塑料包裝藥包材注冊管理培訓第1頁/共41頁藥包材注冊管理培訓品管部第2頁/共41頁目錄一、藥品包裝材料與藥物相容性試驗技術要求二、藥包材注冊資料技術評審要點三、藥品包裝材料和容器管理辦法四、藥包材注冊形式審查的一般要求五、藥包材注冊申請資料要點探討六、藥包材生產(chǎn)廠房和潔凈度要求七、藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場核查第3頁/共41頁一、藥品包裝材料與藥物相容性試驗技術要求藥包材：是指藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的藥品和醫(yī)療機構配制的制劑所使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器。相容性試驗：為考察藥包材與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象，進而影響藥物質量而進行的一種試驗。藥包材的穩(wěn)定性試驗：與相容性試驗是不同的，是考察藥包材本身在市售包裝條件下的質量穩(wěn)定性的。二者的區(qū)別有個比喻，藥包材相當于一件衣服，藥品相當于是一個人，一件衣服質量再好、再漂亮，而這個人太瘦了，是穿不了的。第4頁/共41頁一、藥品包裝材料與藥物相容性試驗技術要求藥品由四部分組成：活性成分制劑工藝藥用輔料藥品包裝藥包材是藥品的一部分。在國外，藥包材是不合格或者是假冒偽劣的，公眾就認為整個藥品就是假的。第5頁/共41頁一、藥品包裝材料與藥物相容性試驗技術要求包裝材料存在的安全問題：安全性：遷移、滲透；保護性：防霉、防蟲、抗氧化、提高藥品穩(wěn)定性；穩(wěn)定性：耐老化，減少對藥物的影響；功能性：包裝適合，利于使用。第6頁/共41頁一、藥品包裝材料與藥物相容性試驗技術要求塑料包裝材料重點考察項目：阻隔性能：水蒸氣、氧氣的滲入；水分、揮發(fā)性藥物的透出；酯溶性藥物、抑菌劑向塑料的轉移；塑料對藥物的吸附；塑料中殘留體、添加劑、加工時分解產(chǎn)物對藥物的影響（PET中降解物質、苯二甲酸、乙二醇、塑化劑）；第7頁/共41頁一、藥品包裝材料與藥物相容性試驗技術要求藥用輔料（干燥劑）重點考察項目：與藥物接觸反應；對藥物的吸附（參考中華人民共和國藥典2010版二部中相關標準）；自身功能失效導致藥物穩(wěn)定性降低；砷、鉛、溶劑殘留量、微生物、熒光等指標對藥物的影響；第8頁/共41頁一、藥品包裝材料與藥物相容性試驗技術要求原料重點考察項目（顆粒劑）：①含量；②水分；③顏色；④粒度；⑤均勻度；⑥包裝物吸附量；第9頁/共41頁一、藥品包裝材料與藥物相容性試驗技術要求良好的藥品包裝—最適宜的包裝功能性安全性適應性穩(wěn)定性便利性第10頁/共41頁二、藥包材注冊資料技術評審要點依據(jù)標準：國家食品藥品監(jiān)督管理局13#令《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》；這個前期內訓過了。注冊分類：①生產(chǎn)申請；②再注冊申請；③補充申請；④進口申請；第11頁/共41頁二、藥包材注冊資料技術評審要點申報資料要求：①藥包材注冊證有效期：5年；再注冊三要素：有證、在有效期、欲繼續(xù)生產(chǎn)；②提出再申請必須是在有效期屆滿前6個月內提出；若在規(guī)定時間內未提出再注冊申請的藥包材不予再注冊，按照生產(chǎn)申請程序重新申請注冊，企業(yè)在重新注冊申請期間不得生產(chǎn)和銷售該產(chǎn)品；③補充申請：生產(chǎn)地址與原注冊證載明的地址不一致；申請人合法登記證明文件中的信息與原注冊證不一致；第12頁/共41頁二、藥包材注冊資料技術評審要點④申報產(chǎn)品質量檢測報告書：原件，距受理日期一年內為有效、計量認證（或實驗室認可）章、“注冊檢驗”、注冊檢驗樣品、全項檢驗、委外檢驗項目（注明由哪個單位檢驗）；⑤潔凈度檢驗報告：計量認證（或實驗室認可）章、“注冊檢驗”、原件，距受理日期一年內為有效、全檢、平均懸浮粒子濃度、UCL值、平面圖、區(qū)域名稱、測試布點標示、微生物/無菌檢測室的潔凈度檢測報告；⑥品種的配方：化學名稱、質量標準、來源、作用、用量及比例、原輔料檢驗報告書；第13頁/共41頁二、藥包材注冊資料技術評審要點⑦品種的工藝：起始原料、工藝流程圖（注重生產(chǎn)過程）、生產(chǎn)條件（溫度、壓力、時間）、操作步驟、潔凈級別、封口方式；⑧生產(chǎn)、檢驗設備：設備名稱（全稱）、生產(chǎn