老年患者抗精神病藥的評估及標準

四川大學華西醫(yī)院臨床藥學部（藥劑科）盧靜2016.9.10一、老年患者抗精神病藥的評估標準二、常見抗抑郁藥的評估三、臨床應用原則及特點老年患者精神類疾病的發(fā)生率正以

不易察覺的速度增長老年人受生理機能衰退、多種疾病共存等因素影響，極易患精神疾病。抑郁、焦慮、神經(jīng)衰弱、老年癡呆為主。2015年WHO以傷殘調(diào)整生命年（DALY）為指標衡量精神疾病負擔中發(fā)現(xiàn)：2013年中國≥60歲老年癡呆、抑郁和焦慮分別占老年人總疾病負擔的13.46%、8.41%和2.04%，且隨年齡增加而顯著增高我國尚缺對總體情況的描述和分析多種因素導致精神類藥物在

老年患者中不當使用老年病極可能伴發(fā)精神類疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病常伴發(fā)抑郁、焦慮障礙因各種軀體不適癥狀就診于綜合性醫(yī)院各科室而非精神科，導致老年精神疾病誤診率和漏診率較高；非精神專科醫(yī)生常面臨開具精神類藥物處方的境況，面對日益復雜的精神類藥物和專業(yè)知識的不足，常不當開具精神類藥物處方非精神病?？漆t(yī)院的精神?？漆t(yī)生配比低全國共728家精神?？漆t(yī)院，占總數(shù)的0.77‰老年抑郁的發(fā)病率逐年上漲老年抑郁：成人在60歲或之后出現(xiàn)的重度抑郁障礙（MDD）社區(qū)居住老人：發(fā)病率：5%抑郁癥狀：8-16%住院治療老人：發(fā)病率：37%老年抑郁很普遍，而且通常伴有一些軀體疾病、認知功能損害，藥物治療和心理治療都可以作為一線治療。精神類藥物不當使用影響巨大短期應用存在的風險跌倒→骨折→長期臥床→一病不起認知功能障礙老年患者住院時間超過1個月且服用精神類藥物，認知功能可能輕度損害長期應用存在風險中、重度認知功能損害老年癡呆患者使用精神類藥物增加患者死亡風險身體、精神依賴：尋求替代療法建立老年患者用藥評估體系是最終目的以精神類藥物為切入點建立老年患者精神類藥物評估體系方法學可推廣至其他疾病，有利于綜合評估體系的建立實現(xiàn)老年患者個體化給藥減少多重用藥減少用藥錯誤、過度用藥個體化給藥→精準用藥方法學體系的建立是核心如何建立方法學體系依托現(xiàn)有的評估標準作為評估體系建立的基準檢索全球可得的所有相關評估標準；評價標準制定方法、標準和流程，選擇最優(yōu)建立評估體系中的指標體系確定指標體系的構成補充、更新，建立相應數(shù)據(jù)庫老年患者精神類藥物的評估評估標準輔助評估工具Beers標準（2015版）、STOPP/START標準(2014版)；中國潛在不適當用藥評估標準臨床判斷（老年綜合評估量表）認知功能評估量表、生活自理能力評估量表跌倒風險評估聊表目前被公認的僅有Beers標準藥物種類藥物名稱依據(jù)證據(jù)質(zhì)量/推薦強度抗抑郁藥阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、去甲阿米替林、帕羅西汀、普羅替林、曲米帕明、阿莫沙平1.強抗膽堿能、鎮(zhèn)靜作用，2.易導致直立性低血壓，3.多塞平≤6mg/d療效與安慰劑相當中等/強推薦巴比妥類異戊巴比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲基苯巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥1.高度的軀體依耐性和耐受性；2.劑量增高，風險增大。高/強推薦苯二氮卓類阿普唑侖、艾司唑侖、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮、三唑侖1.苯二氮卓類藥物可增加認知功能障礙、譫妄、跌倒、骨折和車禍的風險中等/強推薦非苯二氮卓類右佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆1.與苯二氮卓類藥物不良反應相似2.增加急救、住院、車禍風險，且改善睡眠質(zhì)量作用很小中等/強推薦指標體系的建立不良反應結(jié)局指標OutcomeRearch的研究方法PK/PD參數(shù)基礎研究→臨床轉(zhuǎn)化相互作用指標美國FDA、D等網(wǎng)站同類藥物聯(lián)用指標臨床指南不良反應結(jié)局指標以結(jié)局為檢索詞，返檢相關證據(jù)確定檢索詞檢索證據(jù)，評估不良反應與風險發(fā)生的頻度和嚴重程度臨床驗證回顧性病例對照研究ADR的檢出率可預防/避免ADR的比例PK/PD參數(shù)是劑量、療程調(diào)整的重要參數(shù)之一，所有評估標準均未涉及1.藥物清除速度慢，血液濃度增加。

