第五章腫瘤學(xué)時第一頁，共四十五頁，2022年，8月28日第十節(jié)常見腫瘤舉例（自學(xué)）第二頁，共四十五頁，2022年，8月28日第十一節(jié)腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)第三頁，共四十五頁，2022年，8月28日概述根據(jù)現(xiàn)代細胞生物學(xué)觀點，腫瘤是一類細胞增殖異常性疾病，是細胞生長和增殖的調(diào)控發(fā)生嚴重紊亂的結(jié)果。

細胞的生長與增殖受許多調(diào)節(jié)因子的控制，特別是生長因子、生長因子受體、信號傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子等。腫瘤形成與這些調(diào)節(jié)因子的基因異常有關(guān)。第四頁，共四十五頁，2022年，8月28日一、細胞生長與增殖的調(diào)控異常第五頁，共四十五頁，2022年，8月28日細胞周期的調(diào)控異常第六頁，共四十五頁，2022年，8月28日二、腫瘤發(fā)生的分子機制

腫瘤本質(zhì)上是基因病。各種環(huán)境的與遺傳的致癌因子以協(xié)同的或序貫的方式，激活癌基因或（和）滅活腫瘤抑制基因，凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)基因改變，使細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化（transformation）。第七頁，共四十五頁，2022年，8月28日二、腫瘤發(fā)生的分子機制

發(fā)病過程有如下特點：

長時間數(shù)年、十幾年、幾十年

多因素多種致癌因素

多基因原癌基因、腫瘤抑制基因、凋亡調(diào)控基因、DNA修復(fù)基因均可受累

多階段第八頁，共四十五頁，2022年，8月28日腫瘤發(fā)生的分子機制

（一）癌基因（oncogene）現(xiàn)代分子生物學(xué)重要成就之一為發(fā)現(xiàn)原癌基因及可轉(zhuǎn)化為癌基因。M.Bishop,H.Varmus獲1989年生理學(xué)與醫(yī)學(xué)諾貝爾獎。第九頁，共四十五頁，2022年，8月28日基本概念病毒癌基因(v-onco)：能引起動物腫瘤或在體外實驗中能使細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的逆轉(zhuǎn)錄病毒，其基因組內(nèi)的某些RNA序列，是其致瘤或?qū)е录毎麗盒赞D(zhuǎn)化所必需。原癌基因(proto-oncogene)：真核細胞基因組中與病毒癌基因相似的DNA序列。

細胞固有，正常低/不表達，促進增殖，抑制分化，潛在致癌能力癌基因(oncogene)：活化的原癌基因，能引起細胞惡性轉(zhuǎn)化。第十頁，共四十五頁，2022年，8月28日原癌基因的激活方式點突變?nèi)旧w轉(zhuǎn)位基因擴增第十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日第十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日產(chǎn)物限制細胞生長，功能喪失可導(dǎo)致細胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。細胞固有，正常表達，腫瘤中失活，轉(zhuǎn)入腫瘤細胞可抑制腫瘤細胞的惡性表型。腫瘤的發(fā)生可能是癌基因的激活與腫瘤抑制基因的失活共同作用的結(jié)果。（二）腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)第十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日1.Rb基因

Rb基因是1986年從視網(wǎng)膜母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)的。在細胞核中以活化的低磷酸化和失活的高磷酸化的形式存在，調(diào)節(jié)細胞從G0/G1期進入S期。功能喪失與視網(wǎng)膜母細胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌及肺小細胞癌的發(fā)生關(guān)系密切。常見腫瘤抑制基因第十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日第十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日

2.p53基因定位于17q13.1，編碼蛋白由393氨基酸組成。正常的P53蛋白（野生型）存在于核內(nèi)，DNA損傷時活化，使細胞停滯G1期進行修復(fù)。若未修復(fù)，則活化誘導(dǎo)細胞凋亡。常見腫瘤抑制基因第十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日第十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日

（三）凋亡調(diào)節(jié)基因包括促進凋亡的基因和抑制凋亡的基因。

Bcl-2：抑制細胞凋亡Bax：促進細胞凋亡正常二者在細胞內(nèi)保持平衡，若Bcl-2過表達，細胞則長期存活，進一步癌變；野生型P53可誘導(dǎo)Bax表達而使細胞凋亡。第十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日

