Chapter

8

RetrosyntheticAnalysisandOrganicSynthesisDesign主要講授內容8.1引言8.2逆合成分析的基本概念8.3逆合成分析步驟與原則8.4重要化合物的逆合成分析8.5有機合成路線設計應用8.1引言Introdaction

8.1.1

有機合成設計

(DesignonOrganicSynthesis

)有機合成是以有機反應為工具，通過合理設計的合成路線，從一個簡單分子合成復雜分子的全過程。1.有機合成的目的

為認識和改造自然，人類竭力合成各種天然化合物以期了解構成自然界的有機物及其結構與功能之間的關系。

為滿足人類活動越來越多的各種需要（如藥物、信息、宇航等高科技材料中的有效物質等），化學家不斷合成自然界中已經(jīng)存在的天然化合物或根本就不存在的新化合物。有機合成的發(fā)展趨勢不是盲目地追求新的化合物，而是去設計合成預期有優(yōu)良性能的或具有重大意義的化合物。2.有機合成的基本要求用簡單、安全、環(huán)境友好、資源有效的步驟，快速、定量地把價廉、易得的起始原料轉化為目標分子。有機合成沒有固定的模式，它與化學家的智慧、經(jīng)驗、實驗技巧和裝置密切相關，是一項極富挑戰(zhàn)性和創(chuàng)造性的工作。好的合成路線應該具有路線簡捷、原料易得、產(chǎn)率高、成本低、環(huán)境友好等特點。3.有機合成面臨的挑戰(zhàn)

首先是如何應用或創(chuàng)造各種反應以應付合成中隨時會遇到的化學、區(qū)域以及立體選擇性要求，從而搭建目標分子特定的構型和構造。

其次是如何采用最恰當?shù)牟呗灾贫ǔ鲎詈侠砜尚械暮铣陕肪€。4.有機合成設計

有機合成是一門實驗科學，但是在開展合成工作之前，尤其是對復雜有機分子的合成，必須要有一個合理的計劃，這就是合成設計工作，它是有機合成的靈魂。

早期合成化學家像建筑師一樣從事著被他們看作“藝術”的分子建筑的精細工作，一些復雜天然產(chǎn)物的合成中所顯示出的巧妙的合成路線確實使人賞心悅目，這樣的合成似乎只能是藝術大師的作品，因為每一個目標分子的合成都沒有可以采用的通用原則和步驟。

20世紀60年代以后，在大量天然產(chǎn)物分子成功全合成的基礎上，有機合成化學家開始總結其中的規(guī)律，用邏輯推理的方法探討合成計劃中的戰(zhàn)略、戰(zhàn)術。其中最著名、影響最大的是由E.J.Corey提出并發(fā)展的逆合成分析等概念，由此形成了當今有機合成中最為普遍接受的設計方法論。8.1.2

逆合成分析原理

(Retrosyntheticanalysis)有機合成：合成是指利用一種或數(shù)種結構比較簡單的原料經(jīng)過一步或數(shù)步有機化學反應得到既定目標產(chǎn)物的過程。原料中間物目標分子(產(chǎn)物)Targetmolecule,TM反應反應逆合成分析：逆合成分析是將合成目標經(jīng)過多種逆合成操作轉變成結構簡單的前體，再將前體按同樣方法進行簡化，反復進行直到得出與市售結構相同為止。目標分子官能團轉化另外的目標分子逆合成轉變前體(合成子)E.J.Corey提出逆合成分析法，把一個復雜的合成問題通過逆推法，由繁到簡地逐級剖析，分解成若干簡單的合成問題，而后形成由簡到繁的復雜分子合成路線。逆合成轉變前體的前體原料(起始物)Startingmaterial,SM復雜分子逆合成：多路線逆合成分析示意圖Corey的有機合成設計原理，提供了一種規(guī)范的、系統(tǒng)的有機合成實踐活動，獲得1990年諾貝爾化學獎。8.2逆合成分析的基本概念ConceptofRetrosyntheticanalysis

在有機合成專著和文獻中，運用逆合成分析法進行有機合成設計經(jīng)常用到下列概念。8.2.1切斷與合成子

(Disconnection

andSynthon)1.切斷（disconnection）切斷要將分子的一個鍵斷開，是成鍵的逆過程。切斷

：切斷的符號：有關化學鍵切斷用波紋線垂直標在該鍵上。表示“逆推得到”的分子碎片，目標分子可由這些碎片合成。表示合成反應，即從反應物到產(chǎn)物。碳-碳鍵形成的方式與可能：一個碳-碳單鍵可視為在兩個原子之間共享一對電子。碳碳單鍵的形成可以有2種方式

