第十二章細(xì)胞分化與基因表達(dá)調(diào)控

細(xì)胞分化癌細(xì)胞真核基因表達(dá)調(diào)控專題：基因的表觀遺傳調(diào)控細(xì)胞生長細(xì)胞代謝細(xì)胞增殖細(xì)胞分化細(xì)胞通訊細(xì)胞衰老細(xì)胞死亡……細(xì)胞類型形成組織器官形成個體發(fā)育基因表達(dá)調(diào)控

細(xì)胞的重大生命活動：細(xì)胞分化（celldifferentiation）：經(jīng)分裂形成在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上不同的穩(wěn)定的細(xì)胞類群的過程；是個體發(fā)育的基礎(chǔ)和核心。細(xì)胞分化細(xì)胞類型1細(xì)胞類型2細(xì)胞類型3……細(xì)胞衰老細(xì)胞凋亡永生細(xì)胞（癌癥）去分化增殖

細(xì)胞分化與機(jī)體的正常功能：細(xì)胞分化是個體行使正常功能的保證。本質(zhì)：細(xì)胞的基因組相同，但表達(dá)譜不同；使細(xì)胞能行使不同的功能（分工）；核心：基因是如何有序表達(dá)的？（調(diào)控）。第一節(jié)細(xì)胞分化

一、基本概念

（一）基因的選擇性表達(dá)（主線）實(shí)驗(yàn)證據(jù)（分子雜交）：不同的細(xì)胞類型（celltypes)中，DNA相同，mRNA種類不同，蛋白質(zhì)種類不同。結(jié)論：相同的基因組在不同細(xì)胞中的選擇性表達(dá)；細(xì)胞分化是基因選擇性表達(dá)的結(jié)果。（二）管家基因和奢侈基因

管家基因（housekeepinggenes)：維持細(xì)胞基本功能所必需的基因，在所有細(xì)胞類型中均表達(dá)。e.g.,肌動蛋白、微管蛋白、組蛋白、核糖體蛋白、TAC循環(huán)的關(guān)鍵酶，etc.

組織特異性基因（tissue-specificgenes):在不同的細(xì)胞類型中特異性地表達(dá)，使細(xì)胞形成特定的形態(tài)結(jié)構(gòu)，行使特定的功能。e.g.,卵清蛋白、胰島素、血紅蛋白，etc.

調(diào)節(jié)基因（regulatorygenes):調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。(?)（三）組織特異性基因調(diào)控的基本模式細(xì)胞分化過程是由一系列基因產(chǎn)物（regulatoryproteins）調(diào)控的。

i.e.,每個基因的表達(dá)都必須：在正確的細(xì)胞中；在正確的時間；對正確的信號產(chǎn)生正確的反應(yīng)；產(chǎn)生正確的表達(dá)水平。問題：細(xì)胞是如何協(xié)調(diào)（coordinate）這一過程的？答案：一個關(guān)鍵的調(diào)控蛋白，可以調(diào)控一系列下游基因，完成細(xì)胞分化。腎上腺（糖）皮質(zhì)激素／受體的調(diào)控模式MyoD在骨骼肌細(xì)胞分化中的關(guān)鍵作用比喻：關(guān)鍵調(diào)控蛋白－打開組合密碼鎖的最后一個數(shù)字。組合調(diào)控：少數(shù)調(diào)控蛋白完成眾多細(xì)胞類型的分化比喻：調(diào)控蛋白，如同單詞和文章。Limitedwordsunlimitedmeaning例子：眼形成的關(guān)鍵調(diào)控蛋白Ey（果蠅）ey

基因早期細(xì)胞（發(fā)育成腿）腿中眼細(xì)胞分化眼形成（四）單細(xì)胞生物中的細(xì)胞分化（進(jìn)化的中間類型）（五）轉(zhuǎn)分化和再生轉(zhuǎn)分化（trans-differentiation）：由一種分化的細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化為另一種細(xì)胞類型。轉(zhuǎn)分化：去分化再分化

（dedifferentiation）（redifferentiation）再生：轉(zhuǎn)分化重新啟動細(xì)胞周期（G0－M)

多能干細(xì)胞例子：植物細(xì)胞愈傷組織根芽形成植株再生動物：傷口愈合；肝再生；Wolftion晶體再生；低等生物的肢體再生；etc.（神經(jīng)細(xì)胞分裂再生？）增殖去分化再分化