（四）DNA

修復(fù)基因

切除修復(fù)系統(tǒng)Excisionrepairsystem核苷酸切除和堿基切除修復(fù)錯配修復(fù)系統(tǒng)Mismatchrepairsystem復(fù)制中的堿基錯配未被DNA多聚酶校對功能清除著色性干皮?。╔erodermapigmentosum)

第十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日（五）端粒、端粒酶與腫瘤端粒(telomere)：位于染色體末端的一種由2-20kb串聯(lián)的DNA重復(fù)序列及一些蛋白質(zhì)組成的特殊結(jié)構(gòu)。隨著細胞的分裂，端粒縮短，細胞死亡。端粒酶(telomerase)：由RNA和蛋白質(zhì)組成的一種核糖核酸蛋白復(fù)合物，含端粒重復(fù)序列的模板，即以自身RNA組分為模板，復(fù)制合成端粒序列。

人類只有生殖細胞含端粒酶，而腫瘤細胞含大量的端粒酶。第二十頁，共四十五頁，2022年，8月28日細胞癌變的多階段模型腫瘤發(fā)生多階段、多步驟的過程第二十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日第二十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日一、化學(xué)致癌因素分類：直接致癌物（少）、間接致癌物（多數(shù)）機理：致癌作用的決定性步驟是互補堿基對之間的橫向交聯(lián)，即在ＤＮＡ的雙股間發(fā)生了互補移碼變異。當(dāng)這種帶有錯誤信息的ＤＮＡ在細胞中潛伏下來，就會將錯誤信息帶到正常的ＤＮＡ分子上，從而引發(fā)了整個細胞的癌變。第十一節(jié)環(huán)境致瘤因素第二十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日1.間接化學(xué)致癌物(1)多環(huán)芳烴(PolycyclicAromaticHydrocarbonsPAHs)是煤,石油,木材,煙草,有機高分子化合物等有機物不完全燃燒時產(chǎn)生的不揮發(fā)性碳氫化合物,是重要的環(huán)境和食品污染物.迄今已發(fā)現(xiàn)有200多種PAHs,其中有相當(dāng)部分具有致癌性。特點：致癌性強、存在廣泛，易導(dǎo)致皮膚癌，肺癌，上消化道腫瘤?；瘜W(xué)致癌因素第二十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日

化學(xué)污染第二十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日間接致癌物、致癌作用強，致癌譜廣、可通過胎盤影響子代、器官特異性亞硝胺在胃內(nèi)酸性環(huán)境下由亞硝胺鹽和二級胺合成。(2)亞硝胺類化學(xué)致癌因素第二十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日

(3)

芳香胺類如乙萘胺、聯(lián)苯胺等，印染橡膠工業(yè)經(jīng)體內(nèi)代謝后可致膀胱癌。氨基偶氮染料化學(xué)致癌因素第二十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日黃曲霉毒素B1最具代表性特點：致癌性強、具有化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定加熱不分解、在肝癌發(fā)生上與HBV有協(xié)同作用、可滅活p53。(4)真菌毒素(Fungaltoxins)化學(xué)致癌因素第二十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日2.直接化學(xué)致癌物質(zhì)

烷化劑和?；瘎喝绛h(huán)磷酰胺、氮芥等

其它：重金屬：鎳（鼻癌、肺癌）、鎘（前列腺癌、腎癌）等；非金屬：砷（皮膚癌）、氯乙烯（肝血管肉瘤）、苯（白血?。┗瘜W(xué)致癌因素第二十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日

二、物理致癌因素1.電離輻射第三十頁，共四十五頁，2022年，8月28日

二、物理致癌因素2.紫外線：一般認為,240~320nm是致癌波段。3.熱輻射的促癌作用：克什米爾人冬季習(xí)慣用懷爐取暖，在腹部引起“懷爐癌”；在燒傷瘢痕的基礎(chǔ)上易發(fā)生“瘢痕癌”，有人在燒傷瘢痕中發(fā)現(xiàn)化學(xué)致癌物。4.慢性炎癥刺激：必須在細胞增生的基礎(chǔ)上發(fā)生。