2.對藥物的敏感性增加，易發(fā)生各種不良反應。

3.伴發(fā)軀體疾病多，有時會服用多種藥物。

老年患者抗抑郁藥使用原則全面檢查和評估肝腎功能、甲狀腺功能、心電圖檢查列出所有正在使用的藥物，包括吸煙、飲酒情況若有條件，檢測血藥濃度與心臟病、COPD、腦卒中、糖尿病、消化道疾病及老年認知功能損害相鑒別明確診斷抑郁癥包含癥狀很多，睡眠障礙，興趣下降，重復思慮，注意力受損等老年患者抗抑郁藥使用原則藥量個體化，使用最低有效劑量由于老年人的生理和藥動學改變，藥物的劑量需做調(diào)整注意藥物的相互作用SSRI和三環(huán)類抗抑郁藥：CYP2D6氟伏沙明：CYP3A4和CYP1A2抗抑郁藥SSRIs“6朵金花”氟西汀,帕羅西汀,氟伏沙明,舍曲林,（艾司）西酞普蘭SNRIs文拉法辛，度洛西汀，米那普侖TCA阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙咪嗪四環(huán)類馬普替林，米安色林其他類米氮平，安非他酮，曲唑酮，瑞波西汀，嗎氯貝胺突觸前神經(jīng)突觸間隙突觸后神經(jīng)不同抗抑郁藥主要作用機理5-HTNE選擇性:SNRI(文拉法辛，度洛西汀)NaSSAs：米氮平選擇性：SSRI(氟西汀，帕羅西汀，舍曲林西酞普蘭)SMA:曲唑酮，奈法唑酮MAOIs

