關(guān)于毒理學(xué)基本概念課件第1頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第一節(jié)毒性和毒效應(yīng)

一、外源化學(xué)物和毒性外源化學(xué)物（xenobiotics）是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。

毒性（toxicity）是指化學(xué)物引起有害作用的固有的能力。化學(xué)物對(duì)機(jī)體健康引起的有害作用稱為毒效應(yīng)第2頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

中毒（poisoning）是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。

毒物（toxicsubstance，poison,toxicant），是指在較低的劑量下可導(dǎo)致機(jī)體損傷的物質(zhì)，是法規(guī)管理的名詞"Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisnotapoison.

Therightdosedifferentiatesapoisonandaremedy."

-Paracelsus

第3頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第4頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五毒物分類

按用途和分布范圍分：工業(yè)化學(xué)品、食品添加劑、日用化學(xué)品、農(nóng)用化學(xué)品、醫(yī)用化學(xué)品、環(huán)境污染物、生物毒素、軍事毒物、放射性物質(zhì)

按化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、毒性級(jí)別、毒作用性質(zhì)和靶器官、毒作用生理生化機(jī)制等進(jìn)行分類毒物分類目的：有助于了解毒物的化學(xué)和生物學(xué)特性、有助于制定法規(guī)、有助于管理、有助于毒理學(xué)研究第5頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、損害作用與非損害作用外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的損害作用（adverseeffect），是指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變,功能紊亂或病理?yè)p害,或者降低對(duì)外加環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的非損害作用（non-adverseeffect）中，機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，機(jī)體對(duì)其它外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高第6頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)外源化學(xué)物作用于人體的毒效應(yīng)譜一、毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)隨劑量量增加可以表現(xiàn)為①機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加②意義不明的生理和生化改變③亞臨床改變④臨床中毒⑤甚至死亡

致癌、致突變和致畸胎作用

第7頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五適應(yīng)（adaptation）是機(jī)體對(duì)一種通常能引比有害作用的化學(xué)物顯示不易感性或易感性降低抗性（resistance）用于一個(gè)群體對(duì)于應(yīng)激原化學(xué)物反應(yīng)的遺傳機(jī)構(gòu)改變，以至與未暴露的群體相比有更多的個(gè)體對(duì)該化學(xué)物不易感性耐受（tolerance）對(duì)個(gè)體是指獲得對(duì)某種化學(xué)物毒作用的抗性，通常是早先暴露的結(jié)果，導(dǎo)致對(duì)該化學(xué)物毒作用反應(yīng)性降低的狀態(tài)第8頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、毒作用分類

1.速發(fā)性與遲發(fā)性作用(immediateeffectanddelayedeffect)2.局部與全身作用(localeffectandsystemiceffect)3.可逆與不可逆作用(reversibleeffectandirreversibleeffect)4.高敏感性(hypersensitivity)5.特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)第9頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

三、選擇性毒性、靶器官和高危險(xiǎn)人群選擇性毒性(selectivetoxicity)是毒作用的普遍特點(diǎn)，可發(fā)生在物種之間、個(gè)體內(nèi)(易感器官為靶器官)和群體內(nèi)(易感人群為高危險(xiǎn)人群)靶器官(targetorgan):外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官

高危險(xiǎn)人群(highriskgroup):易受環(huán)境因素?fù)p害的那部分易感人群

第10頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五四、生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志(biomarker)是指外源化學(xué)物通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)，可分為暴露標(biāo)志，效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志第11頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五暴露生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure)

是測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息包括反映內(nèi)劑量和生物效應(yīng)劑量?jī)深惙从硻C(jī)體生物材料中外源性化學(xué)物或其代謝物或外源性化學(xué)物與某些靶細(xì)胞或靶分子相互作用產(chǎn)物的含量如與外劑量相關(guān)或與毒作用效應(yīng)相關(guān)，可評(píng)價(jià)暴露水平或建立生物閾限值第12頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofeffect）指機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為或其他改變的指標(biāo)，包括反映早期生物效應(yīng)（earlybilologicaleffect）、結(jié)構(gòu)和/或功能改變（alteredtructure/functon）、及疾病（disease）三類提示與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息3.易感生物學(xué)標(biāo)志（biomarkerofsusceptibility）關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群第13頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五FatherofModernToxicology

Paracelsus—1564“Allthingsarepoisonous,onlythedosemakesitnon-poisonous.”DosealonedeterminestoxicityAllchemicals—syntheticornatural—havethecapacitytobetoxic