5種可能。方式1：由一個碳原子提供兩個電子作為共享電子，也就是通過一個碳親核體和一個碳親電體的離子型（極性）結合以形成碳-碳鍵。表中：通常并非都是完整的正離子和負離子，也可以是被極化的帶部分正電荷或部分負電荷的親核體或親電體。方式2：每個碳原子貢獻一個電子以形成共享的電子對，也就是通過兩個碳自由基結合形成碳-碳鍵。

表中：形成碳-碳鍵的反應可由兩個自由基結合而成(表示為·/.)；而且可以由一方提供自由基與另一自由基接受體結合而成，用類似于極性反應(+/-)的符號(·/。)來表示這一過程。2.合成子（synthon）

合成子是指分子中可由相應的操作生成該分子或用反向操作使其降解的結構單元。Example:合成反應：通俗地說，合成子是目標分子化學鍵切斷后產(chǎn)生的假想的分子碎片，可以是正離子、負離子或自由基，也可以是相應的反應中的一個中間體，也可能是一種潛在的反應性，這些都有助于確定合成路線該用的試劑。3.合成等效體（syntheticequivalent）由于合成子是想象中的分子碎片，+/-所表示只是其反應性，在書寫反應路線時，須用起相應作用（反應性）試劑代替。合成等效體：能起合成子作用的試劑，即與合成子對應的、具有同等功能的穩(wěn)定化合物。Example1:醇的切斷

合成等效體合成子Example2:酮的切斷

?；袛喾绞剑汉铣勺雍铣傻刃wβ-切斷方式：合成子合成等效體Example3:雙烯合成產(chǎn)物的切斷

合成子與合成等效體相同合成子與合成等效體關系：

合成子與合成等效體是兩個不同的概念，但又相互聯(lián)系。

合成子有4種不同類型：

受電子合成子（用a表示）：具有親電性或接受電子的合成

子，如碳正離子合成子。

給電子合成子（用d表示）：具有親核性或給出電子的合成

子，如碳負離子合成子。

自由基合成子（用r表示）。

中性分子合成子（用e表示）。問題什么是逆合成分析中合理的切斷？合成子合理對應的反應：

合成等價體8.2.2官能團轉變(FGI)

(FunctionalGroupInterconversion)

FGI的作用：逆合成分析中，把一個官能團轉換成另一種官能團的操作——通過取代、加成、消除、氧化和還原等反應。

FGI的目的：官能團轉變是為切斷做必要的準備，使切斷可確切地對應于某個反應，從而使一種切斷成為可能。

FGI

的符號：Example:長鏈烷基苯的合成

問題：直接烷基化可以嗎？逆合成分析：合成路線推導：8.2.3官能團添加(FGA)

(FunctionalGroupAddition)

FGA的作用：逆合成分析的一個重要操作——在不同的位置引入不同的官能團可導向不同的切斷。

FGA使用的場合：

分子或分子中特定位置不含官能團——合成中進行官能團

轉化。

反應需要選擇性控制——在合成中引入活化基或保護基。

FGA的符號：Example1:9－甲基八氫化萘的合成分子內不含任何官能團，直接合成非常困難。若根據(jù)骨架的特征，在適當位置引入官能團，可導向不同的切斷。逆合成分析：Example2四環(huán)素中間體5-甲氧基四氫化萘-1-酮的合成Fridel-Crafts?；磻菢嫿ㄋ臍浠镰h(huán)系的重要方法逆合成分析：由Clemmensen反應消除8.2.4重接

(Reconnection)

重接的作用：在逆合成分析中，為了達到成鍵、選擇性控制等目的而在分子內進行鍵的連接（而非切斷）的操作。

重接的場合：（1）對應于合成路線中的開環(huán)反應和碎裂化反應。Example15－苯基－5－氧代戊酸的合成

（2）進行立體化學控制與化學選擇性控制的一種手段。Example2蟻王標記素的合成Faranal——蟻王標記素逆Wittig切斷δ

-

羥基醛

中間體5－羥基－2，3－二甲基戊醛的逆合成分析這一逆合成分析的基本思路是通過Diels-Alder環(huán)加成反應控制兩個甲基的立體化學。練習與作業(yè)：1.解釋下列術語的含義。2.解釋下列字符的含義。合成子合成等效體FGAFGI逆合成分析原子經(jīng)濟性理想的合成8.3逆合成分析的步驟及技巧StepandSkillof

Retrosyntheticanalysis

8.3.1逆合成分析步驟

(Step

ofRetrosyntheticanalysis)有機合成的逆合成分析基本步驟：(1)根據(jù)分子的結構特點對某一化學鍵進行切斷產(chǎn)生合成子；

(2)找出對應于合成子的試劑或合成等效體；

(3)按照逆合成分析寫出合成路線及各步的合成反應條件。Example:1－苯基－1－丁醇的逆合成分析逆合成分析三部曲解析：

（1）根據(jù)分子的結構特點確定對某一化學鍵進行切斷。（2）找出對應于合成子的試劑或合成等效體。A法：Ph－C鍵的切斷合成等效體合成等效體??合成子

B法：C－H鍵的切斷苯丁酮不是直接原料，其逆合成分析如下：合成等效體（3）按照逆合成分析寫出合成路線及各步的合成反應條件。A法：Ph－C鍵的切斷的合成路線

B法：C－H鍵的切斷的合成路線實例表明：切斷法是把分析問題的思維、分析過程形象地記錄下來，通過合成子指出所需試劑的反應類型(親電或親核)。8.3.2逆合成分析合理切斷的技巧

(Skill

ofRetrosyntheticanalysis)逆合成分析合理切斷的技巧：

（1）導向最大程度的簡化和更簡單、更易得的前體。Example1:2-環(huán)己基-2-丙醇的逆合成分析合理的合成路線

（2）導向具有合理(常規(guī))反應性的合成子，以便找到相應的試劑或合成等效體。Example2:2-乙基戊酸的逆合成分析合理反應性的合成子(3)對應于已知的合成反應，充分利用官能團的特征,以便利用特殊反應。Example1:利用Diels-Alder反應的切斷合成路線為：（4）合理利用分子的內在對稱性或潛在對稱性導向有效的切斷。有些目標分子包含或隱含著對稱結構，可以利用這種結構上的對稱性來簡化合成路線。Example1:托品酮的合成與多鍵同時切斷Example2:4－哌啶酮的逆Mannich反應切斷Example3:潛在對稱性的利用及導向有效切斷TM

——無對稱性TM

——潛在對稱性簡潔的合成路線：

（5）合理利用碳－雜原子鍵易于形成的特點，對其進行切斷。有機化合物中常見含碳－雜原子鍵官能團：連接雜原子(如O、N、S等原子)的化學鍵往往是不穩(wěn)定的，而且合成過程中易于再連接，所以切斷雜原子鍵對合成路線的設計是有利的。Example1:乙基叔丁基醚的切斷Example2:

2－庚基－4－丁內脂的逆合成分析

合成路線推導：

(6)通過共用原子法及在支鏈處切斷，可指導多環(huán)分子的切斷。多環(huán)化合物切斷的要領是，首先確定連接連接兩個環(huán)的共用原子，然后根據(jù)官能團的特征在連接處切斷，達到快速簡化問題的目的。Example1:乙1,3,3-三甲基二環(huán)[2.2.1]-2-庚酮的切斷8.4重要化合物逆合成分析RetrosyntheticanalysisofImportantcompounds

8.4.1單一官能團化合物

(

Singlefunctionalgroupcompounds)1.簡單醇類化合物(Simplealcohols)

選擇最穩(wěn)定的負離子處進行切斷。Example1:2-甲基-2-羥基丙腈的切斷Example2:2－苯基－3－丁炔－2－醇的逆合成分析合理的合成路線：Example3:

2-甲基-2-苯基-2-丁醇的逆合成分析合理的合成路線：Example3:2-環(huán)己基-2-丙醇的逆合成分析合理的合成路線：

叔醇

＝

羧酸酯

＋2Grignardreagent

帶有兩個相同取代基的叔醇與仲醇的切斷

仲醇

＝

甲酸酯

＋2Grignardreagent

Example1:3-苯基-3-戊醇的逆合成分析合理的合成路線：Example2:3－環(huán)己烯基二苯甲醇的逆合成分析合理的合成路線：Example3:乙酸-1,5-二苯基-2-戊酯的逆合成分析合理的合成路線：

利用還原方法官能團轉換為羥基：關注試劑還原能力

NaBH4

:

只能還原醛和酮，不能還原酯

LiAlH4

:

能還原所有羰基化合物Example1:3-環(huán)己烯基甲醇的逆合成分析涉及H－還原時，可以看成官能團互換（FGI）的過程。遇到下列結構，F(xiàn)GI到醇是一種很好的合成思路2.醇的衍生物(Derivativesofalcohol)Example1:醇羥基的官能團轉換3.簡單烯的切斷(Disconnectionofsimplealkene)

官能團轉換：與水的加成Example1:烯基的官能團轉換與切斷合理的合成路線：Example2:烯基的官能團轉換與切斷FGI

——是否可行？為什么？合理的合成路線：

切斷：對應于Wittig反應Example1:烯基的切斷簡單、原料易得合理的合成路線：4.芳香酮的切斷(Disconnectionofaromaticketone)

切斷A：依據(jù)芳烴?；磻?/p>

切斷B：依據(jù)碳負離子的取代反應

5.控制與保護(Controllingandprotection)

羰基保護：

反應取向：T.M.

6.簡單酮和羧酸的切斷

(Disconnectionofsimpleketoneandacid)合成路線推導：合成路線推導：

Example1:

4-(3-環(huán)己烯基)丙酸的切斷逆合成分析：

7.長鏈烷烴的切斷

（Disconnectionoflongchainalkane）8.4.2雙官能團化合物

（Bifunctionalgroupcompounds

)雙官能團化合物主要包括1,1-、1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-雙官能團等化合物。

1.1,1-雙官能團化合物

(1,1-Bifunctionalgroupcompounds

)

1,1-雙官能團化合物主要包括α-氰醇、α-羥基酸和縮酮等化合物。

α-氰醇：氰基視作官能團，逆合成分析可推知由酮和氰負離子反應獲得。α-氰醇在酸或堿催化下水解生成α-羥基酸。

縮酮：縮酮可以視作單官能團多建切斷的逆合成分析，可以被分拆為酮和二醇，相當直觀。Example1:2-甲基-2-羥基丁酸的合成逆合成分析：合成路線推導：Example2:2-丁烯-1,4-二醇縮丙酮的合成逆合成分析：合成路線推導：Example3:2-(2-甲基丙基)-3-羥基丁二酸的合成逆合成分析：合成路線推導：

2.1,2-雙官能團化合物

(1,2-Bifunctionalgroupcompounds

)1,2-二醇(1,2-Diols)

1,2-二醇類化合物可由烯烴氧化、環(huán)氧乙烷加成來制備，所以切斷1,2-二醇一般先官能團轉化為烯烴再進行切斷。官能團轉換與切斷通法A：Wittigreaction逆合成分析：Example1:1-羥基苯甲基-1-環(huán)戊醇的合成合成路線推導：Example2:1-芐氧甲基-1-環(huán)己醇的合成逆合成分析：合成路線推導：間氯過苯甲酸Example3:5,6-二羥基二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯縮丙酮的合成逆合成分析：合成路線推導：官能團轉換與切斷通法B：如果是對稱的1,2-二醇類化合物，則利用兩分子酮的還原耦合直接制備，耦合劑是Mg-Hg-TiCl4。Example1:2,3-二苯基丙酸的合成合成路線推導：作業(yè)：

由逆合成分析法，推導下列化合物的合成路線。(2)α-羥基酮

(2-hydroxyketones)

α-羥基酮可利用醛、酮與炔鈉的親核加成反應，然后三鍵水和來制備。

切斷與官能團轉換通法：苯偶姻反應(Benzoinreaction)：α-羥基酮合成的特例

α-羥基酮還可利用雙分子酯的酮醇縮合反應來制備。Example1:2,2,5,5-四甲基-1-氧代環(huán)戊烷-2-酮的合成逆合成分析：合成路線推導：Example2:2,3,4,5-四苯基-2,4-環(huán)戊二烯-1-酮的合成逆合成分析：合成路線推導：

3.1,3-雙官能團化合物

(1,3-Bifunctionalgroupcompounds

)3-羥基羰基化合物(3-hydroxycarbonylcompounds)

β-羥基羰基化合物是羥醛(酮)縮合的產(chǎn)物，所以切斷的依據(jù)是羥醛(酮)縮合反應。

切斷與官能團轉換通法：Example1:3-羥基羰基化合物的切斷合理的切斷由苯偶姻反應產(chǎn)物氧化獲得(2)

α,β-不飽和羰基化合物(2,3-unsaturatedcarbonylcompounds)

β-羥基羰基化合物脫水形成α,β-不飽和羰基化合物，切斷的依據(jù)是它的合成反應。α,β-不飽和羰基化合物的合成反應歸納：切斷與官能團轉換通法：切斷與官能團轉換簡單例子：Example1:設計二環(huán)[4.3.0]-6-癸烯-7-酮的合成路線逆合成分析：合成路線推導：Example2:3-(2-呋喃基)丙烯酸的合成逆合成分析：合成路線推導：Example3:2,9-二甲基二環(huán)[4.4.0]-1,9-癸二烯的合成逆合成分析：合成路線推導：Mannich反應與2,3-烯酮(2,3-ketenone)的合成切斷與官能團轉換通法：逆合成分析簡單實例：

1,3-二羰基化合物

(1,3-dicarbonylcompound)切斷與官能團轉換通法：切斷與官能團轉換簡單例子：

4.1,4-雙官能團化合物

(1,4-Bifunctionalgroupcompounds

)

1,4-雙官能團化合物主要包括1,4-二羰基化合物和4-羥基羰基化合物等。1,4-二羰基化合物

(1,4-dicarbonylcompound)

切斷與官能團轉換通法A：正常的親核性合成子(d2)反常的親電性合成子(a2):合成等效體——α-鹵代酮(酸、酯)

切斷與官能團轉換通法B：硫代縮醛負離子與α,β-不飽和羰基化合物反應不理想or脂肪族硝基化合物與α,β-不飽和羰基化合物反應理想酸性條件轉變?yōu)橥?/p>

Nef反應：4–羥基羰基化合物

(4-hydroxycarbonylcompound)

切斷與官能團轉換通法A：親電合成子的合成等效體親核合成子的合成等效體Example1Example2:設計5-溴-2-戊酮的合成路線逆合成分析：合成路線推導：

切斷與官能團轉換通法B：作業(yè)：

由逆合成分析法，推導下列化合物的合成路線。

5.1,5-雙官能團化合物

(1,5-Bifunctionalgroupcompounds

)

1,5-雙官能團化合物主要討論1,5-二羰基化合物。

切斷與官能團轉換通法：Michaeladditionis

isveryimportantinsomelongsyntheticprocesses.Example1：3-苯基-2-氰基-5-氧代己酸乙酯的逆合成分析逆合成分析：Example2：設計5-溴-2-戊酮的合成路線逆合成分析：Example3：4-(4-甲氧基苯基)-2,6-庚二酮的逆合成分析逆合成分析：Example4：3-甲基-6-異丙基-2-環(huán)己烯-1-酮的逆合成分析逆合成分析：作業(yè)：

由逆合成分析法，推導下列化合物的合成路線。

6.1,6-雙官能團化合物

(1,6-Bifunctionalgroupcompounds

)

1,6-雙官能團化合物主要討論1,6-二羰基化合物。

切斷與官能團轉換通法：Example1：6-苯基-6-氧代己酸的逆合成分析逆合成分析：合成路線推導：Example2：設計3,4-二羧基-1,6-己二酸的合成路線逆合成分析：合成路線推導：Example3：設計4-甲基-6-羥基-3-己酸己酯的合成路線逆合成分析：合成路線推導：Example4：2-甲基-5-異丙烯基-1-環(huán)己烯甲醛的合成路線逆合成分析：合成路線推導：作業(yè)：由逆合成分析法，推導下列化合物的合成路線。綜合練習(Comprehensiveexcises)：由逆合成分析法，推導下列化合物的合成路線。

6.簡單環(huán)狀化合物

(simplecyclecompounds

)

切斷與官能團轉換通法：六元環(huán)===DA反應Example1：設計右邊雜環(huán)化合物的合成路線

切斷與官能團轉換通法：四元環(huán)===環(huán)加成反應Example2：設計右邊雙環(huán)化合物的合成路線8.5有機合成路線設計應用

(ApplicationofOrganicSynthesisDesign)Example1：3-甲基丁醛的逆合成分析Example2：3-甲基-6-羥基己酸甲酯的逆合成分析Example3：鎮(zhèn)痛藥度冷丁作切斷分析，并設計合成路線DolantinExample4：對右邊多烯化合物作切斷分析，并設計合成路線Example5：對右邊稠環(huán)化合物作切斷分析，并設計合成路線Example6：對右邊橋環(huán)化合物作切斷分析，并設計合成路線Example7：對呋喃衍生物作切斷分析，并設計合成路線Analysis：synthesis：Example8：對3-甲基色酮作切斷分析，并設計合成路線Analysis：合成：Example9：對2-苯基色酮作切斷分析，并設計合成路線Analysis：Synthesis：Example10：對環(huán)己酮基乙酸乙酯作切斷分析，并設計合成路線Synthesis：Analysis：特點：反應在接近中性的條件下進行，α-溴代乙酸乙酯不會成為親核試劑，烯胺作為親核試劑

切斷一合成一Example11：對茉莉酮作切斷分析，并設計合成路線（選講）cis-Jasmon切斷二合成二切斷三合成三切斷一Example12：對非甾體雌激素己烯雌酚作切斷分析，并設計