(嗎氯貝胺)選擇性(NRIs)：瑞波西汀DANDRIs：安非他酮TCAs:阿米替林MAOIs

(嗎氯貝胺)抗抑郁藥不良反應與神經(jīng)遞質(zhì)的關系抗抑郁藥DA再攝取抑制劑5-HT再攝取抑制劑5-HT3激動5-HT2激動NE再攝取抑制劑H1受體阻斷Ach阻斷精神運動激活，精神病胃腸功能紊亂，激活效應惡心性功能障礙視物模糊口干便秘竇速尿潴留記憶障礙鎮(zhèn)靜/困倦體重增加口干尿潴留激活效應震顫老年患者藥物吸收藥動/藥效改變藥動學改變藥物作用延長脂溶性藥物分布容積增加；藥物游離濃度增加血漿蛋白減少；藥物清除延長藥物半衰期增加藥物蓄積肝臟藥物代謝能力下降，腎臟清除受損藥效學改變CNS受體敏感性改變神經(jīng)遞質(zhì)功能降低藥物起效顯著延遲不良反應明顯增加精神運動性活動遲滯椎體外系反應老年患者抗抑郁藥的選擇和劑量調(diào)整級別和作用成人常見劑量老年人起始推薦劑量劑量調(diào)整一級治療SSRIs舍曲林50-200mg25-50mg女：C老年=C青年，男：C老年>C青年，艾司西酞普蘭10-20mg10mgCmax增加34%，t1/2:27.3h→40.7h二級治療SNRIs度洛西汀60-120mg20-30mg可不必調(diào)整劑量，但易摔倒，故建議減量文拉法辛75-255mg37.5-75mgt1/2:10h→13h老年患者抗抑郁藥的選擇和劑量調(diào)整級別和作用成人常見劑量老年人起始推薦劑量劑量調(diào)整二級治療新型抗抑郁藥安非他酮150-450mg150mg無需做劑量調(diào)整，但清除率明顯降低20%米氮平15-45mg睡前15mg與成人劑量相同，但AUC和Css增高其他選擇TCAs去甲替林睡前25-50mg-二代抗精神病藥阿立哌唑10-30mg2-5mg-其他抗抑郁藥帕羅西汀：老年患者中血藥濃度增加20%半衰期從21h增加至30h（20mg），至38h（30mg）西酞普蘭半衰期隨年齡增加而延長約30%，清除率隨年齡增加而降低22~65歲：16.5l/h65~75歲：6.34l/h75~93歲：2.31l/h選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）作用機理抑制5-HT再攝取增加5-HT釋放選擇性選擇性的作用于5-HT再攝取超過NE的再攝取對所有5-HT亞型為非選擇選擇性抑制突出前膜5-HT的再攝取，增加突觸間隙5-HT濃度“6朵金花”的臨床應用特點起效最快：艾司西酞普蘭起效最快，氟西汀較慢，最具興奮作用：氟西汀和舍曲林，適用于伴有感情淡漠、無精打采、嗜睡的患者，不適用于伴焦慮和失眠的抑郁患者最具鎮(zhèn)靜作用：氟伏沙明和帕羅西汀相互作用最?。荷崆趾臀魈仗m（代謝酶的抑制性最低）治療焦慮最佳：帕羅西汀耐受性最好：艾司西酞普蘭和舍曲林“6朵金花”的臨床特點盡管SSRIs的作用機制相同，但是：對抑制5-羥色胺重吸收的選擇性和對其它受體/轉(zhuǎn)運體的結(jié)合能力而不同；SSRI類抗抑郁藥互相不可替代。不能耐受某種SSRI的患者，卻可能對另一種SSRI反應甚佳SSRI的藥效學特性與不良反應的關系與α-和β-腎上腺素能受體親和力低對心血管系統(tǒng)影響?。盒膭舆^速、心悸、體位性低血壓、頭暈等與多巴胺受體親和力低無錐體外系的副反應震顫、共濟失調(diào)等與組胺受體親和力低無鎮(zhèn)靜樣副反應，對患者的認知和精神運動性活動無損害：低血壓、鎮(zhèn)靜、頭暈、體重增加等與膽堿能受體親和力低抗膽堿能方面的副反應很少：口干、視物模糊、心動過速、便秘、尿潴留等SSRIs常見不良反應SSRIs惡心腹瀉口干，頭暈失眠頭痛焦慮，易激惹抗膽堿能體重增加ED氟西汀+++++++++++-++帕羅西汀+++++++++++++++氟伏沙明++++++++++舍曲林+++++++++-西酞普蘭++++++-艾司西酞普蘭++++++-SSRI的優(yōu)、缺點優(yōu)點：療效與三環(huán)類相當；起效：1-3周選擇性高，副作用少無心臟毒性t1/2長，每日1次不降低抽搐閾值缺點：胃腸道副反應明顯，尤其是剛開始用藥；與經(jīng)CYP2D6和CYP3A4代謝的藥物具有相互作用對嚴重抑郁或伴自殺傾向的療效不太理想二線治療-（SNRIs）選擇性5-HT及NE再攝取抑制劑（SNRIs）優(yōu)點：起效快：雙重抑制作用臨床治愈率高：抑郁癥狀消除更徹底，同時清除殘留，可有效防止疾病復發(fā)；抑郁焦慮和難治性抑郁的首選。缺點：胃腸道癥狀血壓升高加拿大衛(wèi)生部警告超劑量使用文拉法辛可能導致死亡風險增高，該風險高于SSRIs類抗抑郁藥。上市后已收到有關單獨使用文拉法辛導致急性過量死亡病例。二線治療-新型抗抑郁藥去甲腎上腺素及多巴胺再攝取抑制劑（NDRI）安非他酮無心臟毒性，可用于重度抑郁和SSRI不耐受的患者NE能及特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSAs）米氮平起效快，對激越、失眠效果好，對性功能無影響體重增加TCAs類抗抑郁藥作用機理：抑制NE和5-HT的再攝取，有抗膽堿能與抗組胺的作用在老年患者中不作為常規(guī)治療藥物（除去甲替林）有嚴重的抗膽堿能反應：口干，便秘，排尿困難，視線模糊等心血管副作用：體位性低血壓，心動過速等初期致焦慮惡化：特殊情況下抗抑郁藥的使用家族史及用藥史：若一級親屬對抗抑郁藥療效良好且ADR少，可使用該藥治療；雙相抑郁：首選：安非他酮，療效好，轉(zhuǎn)躁率低，無心臟毒性抑郁+睡眠質(zhì)量差+體重較低/抑郁+激越明顯：米氮平：增加體重，鎮(zhèn)靜催眠抑郁+嚴重失眠：曲唑酮特殊情況下抗抑郁藥的使用抑郁+慢性疼痛：度洛西汀、文拉法辛緩釋劑；抑郁+慢性疼痛+高血壓：度洛西汀抑郁+冠心?。ㄐ募」Ｋ啦∈罚?傳導阻滯：SSRI，避免使用三環(huán)類（增加心律失常的風險）抑郁+較重胃腸疾病且對SSRI不耐受：安非他酮（不宜用于癲癇患者）特殊情況下抗抑郁藥的使用抑郁+焦慮色彩嚴重SSRI，文拉法辛，米氮平；重度抑郁文拉法辛，安非他酮（權衡利弊可考慮TCAs）抑郁+強迫癥氟伏沙明抗抑郁藥治療策略急性期：控制癥狀，盡量達到治愈，推薦6~8周鞏固期：預防復燃，4~6個月，使用急