Dose

THEKEYCONCEPTinToxicology第三節(jié)劑量和劑量-反應(yīng)關(guān)系一、劑量和暴露特征第14頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五DoseThemagnitudeofthetoxicresponseisproportionaltotheconcentration(howmuch)ofthechemicalatthetargetsite.Theconcentrationofachemicalatthetargetsiteisproportionaltothedose.Fourimportantprocessescontroltheamountofachemicalthatreachesthetargetsite.AbsorptionTissuedistributionMetabolismExcretion

第15頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五DoseDeterminesWhetheraChemicalWillBeBeneficialorPoisonous

BeneficialDose ToxicDoseAspirin 300–1,000mg 1,000–30,000mgVitaminA 5000units/day 50,000units/dayOxygen 20%(Air) 50–80%(Air)第16頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五給予劑量(administereddose),又稱潛在劑量(potentialdose)

應(yīng)用劑量(applieddose)

內(nèi)劑量(internaldose),又稱吸收劑量(absorbeddose)

送達(dá)劑量(delivereddose)

生物有效劑量(biologicallyeffectivedose),又稱靶劑量(targetdose)

暴露劑量以單位體重暴露外源化學(xué)物的量(如mg/kg體重)或環(huán)境中濃度(mg/m3空氣或mg/L水)來(lái)表示

第17頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五暴露特征是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的另一個(gè)重要因素1.暴露途徑:經(jīng)口、吸入和經(jīng)皮

2.暴露期限:將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)按染毒期限分成急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)四個(gè)范疇3.暴露頻率:一次染毒可引起嚴(yán)重的毒作用，分次染毒而總量相同可能不引起毒作用第18頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ExposureInorderforachemicaltoproduceabiologicaleffect,itmustfirstreachatargetindividual(exposurepathway).Thenthechemicalmustreachatargetsitewithinthebody(toxicokinetics).Toxicityisafunctionoftheeffectivedose(howmuch)ofaforeignchemical(xenobiotic)atitstargetsite,integratedovertime(howlong).IndividualfactorssuchasbodyweightwillinfluencethedoseatthetargetsiteX=第19頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ExposureRouteofExposureTheroute(site)ofexposureisanimportantdeterminantoftheultimatedose—differentroutesmayresultindifferentratesofabsorption.Dermal(skin)Inhalation(lung)Oralingestion(Gastrointestinal)InjectionTherouteofexposuremaybeimportantiftherearetissue-specifictoxicresponses.Toxiceffectsmaybelocalorsystemic第20頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ExposureTimeofExposureHowlonganorganismisexposedtoachemicalisimportantDurationandfrequencycontributetodose.Bothmayaltertoxiceffects.AcuteExposure=usuallyentailsasingleexposureChronicExposures=multipleexposuresovertime(frequency)第21頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第22頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、劑量-反應(yīng)關(guān)系和量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)1．劑量-效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)或劑量-反應(yīng)關(guān)系(dose-responserelationship)即隨著外源化學(xué)物的劑量增加，對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)的程度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比例增加

劑量-反應(yīng)關(guān)系研究在毒理學(xué)中有重要的意義

第23頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2．效應(yīng)和反應(yīng)效應(yīng)(effect)是量反應(yīng)（gradualresponse），表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后所引起的一個(gè)生物個(gè)體、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計(jì)量單位來(lái)表示。反應(yīng)(response)是質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse)，指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、腫瘤發(fā)生率等。其觀察結(jié)果只能以“有”或“無(wú)”、“異常”或“正?！钡扔?jì)數(shù)資料來(lái)表示。

第24頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第25頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、量反應(yīng)和劑量-效應(yīng)曲線1．在游離器官/組織的量反應(yīng)2．在整體動(dòng)物的量反應(yīng)劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線一般可呈現(xiàn)上升或下降的不同類型的曲線，呈雙曲線型、直線型或S-形曲線等多種形狀從劑量-效應(yīng)關(guān)系確定受試物的LOAEL和NOAEL第26頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五四、質(zhì)反應(yīng)和劑量-反應(yīng)曲線劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線的基本類型是S-形曲線劑量-反應(yīng)曲線反映了人體或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物對(duì)外源化學(xué)物毒作用易感性的分布S-形曲線反映個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物毒作用易感性的不一致性

當(dāng)縱坐標(biāo)標(biāo)識(shí)單位由概率單位表示時(shí)，對(duì)稱S形曲線即轉(zhuǎn)換為直線

第27頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五實(shí)驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的易感性分布和劑量-反應(yīng)關(guān)系的模式圖個(gè)體易感性：A，完全相同；B，成正態(tài)分布；C，成偏態(tài)分布