)商名稱（全稱）、設備型號﹡、設備數(shù)量、購置時間；⑨品種的質量標準：國家標準（有效版本）、注冊標準（國家標準）、修訂后注冊標準、修訂說明；第14頁/共41頁二、藥包材注冊資料技術評審要點⑩自檢報告書：連續(xù)生產(chǎn)3批樣品、全項檢驗（自檢+委外）、委外檢驗（項目、頻率）、檢驗資質、委外協(xié)議書原件（長期：一年以上）、委托檢驗報告書（報告書日期在自檢報告書日期之后）、自檢報告書內檢測設備與檢驗設備表反映的檢測能力一致、試驗報告中，能夠給出具體數(shù)值的項目應當用數(shù)字表示，不得以“符合規(guī)定”代替；五年內銷售及質量情況的總結報告：年銷售量、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品的品種目錄、用戶對本品的使用評價、用戶質量檢驗情況、自檢合格率、有無質量事故、官方質量抽檢結果；第15頁/共41頁三、藥品包裝材料和容器管理辦法法律法規(guī)體系：藥品管理法、藥品管理法實施條例、直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法（國家局13號令）藥品管理法規(guī)定：①直接接觸藥品的包裝材料和容器，必須符合藥用要求，符合保障人體健康、安全的標準，并由藥品監(jiān)督管理部門在審批藥品時一并審批；②藥品生產(chǎn)企業(yè)不得使用未經(jīng)批準的直接接觸藥品的包裝材料和容器；第16頁/共41頁三、藥品包裝材料和容器管理辦法藥包材注冊申請技術要求：①省食品藥品監(jiān)督管理局對申報單位藥包材生產(chǎn)情況的考核報告；②國家食品藥品監(jiān)督管理局確定的藥包材檢驗機構出具的三批申報產(chǎn)品質量檢驗報告書；③藥包材檢驗機構出具的潔凈室潔凈度檢驗報告書第17頁/共41頁三、藥品包裝材料和容器管理辦法④申請企業(yè)營業(yè)執(zhí)照；⑤申報產(chǎn)品生產(chǎn)、銷售應用情況綜述；⑥申報產(chǎn)品配方；⑦申報產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及主要生產(chǎn)、檢驗設備說明；⑧申報產(chǎn)品質量標準；⑨三批申報產(chǎn)品的自檢報告書；⑩申報產(chǎn)品生產(chǎn)廠區(qū)及潔凈室平面圖；第18頁/共41頁三、藥品包裝材料和容器管理辦法⑾與采用申報產(chǎn)品包裝的藥品同時進行的穩(wěn)定性試驗（藥物相容性試驗）研究資料；申報產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)環(huán)境保護、廢氣廢水排放、安全消防等符合國家有關法律規(guī)定，所取得的有關合格證明；第19頁/共41頁三、藥品包裝材料和容器管理辦法藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場檢查：①依據(jù)標準：《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場檢查考核評分明細表》，實際評分達總分的70%為合格；②出現(xiàn)下列情況之一者實行否決：⑴評分明細表中有一大項達不到本大項總分的70%；⑵沒有獨立的質量管理部門或者質量管理專職人員，不具備對產(chǎn)品進行檢驗的條件；⑶通則規(guī)定有潔凈要求而達不到潔凈要求的；⑷生產(chǎn)車間沒有空氣凈化調節(jié)系統(tǒng)，不符合規(guī)定的潔凈要求的；⑸產(chǎn)品一次抽樣3批檢驗不合格的；第20頁/共41頁四、藥包材注冊形式審查的一般要求藥包材管理范疇：國家局13#令，藥包材是指直接接觸藥品的包裝材料和容器。依據(jù)定義，非直接接觸藥品的藥包材不屬管理范疇，但是對藥品影響較大的也屬于藥包材管理范疇。藥包材類別（YBB標準）：①塑料容器；②玻璃容器；③橡膠制品；④單片（膜）、復合材料；⑤金屬材料第21頁/共41頁四、藥包材注冊形式審查的一般要求藥包材注冊申請表：①填寫必須準確、規(guī)范、并符合填表說明的要求。各項均應填寫，不得缺項、漏項，如果某一項無填寫內容，應當填寫“無”；②規(guī)格應當填寫申報產(chǎn)品的物理尺寸；③應當寫明申報產(chǎn)品的原材料及添加劑（著色劑、防腐劑、增塑劑、及油墨等）的名稱、質量標準、來源、在配方中的作用、用量及比例（可填寫范圍值），要與申報資料中的配方一致。第22頁/共41頁四、藥包材注冊形式審查的一般要求④注冊申請人應當是境內合法登記的藥包材生產(chǎn)企業(yè)。注冊地址應與企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照中的注冊地址一致。⑤對于不具備法人資格的生產(chǎn)單位，應當填寫法人機構的注冊地址，生產(chǎn)地址填寫實際生產(chǎn)單位的名稱和地址。分別由法人機構加蓋公章并由法人簽字，法人不能簽字時，可由法人授權的負責人簽字，并同時提供委托簽字授權書原件；第23頁/共41頁四、藥包材注冊形式審查的一般要求申報資料要求：①申報資料要求同第二大項《藥包材注冊資料技術評審要點》中第3條要求；②提供生產(chǎn)廠區(qū)總平面圖，潔凈室、空氣凈化系統(tǒng)的送風、回風、排風平面布置圖、工藝設備平面圖等，必須與現(xiàn)場布置一致；③提供符合國家有關法律規(guī)定的環(huán)保合格證明和消防合格證明原件，如卻無原件的，必須在復印件中加蓋申報企業(yè)鮮章；第24頁/共41頁四、藥包材注冊形式審查的一般要求④補充申請：⑴變更藥包材注冊證所載明的“規(guī)格”項目；⑵變更藥包材生產(chǎn)企業(yè)地址；⑶變更進口藥包材注冊證所以載明的“公司名稱”及“注冊地址”；⑷變更藥包材配方中原料產(chǎn)地；⑸變更藥包材配方中添加劑；⑹變更藥包材生產(chǎn)工藝；⑺變更藥包材注冊標準；⑻變更進口藥包材注冊代理機構；⑼變更國內藥包材生產(chǎn)企業(yè)名稱（含藥包材生產(chǎn)企業(yè)地址變更名稱）⑽國內藥包材生產(chǎn)企業(yè)內部變更藥包材生產(chǎn)場地；⑤申請人提供的所有資料應當是有效的、真實的、完整的；第25頁/共41頁五、藥包材注冊申請資料要點探討1、申報產(chǎn)品必須是符合YBB標準中規(guī)定的品種（11種）；2、明確產(chǎn)品中原料、輔料的名稱、比例、原輔料執(zhí)行的質量標準；3、原料來源必須是生產(chǎn)商，而非銷售商；4、藥包材產(chǎn)品不得使用含苯油墨和粘合劑工藝（供應商提供油墨不含苯證明）；《工產(chǎn)業(yè)（2010）第122號》規(guī)定，這個規(guī)定是基于防止在生產(chǎn)過程中對人體造成危害。第26頁/共41頁五、藥包材注冊申請資料要點探討5、申報資料中的檢驗儀器設備應與自檢報告中項目一致；（原則上標準中打*標識的可委托檢驗，其余均應具備自檢能力）6、不是符合標準的產(chǎn)品就是合格產(chǎn)品，要考慮產(chǎn)品在使用中存在的風險；第27頁/共41頁六、藥包材生產(chǎn)廠房和潔凈度要求法規(guī)要求及依據(jù)：①國家局13號令《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》；②YBB00412004《藥品包裝材料生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）的測試方法；③GB50591-2010《潔凈室施工及檢驗規(guī)范；④GB/T16292-2010懸浮粒子測定方法GB/T16293-2010浮游菌測定方法GB/T16294-2010沉降菌測定方法第28頁/共41頁六、藥包材生產(chǎn)廠房和潔凈度要求檢測技術要求：①檢驗項目：懸浮粒子、微生物（浮游菌或沉降菌）、靜壓差、溫度、相對濕度、照度、換氣次數(shù)、截面平均風速；②具體要求：風機運行24小時以上；③是以每個房間作為基本單元；④每一個采樣點測試不少于3次，取3次測試平均值；⑤靜壓差測試：應在所有房間額門關閉時進行，有排風時，應在最大排風量條件下進行，并從平面上最里面房間依次向外測定相鄰相通房間的壓差，直至測出潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、室外環(huán)境之間的壓差；第29頁/共41頁六、藥包材生產(chǎn)廠房和潔凈度要求⑥靜壓差要求：不同級別相鄰潔凈室（區(qū)）≥5Pa；潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）≥5Pa；潔凈室（區(qū)）與室外大氣≥10Pa；⑦溫度和相對濕度技術要求：溫度：18～26℃；濕度：45～65%（無特殊要求時）、非恒溫恒濕要求房間只測房間中一點；⑧溫濕度控制：加熱/制冷/除濕、溫濕度控制與面積的匹配；⑨照度：主要工作室宜為：300Lx、測量點布置均勻，距地面高0.8m，按1～2m間距布點，每個房間不少于2點、高層房間的照明，建議提供局部照明；第30頁/共41頁六、藥包材生產(chǎn)廠房和潔凈度要求⑩換氣次數(shù)：萬級≥20次/h、10萬級≥15/h、30萬級≥12次/h；⑾截面平均風速：水平層流≥0.4m/s、垂直層流≥0.3m/s、均勻布點，不少于5個點，離高效過濾器0.3m垂直于氣流處的截面；⑿微生物：中華人民共和國藥典2010版，對微生物檢測試驗室和無菌檢測實驗室潔凈度要求是萬級凈化、微生物檢測室與車間的空調系統(tǒng)不能是同一個風機，應有獨立的風機系統(tǒng)、微生物檢測要求企業(yè)自檢，不能委外檢驗；第31頁/共41頁六、藥包材生產(chǎn)廠房和潔凈度要求⒀送風和回風：供給潔凈室內每人每小時的新鮮空氣量不小于40m3、新風口應遠離污染，設置粗過濾膜過濾掉大顆粒防止蚊蟲等，延長高效過濾器使用壽命、排風量與回風量相適應、應含有凈化送風系統(tǒng)，采用風機，慎用自凈器；⒁空氣過濾器清洗：初效過濾器清洗大約15天、中效過濾器清洗大約2～3個月、高效過濾器更換大約1年；第32頁/共41頁六、藥包材生產(chǎn)廠房和潔凈度要求藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū))的空氣潔凈度劃分為四個級別：第33頁/共41頁七、藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場核查法規(guī)依據(jù)：①《藥品管理法》；②《藥品管理實施條例》；③《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》具體實施依據(jù)：①藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場考核通則；②藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場檢查考核評分明細表；（國家局第13號令）；第34頁/共41頁七、藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場核查核查組織實施：①省局組織省內藥包材現(xiàn)場核查員2～3人；②核查工作時間一般為1～2天；③核查組長出具《藥包材注冊現(xiàn)場核查通知書》，確認核查范圍；④核查組長向企業(yè)通報核查情況，由企業(yè)負責人簽字，將核查結果報省局一式三份；第35頁/共41頁七、藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場核查核查內容：①企業(yè)的廠區(qū)環(huán)境及布局是否符合要求；②注冊產(chǎn)品的生產(chǎn)車間（設備布局是否合理、潔凈級別是否與申報產(chǎn)品的潔凈要求一致、動態(tài)生產(chǎn)時其設備是否運行正常、模具是否與申報產(chǎn)品規(guī)格一致）；③檢驗部門（儀器是否齊全、性能是否良好、記錄是否真實完整、檢驗人員現(xiàn)場操作技能情況）；④倉儲條件（成品庫、原料庫、輔料庫、危險品庫）；⑤公用工程系統(tǒng)（凈化空氣、工藝用水、工藝用氣等）；第36頁/共41頁七、藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場核查⑥機構與人員：質檢人員的檢驗業(yè)務/技能培訓，資質證書等；從事藥包材生產(chǎn)人員的培訓記錄及相關的評價和考核記錄；⑦廠房與設施：所生產(chǎn)藥包材產(chǎn)品是否與生產(chǎn)車間潔凈度級別相適應，人流、物流是否分開，潔凈區(qū)的管理與控制；潔凈車間門廳或入口處（最初潔凈區(qū)域）的除蠅設施，不同潔凈級別區(qū)域之間、機房主風機的高/中效、中/低效位置是否安裝壓差計；潔凈車間的潔凈氣流流向（即送風口、回風口的位置），一般為頂送、側回；印刷/復合生產(chǎn)車間應當采用側送、頂回的方式；百級、萬級的注塑生產(chǎn)車間的供料方式應當配備真空供料設施，以確保潔凈室的潔凈度等級；陽性對照室（如有）應配備壓差計，并保持≥5Pa的負壓差，并應全排；傳遞窗的窗與窗、物流傳遞間的門與門應當聯(lián)鎖；混料間的回風系統(tǒng)，應當全排；第37頁/共41頁七、藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場核查⑧設備：與生產(chǎn)設備連接，主要固定管道的標識（名稱/顏色）和流向；檢測設備的計量和校準狀態(tài)