.起效慢，安全范圍窄；2.治療量對正常人無影響，對躁狂發(fā)作者療效顯著?？杉m正其情緒高漲，躁動不安，活動過度，言語不能自制等行為。3.對精神分裂癥的興奮躁動也有效，與抗精神病藥合用療效較好，可減少抗精神病藥的劑量；同時抗精神病藥氯丙嗪等又可緩解鋰鹽所致惡心、嘔吐等副作用。4.有時對抑郁癥也有效，“情緒穩(wěn)定藥”。

第二節(jié)抗躁狂癥藥抗躁狂癥藥碳酸鋰（lithiumcarbonate）【作用機(jī)制】

抑制腦內(nèi)NA及DA的釋放，并促進(jìn)CA再攝取，使突觸間隙NA濃度降低，產(chǎn)生抗躁狂作用?！九R床應(yīng)用】

躁狂癥(有效率80%)

躁狂抑郁癥抑郁癥抑郁癥TEXTTEXTTEXTTEXT病人簡介：中央電視臺名主持人。發(fā)病過程：嚴(yán)重失眠，導(dǎo)致體重下降，甚至有了自殺沖動。病因：想得太多，太把自己當(dāng)救世主了。第三節(jié)抗抑郁癥藥機(jī)制：抑制NA、5-HT再攝取作用：1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗抑郁2.自主神經(jīng)系統(tǒng)阻斷M受體3.心血管系統(tǒng)低血壓；心律失?？挂钟舭Y藥——三環(huán)類丙米嗪（imipramine，米帕明）1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

正常人服用后，出現(xiàn)嗜睡，頭暈，血壓下降等反應(yīng)。連續(xù)用藥后可致注意力不集中，思維能力下降等反應(yīng)。抑郁癥患者服用后，出現(xiàn)精神振奮，情緒好轉(zhuǎn)等抗抑郁作用。但起效慢（2-3周）。機(jī)制：抑制突觸前膜對NA、5-HT的再攝取，使突觸間隙的NA濃度升高，促進(jìn)突觸傳遞功能。丙米嗪（imipramine，米帕明）2.植物神經(jīng)系統(tǒng)

M受體阻斷作用－口干、便秘、視力模糊等。3.心血管系統(tǒng)降低血壓，體位性低血壓，心動過速；心律失常（阻斷單胺類再攝取，使心肌中NA增高）對心肌有奎尼丁樣直接抑制作用丙米嗪臨床應(yīng)用1.治療抑郁癥：2.治療遺尿癥：3.強(qiáng)迫癥：4.焦慮和恐懼感其他治療抑郁癥的藥物

選擇性5-HT再攝取抑制藥：

氟西?。ò賾n解）色去林（舍曲林，郁樂復(fù)）帕羅西汀（賽洛特）【藥理作用】為選擇性阻滯神經(jīng)末梢突觸前膜對5-羥色胺的再攝取，從而提高突觸間隙5-羥色胺水平，而發(fā)揮其強(qiáng)的抗抑郁作用?！咎攸c(diǎn)】作用強(qiáng)、副作用少(該類藥物有高度選擇性）本章小結(jié)

從受體角度分析氯丙嗪的藥理作用和不良反應(yīng)。思考題1．關(guān)于氯丙嗪的錯誤敘述是

A.可對抗去水嗎啡的催吐作用

B.抑制嘔吐中樞C.能阻斷CTZ的DA受體

D.可治療各種原因所致的嘔吐

E.制止頑固性呃逆2．吩噻嗪類藥物引起錐體外系反應(yīng)的機(jī)制是阻斷

A.中腦—邊緣葉通路DA受體

B.結(jié)節(jié)—漏斗通路DA受體

C.黑質(zhì)—紋狀體通路DA受體

D.中腦—皮質(zhì)通路DA受體

E.中樞M膽堿受體3．氯丙嗪引起的錐體外系反應(yīng)不包括哪一項(xiàng)

A.遲發(fā)性運(yùn)動障礙B.肌張力降低

C.急性肌張力障礙D.靜坐不能

E.帕金森綜合征4．氯丙嗪抗精神分裂癥的作用機(jī)制是

A.阻斷中樞D2樣受