第28頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五S形劑量-反應(yīng)曲線向直線的轉(zhuǎn)換

第29頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第30頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五U型曲線通常被稱為毒物興奮性劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線,即在低劑量條件下表現(xiàn)為適當(dāng)?shù)拇碳?興奮)反應(yīng),而在高劑量條件下表現(xiàn)為抑制作用。這種刺激作用通常是在最初的抑制性反應(yīng)之后,表現(xiàn)為對(duì)動(dòng)態(tài)平衡破壞后的一種適度補(bǔ)償毒物興奮性的劑量-反應(yīng)關(guān)系可以是反U型或J型五、毒物興奮效應(yīng)（hormesis）

描述毒物興奮效應(yīng)的假想的劑量-反應(yīng)曲線

第31頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第32頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五六、時(shí)間因素①發(fā)生效應(yīng)前的時(shí)間②效應(yīng)持續(xù)的時(shí)間第33頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第四節(jié)毒性參數(shù)和安全限值一、毒性參數(shù)和安全限值

一類為毒性上限參數(shù)，是在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)。另一類為毒性下限參數(shù)，即觀察到有害作用最低水平及最大無(wú)有害作用劑量，可以從急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)中得到。毒性參數(shù)的測(cè)定是毒理學(xué)試驗(yàn)劑量—效應(yīng)關(guān)系和劑量—反應(yīng)關(guān)系研究的重要內(nèi)容第34頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.致死劑量或濃度

指在急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動(dòng)物不同死亡率所需的劑量來(lái)表示①絕對(duì)致死劑量或濃度(absolutelethaldoseorconcentration,LD100或LC100)②半數(shù)致死劑量或濃度(medianlethaldoseorconcentration,LD50或LC50)③最小致死劑量或濃度(minimallethaldoseorconcentration,MLD，LD01或MLC，LC01)④最大非致死劑量或濃度(maximumnon-lethaldoseorconcentrationLD0或LC0)第35頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第36頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.觀察到有害作用的最低水平(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）某種有害作用的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常（對(duì)照）機(jī)體是可以區(qū)別的。3.未觀察到有害作用水平

(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）可檢測(cè)到的有害作用的最高劑量或濃度。第37頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第38頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五4.觀察到作用的最低水平

(lowestobservedeffectlevel,LOEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶?duì)照機(jī)體比較，一種物質(zhì)引起機(jī)體某種作用非有害作用（如治療作用）的最低劑量或濃度5.未觀察到作用水平(noobservedeffectlevel，NOEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，與適當(dāng)?shù)膶?duì)照機(jī)體比較，一種物質(zhì)不引起機(jī)體任何作用（有害作用或非有害作用）的最高劑量或濃度第39頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五6.閾值（Threshold）

一種物質(zhì)使機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）開(kāi)始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到于閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生有害效應(yīng)閾值應(yīng)NOAEL和LOAEL之間，非有害效應(yīng)閾值應(yīng)NOEL和LOEL之間第40頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一般認(rèn)為，外源化學(xué)物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用的劑量-反應(yīng)關(guān)系是有閾值的(非零閾值)，而遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物的劑量-反應(yīng)關(guān)系是否存在閾值尚沒(méi)有定論，通常認(rèn)為是無(wú)閾值(零閾值)第41頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五7.安全限值(safetylimit)

指為保護(hù)人群健康，對(duì)生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和暴露時(shí)間的限制性量值，低于此種濃度和暴露時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有知識(shí)，不會(huì)觀察到任何直接和或間接的有害作用

可是每日容許攝入量(ADI)、可耐受攝入量（TI）、參考劑量(RfD)、參考濃度(RfC)和最高容許濃度(MAC)第42頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五低──┼──┼─┼─┼───┼─┼─┼───┼─┼─┼──┼─┼─┼─┼─→高安全限值NOEL閾LOELNOAEL閾LOAELNOAEL閾LOAELLD0MLDLD50LD100

或VSD└───┘└───┘└───┘LD01

慢性急性各種毒性參數(shù)和安全限值的劑量軸第43頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、劑量-反應(yīng)關(guān)系比較1．比較劑量-反應(yīng)關(guān)系第44頁(yè)，共49頁(yè)，2023年，2月20日，星期五毒作用帶（toxiceffectzone）：表示化學(xué)物質(zhì)毒作用特點(diǎn)的參數(shù)急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD