論溶出度試驗(yàn)對(duì)于口服固體制劑的重要意義演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共149頁(yè)。謝沐風(fēng)論溶出度試驗(yàn)對(duì)于口服固體制劑的重要意義當(dāng)前2頁(yè)，總共149頁(yè)。請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！

謝謝您的配合！當(dāng)前3頁(yè)，總共149頁(yè)。工作簡(jiǎn)歷★

1998年~至今在本所學(xué)室工作。經(jīng)歷了

“1998年~2002年的強(qiáng)仿期”和“2003~2006仿制藥瘋狂期”

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2003年8月~2004年2月

赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國(guó)中檢所化藥室）進(jìn)修。

恰逢《日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》如火如荼展開(kāi)。

師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地進(jìn)行了學(xué)習(xí)和掌握了溶出度理念與技術(shù)。當(dāng)前4頁(yè)，總共149頁(yè)。★回國(guó)后發(fā)表了多篇溶出度文章，引起業(yè)內(nèi)矚目與同仁共鳴。

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2008年11月~2009年1月

借調(diào)至中檢所起草2010年版藥典《溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則（新增）》

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2009年伊始、在國(guó)內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站——丁香園“藥物分析版”上創(chuàng)立“溶出度研究”子版。當(dāng)前5頁(yè)，總共149頁(yè)。作為專(zhuān)家參與了“2009年全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”，指導(dǎo)了各藥檢所“如何采用體外多條溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”。學(xué)以致用、結(jié)果喜人?。ㄅe例）

引起國(guó)家新藥審評(píng)中心的重視，在現(xiàn)今仿制藥審評(píng)中已全面引入體外溶出曲線評(píng)價(jià)模式，且本人正參與到其中更為詳盡的指導(dǎo)原則制訂中……

當(dāng)前6頁(yè)，總共149頁(yè)。本人體會(huì)●

工作中一定要注重思考，帶著問(wèn)題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，多觀察、多領(lǐng)會(huì)，日積月累、潛移默化之中就會(huì)水到渠成、瓜熟蒂落！

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思維要開(kāi)放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。

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一定要不斷思考，注意查詢文獻(xiàn)，收集各方面信息，培養(yǎng)自身的專(zhuān)業(yè)素養(yǎng)與專(zhuān)業(yè)敏感度，不要怕遇到問(wèn)題，越是遇到問(wèn)題、將其解決，就越能不斷提高與進(jìn)步。當(dāng)前7頁(yè)，總共149頁(yè)。十分榮幸此次受邀——與在座的各位同仁進(jìn)行交流、研討！寄望大家在這半天時(shí)間里，多思考、多提問(wèn)！當(dāng)前8頁(yè)，總共149頁(yè)。目前國(guó)內(nèi)用藥現(xiàn)狀★某些固體制劑國(guó)產(chǎn)藥與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距甚遠(yuǎn)。★為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)，病人服用后也會(huì)有不同療效？★大量低水平的仿制藥存在，惡性、低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)！國(guó)產(chǎn)制劑（包括固體制劑）出路何在？★液體制劑的濫用！

不遠(yuǎn)將來(lái)、勢(shì)必會(huì)回歸正途——固體制劑為主！當(dāng)前9頁(yè)，總共149頁(yè)。對(duì)固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)：

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療效才是硬道理★

★即生物利用度★

！客觀看待安全性！當(dāng)前10頁(yè)，總共149頁(yè)。對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析☆含量（均勻度）沒(méi)有任何技術(shù)含量。

深入講述制劑生產(chǎn)過(guò)程——僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。

闡述含量與生物利用度幾近無(wú)關(guān)的根據(jù)所在。

一定牢固樹(shù)立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”的科學(xué)理念！當(dāng)前11頁(yè)，總共149頁(yè)。對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析☆有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系

能夠建立起準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法固然重要，但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無(wú)足輕重了。因?yàn)槿绻魉幧袩o(wú)有效吸收、主體吸收，即便有1~2%雜質(zhì)存在也無(wú)關(guān)痛癢了！除非一些明確的、毒性較強(qiáng)的雜質(zhì)。

毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！當(dāng)前12頁(yè)，總共149頁(yè)。溶出度技術(shù)才是☆隨著人們對(duì)溶出度的不斷研究與深入，對(duì)其認(rèn)識(shí)與理解亦在不斷發(fā)展與變化著?，F(xiàn)今，該試驗(yàn)不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的理念，且還已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡(jiǎn)單、廉價(jià)而不失嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法?！肮腆w制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！當(dāng)前13頁(yè)，總共149頁(yè)。這里所指的溶出度是廣義的溶出度、包括了釋放度。這里所指的溶出度測(cè)定是指——在多pH值溶出介質(zhì)中的溶出曲線測(cè)定，而非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！當(dāng)前14頁(yè)，總共149頁(yè)。“在多種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定”☆

該手段已成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”。

所以，采用該手段用于評(píng)價(jià)口服固體制劑，就可指示出不同來(lái)源的同一制劑內(nèi)在品質(zhì)間的差距，從而為彼此間臨床上的差距提供佐證！

尤其適用于評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的探索性研究（日本作法）！——絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！當(dāng)前15頁(yè)，總共149頁(yè)。“在多種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定”☆

同時(shí)，該手段對(duì)于口服固體制劑仿制藥研發(fā)與處方篩選，對(duì)于提高生物等效性試驗(yàn)的成功率，以及有可能影響到藥物生物特性的各類(lèi)變更評(píng)價(jià)也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

因此，該項(xiàng)技術(shù)愈來(lái)愈受到各方面的矚目與期待！——絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！當(dāng)前16頁(yè)，總共149頁(yè)。溶出度核心理念

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多條溶出曲線是——

口服固體制劑的“指紋圖譜”！

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當(dāng)前17頁(yè)，總共149頁(yè)。

日本進(jìn)修時(shí)的體會(huì)

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工作的一條主線：《日本薬品品質(zhì)再評(píng)価工程》

介紹工程實(shí)施的歷史背景。日本國(guó)家技術(shù)部門(mén)通過(guò)對(duì)溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，來(lái)提高固體制劑在各種人群體內(nèi)的生物利用度。

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工作理念——

通過(guò)控制藥品質(zhì)量的決定性、關(guān)鍵性評(píng)價(jià)指標(biāo)，“一針見(jiàn)血式地”實(shí)現(xiàn)國(guó)家管理部門(mén)的各種職能！當(dāng)前18頁(yè)，總共149頁(yè)。★

目的：保證口服固體制劑對(duì)于不同患者均能具有較高的生物利用度；使不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品均能具有相同的生物等效性;★手段：對(duì)體外溶出度（釋放度）試驗(yàn)進(jìn)行全面、細(xì)致、深入的研究；更為科學(xué)、有效地利用體外溶出度試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)和提高體內(nèi)生物利用度?！锝Y(jié)果：通過(guò)對(duì)溶出度（釋放度）試驗(yàn)的嚴(yán)格要求，大大推動(dòng)了制藥企業(yè)對(duì)制劑工藝的充分、詳盡研究；提升了藥品的內(nèi)在品質(zhì)和臨床療效！當(dāng)前19頁(yè)，總共149頁(yè)。我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為什么而出發(fā)。

——黎巴嫩著名詩(shī)人紀(jì)伯倫（1883～1931）工作感悟當(dāng)前20頁(yè)，總共149頁(yè)。地高辛片、甲苯磺丁脲片生物利用度差異A藥廠/原研制劑療效差B藥廠/仿制制劑

療效好當(dāng)前21頁(yè)，總共149頁(yè)。藥品行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)所在？為什么兩者會(huì)有差異?為什么兩者的血藥濃度會(huì)不一致?仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？當(dāng)前22頁(yè)，總共149頁(yè)。藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在——一個(gè)高品質(zhì)藥品（如原研制劑），患有該疾病的任何人群服用都會(huì)有一定的療效和作用，即有效性廣。一個(gè)低品質(zhì)藥品（如仿制制劑），可能只會(huì)對(duì)患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正常者），而對(duì)另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、年老體弱者），即有效性低。當(dāng)前23頁(yè)，總共149頁(yè)。體外溶出度試驗(yàn)體內(nèi)消化道固體制劑固體制劑生物利用度與體外溶出度試驗(yàn)的相關(guān)性，這一點(diǎn)已被人們所知！當(dāng)前24頁(yè)，總共149頁(yè)。療效的優(yōu)劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑的優(yōu)劣關(guān)鍵、核心當(dāng)前25頁(yè)，總共149頁(yè)。如何將原料制成（固體）制劑即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行制劑工藝/處方/輔料的篩選主要評(píng)價(jià)：溶出度試驗(yàn)溶出度試驗(yàn)的重要意義當(dāng)前26頁(yè)，總共149頁(yè)。消化道Tablet頭部到達(dá)作用部位心臟崩解溶液溶出進(jìn)入血液循環(huán)當(dāng)前27頁(yè)，總共149頁(yè)。環(huán)境（用pH值表達(dá)）蠕動(dòng)強(qiáng)度（雖年齡增長(zhǎng)、減弱）

人體消化道中最為關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù)當(dāng)前28頁(yè)，總共149頁(yè)。人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍

消化道各器官變化范圍胃pH1.2-7.6

表面張力(dyne/cm2)35-50

胃液體積(ml)5-200十二指腸pH3.1-6.7

收縮壓(mmHg)<3-30小腸pH5.2-6.0膽汁酸(mM)0-17

液體流速(ml/min)0-2當(dāng)前29頁(yè)，總共149頁(yè)。胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）02040608010203040506070年齡胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999當(dāng)前30頁(yè)，總共149頁(yè)。從專(zhuān)業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下（即pH值的寬范圍內(nèi)）都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何人群均有較高的生物利用度。劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。當(dāng)前31頁(yè)，總共149頁(yè)。如果某制劑，僅在pH1.2條件下體外溶出較好，在pH6.8條件下體外溶出較差，結(jié)果也許只能保證對(duì)于胃酸正常的患者吸收良好，而對(duì)胃酸缺乏的患者可能就會(huì)很差了。當(dāng)前32頁(yè)，總共149頁(yè)。溶出度試驗(yàn)裝置/轉(zhuǎn)速與消化道蠕動(dòng)的關(guān)系一個(gè)優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的裝置與轉(zhuǎn)速條件下（通常認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)最接近中老人人群），應(yīng)在pH值的寬范圍內(nèi)（即多種溶出介質(zhì)中）盡可能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用于人體時(shí)，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，對(duì)任何體質(zhì)患者均有一定療效！當(dāng)前33頁(yè)，總共149頁(yè)。

溶出度試驗(yàn)中的“轉(zhuǎn)速”與生物利用度的相關(guān)性槳板法100轉(zhuǎn)槳板法50轉(zhuǎn)0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品020406080100024681012Time(h)%dissolved身體機(jī)能良好者體內(nèi)02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)相關(guān)不相關(guān)相關(guān)當(dāng)前34頁(yè)，總共149頁(yè)。100轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB50轉(zhuǎn)0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具體實(shí)例：兩吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度的相關(guān)性不相關(guān)相關(guān)在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)當(dāng)前35頁(yè)，總共149頁(yè)。02461000246中年婦女0.6A藥廠產(chǎn)品

B藥廠產(chǎn)品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年輕小伙不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系溶出度試驗(yàn)不同患者體內(nèi)生物利用度槳板法、50轉(zhuǎn)槳板法、75轉(zhuǎn)槳板法、100轉(zhuǎn)彼此間就不相關(guān)了！當(dāng)前36頁(yè)，總共149頁(yè)。由此可見(jiàn)，溶出度（釋放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲線的測(cè)定。

機(jī)械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。如設(shè)定得寬松（如槳板法/100轉(zhuǎn)、加高濃度表面活性劑、甚至有機(jī)溶劑），則于體內(nèi)的評(píng)價(jià)可能就會(huì)失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無(wú)法評(píng)價(jià)生物等效性了！當(dāng)前37頁(yè)，總共149頁(yè)。對(duì)于仿制藥、為提高生物等效性試驗(yàn)成功率、如何確定體外溶出度試驗(yàn)條件與參數(shù)？至關(guān)重要當(dāng)前38頁(yè)，總共149頁(yè)。溶出度技術(shù)應(yīng)用（一）——對(duì)于仿制藥的研發(fā)闡述為何要做生物等效性(BE)試驗(yàn)？如何做？

●如何提高BE試驗(yàn)成功率？

不可能試驗(yàn)一個(gè)處方、進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)！

這也正是溶出度試驗(yàn)作為體內(nèi)外相關(guān)性的一個(gè)重要體現(xiàn)！作為剖析固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種手段！當(dāng)前39頁(yè)，總共149頁(yè)。體外一致→體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗(yàn)成功率高！