二、影響細(xì)胞分化的因素

（一）細(xì)胞的全能性（totipotency）：單個細(xì)胞形成完整個體的能力。e.g.，受精卵、早期胚胎細(xì)胞；現(xiàn)已證實(shí)高度分化的細(xì)胞也具有全能性。（基礎(chǔ)、內(nèi)因）實(shí)驗(yàn)證據(jù)：植物體細(xì)胞胚胎發(fā)生（plantsomaticembryogenesis）;

動物克?。?997，多莉羊；……）高度分化的動植物體細(xì)胞，在遺傳背景（基因組DNA)和功能上均是全能的。多莉羊的克隆干細(xì)胞來源胚胎干細(xì)胞（embryonicstemcells,ESC）成體干細(xì)胞：造血（骨髓）干細(xì)胞神經(jīng)干細(xì)胞肝臟干細(xì)胞

……功能多潛能干細(xì)胞（pluripotentstemcells）定向干細(xì)胞（directionalstemcells）干細(xì)胞（stemcells）具有部分的全能性（多潛能性，pluripotency）由胚胎干細(xì)胞（ESC）制造嵌合鼠干細(xì)胞技術(shù)在治療性組織工程中的應(yīng)用造血干細(xì)胞的分化（hemopoiesis）（二）影響細(xì)胞分化的因素（外因）眾多的內(nèi)外因素，形成“網(wǎng)絡(luò)”。

1，胞外信號

近端因子：細(xì)胞接觸；旁分泌；自分泌；縫隙連接環(huán)境胞外信號遠(yuǎn)端因子：內(nèi)分泌（激素）細(xì)胞信號的傳遞方式Agapjunction2，細(xì)胞記憶和決定

定義：細(xì)胞將信號分子的作用儲藏起來，以決定分化的能力。（memoryfate）

本質(zhì)：特定的基因表達(dá)譜式（profile）在細(xì)胞增殖過程中的傳遞。

方式：a.正反饋途徑（positivefeedbackloop）

b.染色質(zhì)構(gòu)型（e.g.,常染色質(zhì)和異染色質(zhì)）染色質(zhì)重塑（chromatinremodeling）的作用這些方式均是可傳遞的。正反饋途徑染色質(zhì)的不均一性3，細(xì)胞質(zhì)的影響

受精卵的細(xì)胞質(zhì)不均一性和不均等卵裂細(xì)胞增殖過程中產(chǎn)生不均等細(xì)胞的方式細(xì)胞質(zhì)不均一性的分子基礎(chǔ)“決定子”(determinant)(?)

細(xì)胞質(zhì)成分：mRNA；隱藏mRNA；生殖質(zhì)(germplasm)4，細(xì)胞間的相互作用和位置效應(yīng)細(xì)胞相互作用：信號分子的作用（見前）細(xì)胞位置效應(yīng)（positioneffect）：“位置信息”（?）

morphogen（形成素）；“sonichedgehog”基因產(chǎn)物

雞胚肢體形成中sonichedgehog產(chǎn)物作為一種morphogen的作用5，環(huán)境因素環(huán)境基因表達(dá)細(xì)胞分化性狀（e.g.,性別決定，癌）

6，染色質(zhì)和基因重排例子：a.馬蛔蟲：染色體消減現(xiàn)象

b.纖毛蟲（生殖核和營養(yǎng)核）：營養(yǎng)核DNA丟失DNA重排和多倍化（專化）

c.B淋巴細(xì)胞：DNA斷裂和重排抗體的多樣化

三、細(xì)胞分化與胚胎發(fā)育

細(xì)胞分化是發(fā)育的基礎(chǔ)；發(fā)育（個體形成）是細(xì)胞分化的結(jié)果?，F(xiàn)代發(fā)育生物學(xué)（developmentalbiology）的核心問題：發(fā)育過程中基因組表達(dá)的時空性及其調(diào)控機(jī)制；……

受精卵細(xì)胞分化組織形成器官形成個體如何調(diào)控？？目前的主要成果：同源異形基因群（homeoticselectorgenes,Hoxgenes）的發(fā)現(xiàn)（果蠅）；

Hox：高度保守，180bp同源框（homeobox）;60a.a.同源異形結(jié)構(gòu)域（homeodomain）;“helix-turn-helix”

珠蛋白（globin）基因簇在人胚胎中紅系細(xì)胞發(fā)育過程中的基因表達(dá)起重要調(diào)控作用。同源異形結(jié)構(gòu)域與特異DNA序列的結(jié)合參與了