5.異物長期吸入石棉纖維粉塵，可引起肺癌、胸膜間皮瘤。第三十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日三、生物因素（一）病毒(100多種,1/3DNA,2/3RNA)1.DNA腫瘤病毒

是通過轉(zhuǎn)導(dǎo)或插入突變這兩種機制將其遺傳物質(zhì)整合到宿主細胞DNA中，并使宿主細胞分生轉(zhuǎn)化的。

第三十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日舉例：HPV-6、11

乳頭狀瘤E6滅活p53蛋白HPV-16、18

宮頸癌 E7滅活Rb蛋白EBVBurkitt淋巴瘤B細胞多克隆性增殖 鼻咽癌100%含EBVDNA

HBV

肝細胞癌引起肝細胞增生

滅活P53DNA腫瘤病毒第三十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日2.RNA腫瘤病毒這類病毒的RNA不能直接整合到細胞DNA中去，需先由病毒逆轉(zhuǎn)錄酶以病毒RNA為模板形成病毒互補的DNA（前病毒DNA），再由依賴于DNA的DNA聚合酶形成DNA中間體（雙鏈前病毒DNA），后者再聚合到細胞DNA中復(fù)制病毒致使細胞轉(zhuǎn)化。

分類：急性轉(zhuǎn)化病毒：病毒癌基因慢性轉(zhuǎn)化病毒：促進基因細胞癌基因激活

舉例：

人類T細胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1）第三十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日（二）寄生蟲埃及血吸蟲 膀胱癌日本血吸蟲 結(jié)腸癌華支睪吸蟲 膽管細胞癌生物因素第三十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日（三）幽門螺桿菌

與胃惡性B淋巴瘤有關(guān)幽門螺桿菌T細胞增生淋巴因子B細胞多克隆性增生單克隆性增生B淋巴瘤生物因素第三十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日第十二節(jié)遺傳與腫瘤常染色體顯性遺傳的腫瘤和癌前病變視網(wǎng)膜母細胞瘤、腎母細胞瘤、腎上腺或神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)母細胞瘤等。癌前病變:家族性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病等。

第三十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日Bloom綜合征生長遲緩皮膚癌 陽光過敏性皮疹白血病 免疫功能紊亂著色性干皮病智力遲鈍 皮膚雀斑樣色素沉著皮膚鱗癌 毛細血管擴張基底細胞癌毛細血管擴張

進行性小腦共濟失調(diào)白血病

性共濟失調(diào)皮膚毛細血管擴張淋巴瘤Fanconi綜合征發(fā)育障礙

白血病

全血細胞減少骨髓瘤2.常染色體隱性遺傳綜合征第三十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日3.遺傳因素和環(huán)境因素協(xié)同作用多基因遺傳易感性遺傳與腫瘤第三十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日第十三節(jié)腫瘤免疫1.腫瘤抗原腫瘤特異性抗原（TSA）：腫瘤細胞獨有，不存在于正常細胞腫瘤相關(guān)抗原（TAA）：腫瘤細胞和正常細胞均有

腫瘤胚胎抗原：AFPCEA

腫瘤分化抗原：PSA第四十頁，共四十五頁，2022年，8月28日2.機體抗腫瘤免疫效應(yīng)

細胞免疫和體液免疫均參與抗腫瘤的免疫效應(yīng)，但以細胞免疫為主。

在腫瘤免疫中，主要有三種細胞起作用：

細胞毒性T細胞（CTL）

NK細胞

巨噬細胞

第四十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日腫瘤免疫第四十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日3.免疫監(jiān)視與腫瘤

臨床觀察和動物實驗均說明，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。

第四十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日

1998年我國公布《中國常見惡性腫瘤篩查方案》，提出腫瘤早期十大癥狀：1.身體任何部位（如乳腺、頸部、腹部）有腫塊，并逐漸增大的；2.身體任何部位（如舌、頰、皮膚）無外傷的潰