FU及其衍生物的學習教案第1頁/共21頁發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)鼠肝癌組織較正常組織更易利用放射性核素標記的尿嘧啶，說明尿嘧啶存在不同的酶代謝途徑。

5-FU5位氟原子代替了尿嘧啶5位的氫，5-FU與尿嘧啶的體積相當，故在轉(zhuǎn)錄中5-FUTP可被RNA聚合酶誤認為是UTP。導致5-FU在各種的RNA中均可嵌入。第2頁/共21頁5-FU的作用機制第3頁/共21頁5-FU的作用機制TP:胸苷磷酸化酶TK:胸苷激酶UP:尿苷磷酸化酶UK:尿苷激酶OPRT:乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶

第4頁/共21頁5-FU的作用機制LV是四氫葉酸（FH4）的甲酰衍生物，在體內(nèi)經(jīng)VitB12的作用脫去甲基形成FH4。葉酸是FdUMP抑制TS作用的輔助因子，其水平影響對機體5-FU的敏感性，并且葉酸的多谷氨酸結(jié)構(gòu)可增強FdUMP與TS的結(jié)合力，并且有效的穩(wěn)定復(fù)合物的三元結(jié)構(gòu)使之不易分解，所以提高葉酸濃度可以增強5-FU對TS的抑制作用。第5頁/共21頁5-FU特點半衰期短：T1/2=10min，血藥濃度低。要持續(xù)靜脈輸注

需同增效劑四氫葉酸同時使用不可口服

增加住院費用，影響生活質(zhì)量缺乏腫瘤選擇性：DPD酶在腫瘤與組織，不同患者之間差異大。

CIV:中樞神經(jīng)性、心臟毒性（2%-5%）、手足綜合癥

推注：骨髓、口腔黏膜炎、消化系統(tǒng)、皮膚不良反應(yīng)第6頁/共21頁氟尿苷（FUDR）氟尿嘧啶的脫氧核苷衍生物,藥理作用同氟尿嘧啶,療效是氟尿嘧啶的2-3倍,毒性為氟尿嘧啶的1/5-1/6,但對RNA的抑制作用不如氟尿嘧啶。第7頁/共21頁去氧氟尿苷(dFUR)

商品名：氟鐵龍（進口）嘧啶核苷磷酸化酶組成（PyNPase）：胸苷磷酸化酶（人）與尿苷磷酸化酶（小鼠）,腫瘤組織>正常組織>血清機制：氟鐵龍的結(jié)構(gòu)式與胸苷、尿苷類似,可被嘧啶核苷磷酸化活化成5-Fu?？诜笱杆傥?，1~2h血藥濃度達峰值代謝：12h內(nèi)尿中的主要排泄物為原形物質(zhì)、5-Fu及5-脫氧-D-核糖第8頁/共21頁卡莫氟HCFU商品名：嘧氟祿抗癌譜廣，治療指數(shù)高，無交叉耐藥性.（5-FU和FT207）非肝臟代謝依賴性藥物，不需要P450酶分布：T1/2=11h，口服2-4h達到Cmax，維持8h，胃腸，肝腎，膀胱濃度高。代謝：80%由尿中排出,其余經(jīng)膽道，呼吸排出。ADR:

胃腸道反應(yīng)、發(fā)冷、倦怠、皮疹、輕微骨抑。中樞神經(jīng)：熱感,尿頻。服藥后15~120min,持續(xù)

0.5一4h,然后自然消失。第9頁/共21頁替加氟FT207商品名：喃氟啶特點：肝臟內(nèi)由P450活化產(chǎn)生5-FU，后分布到全身,口服后1～3h血中濃度達最高峰,持續(xù)時間長于靜脈給藥。分布半衰期：5-12h。脂溶性提高，可以口服。由于P450酶系廣泛分布于肝臟，且個體差異較多，毒性依然較大

ADR:胃腸道神經(jīng)毒性：小腦共濟失調(diào)，昏迷第10頁/共21頁優(yōu)福定＝替加氟：尿嘧啶（1：4）由于尿嘧啶(U)減少全身5-FU的滅活，借此維持血液和腫瘤組織的5-FU濃度，使5-Fu在血和腫瘤組織中維持時間延長。尿嘧啶是5-Fu分解限酶(二氫嘧啶脫氫酶,DPD)有效抑制劑,這使5-Fu在機體的血藥濃度大大增加。優(yōu)福定UFT第11頁/共21頁卡培他濱機制第12頁/共21頁卡培他濱動力學肝臟代謝，清除半衰期0.7h。用藥3~4h后,FU的分解產(chǎn)物FBAL達到峰值,其消除T1/2為2.6~11.5h。代謝產(chǎn)物主要由腎臟排除,從尿液中消除的原藥為71%輕中度肝功能減退不需調(diào)整劑量。輕至中度腎功能損害病人的肌酐清除率對5.-DFUR或FU的藥動學參數(shù)無影響,但肌酐清除率下降引起FBAL的AUC增加。第13頁/共21頁用藥約2h后可達到最大濃度食物降低卡培他濱的吸收速度和吸收程度，食物使卡培他濱和FU的Tmax延長1.5h卡培他濱與血漿蛋白的結(jié)合率相對較低,且非濃度賴性。第14頁/共21頁不良反應(yīng)消化系統(tǒng)：可逆性胃腸道反應(yīng)（腹瀉）。嚴重的副作用少見。手足綜合癥（50%）神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、眩暈、感覺異常等較常見，嚴重者少見血液系統(tǒng)：中性粒細胞減少，貧血其他：厭食，脫水，疲乏，常見。第15頁/共21頁替加氟＝吉美嘧啶：奧替拉西鉀=1:0.4:1吉美嘧啶：體外抑制DPD的作用較尿嘧啶高約200倍。強效且競爭性抑制DPD對5-FU的分解，提高血中和腫瘤組織中5-FU的有效濃度和作用時間，并增加腫瘤組織對5-FU的敏感性。奧替拉西鉀:選擇性的抑制胃腸中的OPRT,阻斷5-FU在胃腸道代謝所帶來的毒副反應(yīng),在腫瘤和骨髓組織中分布少，不影響其中的OPRT，對5-FU的抗腫瘤作用幾乎沒有影響。替吉奧（S-1維康達）第16頁/共21頁

1.通過P450（CYP2A6)調(diào)節(jié)，形成不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物（5’-羥呋喃尿嘧啶），后者自然斷裂產(chǎn)生5-FU。2.發(fā)生于細胞液，被脫氧胸苷磷酸化酶調(diào)節(jié)。替吉奧作用機制

第17頁/共21頁不良反應(yīng)第18頁/共21頁骨髓抑制：溶血性