體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(Ⅰ)當(dāng)前40頁(yè)，總共149頁(yè)。均能夠具有相似的溶出曲線生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下（低轉(zhuǎn)速）生物等效性試驗(yàn)這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗(yàn)的成功率！但并不能替代BE試驗(yàn)！當(dāng)前41頁(yè)，總共149頁(yè)。生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥

生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制藥相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)思路→“殊途同歸”當(dāng)前42頁(yè)，總共149頁(yè)。pH=1.0pH=4.0pH=7.00204060801000204060801000204060801000204060Time(min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time(h)AB溶出曲線體內(nèi)血藥濃度ABAB當(dāng)前43頁(yè)，總共149頁(yè)。日本仿制藥申報(bào)要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報(bào)。并根據(jù)藥物特性，如BE試驗(yàn)需分別進(jìn)行“進(jìn)食”和“禁食”兩種狀態(tài)，則體外溶出研究還需針對(duì)性進(jìn)行加消化酶溶出介質(zhì)中的比對(duì)試驗(yàn)。世界衛(wèi)生組織、美國(guó)與歐盟要求皆雷同日本。我國(guó)新藥審評(píng)中心2010年9月發(fā)布了“關(guān)于仿制藥通用技術(shù)文件（簡(jiǎn)稱:CTD）申報(bào)資料提交要求征求意見(jiàn)的通知”，其中明確規(guī)定“需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中的比對(duì)研究”！各國(guó)對(duì)仿制藥申報(bào)要求當(dāng)前44頁(yè)，總共149頁(yè)?！斗轮扑幩帉W(xué)研究主要信息匯總表》中寫(xiě)到：需提供自研產(chǎn)品與已上市對(duì)照藥品在處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果，例如：（1）口服固體制劑的溶出度：樣品批號(hào)、對(duì)照藥品批號(hào)和生產(chǎn)廠；溶出條件，取樣點(diǎn)；說(shuō)明自研產(chǎn)品與對(duì)照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子的比較方式。（2）有關(guān)物質(zhì)：樣品批號(hào)、對(duì)照藥品批號(hào)和生產(chǎn)廠；測(cè)定及計(jì)算方法；比較結(jié)果。國(guó)家新藥審評(píng)中心2011年4月12日最新發(fā)布當(dāng)前45頁(yè)，總共149頁(yè)。

體外不一致→體內(nèi)多數(shù)不一致、BE試驗(yàn)成功率低！

《日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》就是充分利用了該點(diǎn)。再評(píng)價(jià)時(shí)，由于無(wú)法再進(jìn)行大量“BE試驗(yàn)”，故只好采用體外溶出曲線比對(duì)方法。給予仿制藥廠一定時(shí)間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(Ⅱ)當(dāng)前46頁(yè)，總共149頁(yè)。pH7溶出度pH10204060801000204060..0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常患者預(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年輕人老年人當(dāng)前47頁(yè)，總共149頁(yè)。pH1.2兩不同藥廠生產(chǎn)的地西泮片體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性020406080010%dissolvedpH4.60204060Time(min)AB胃酸缺乏者胃酸正常者0501001502002503003500246Time(min)Concentration(ng/ml)0246Time(min)Time(min)AB當(dāng)前48頁(yè)，總共149頁(yè)。日本規(guī)定：如不一致、BE試驗(yàn)受試者必須酌情進(jìn)行針對(duì)性選??！

故日本《橙皮書(shū)》中，在已結(jié)束的586個(gè)品種中、約有10個(gè)品種為兩套溶出曲線。體外溶出曲線比對(duì)研究的人性化規(guī)定當(dāng)前49頁(yè)，總共149頁(yè)。使用該藥品的患者是特定人群?jiǎn)?溶出度試驗(yàn)是普通受試者是胃酸缺乏受試者否體內(nèi)研究針對(duì)性受試者否是

在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎?否在中性介質(zhì)條件下溶出曲線一致嗎？當(dāng)前50頁(yè)，總共149頁(yè)。

體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功→并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。因BE試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是BE試驗(yàn)的局限性所在！而原研制劑在臨床階段經(jīng)過(guò)大量病例驗(yàn)證。體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(Ⅲ)當(dāng)前51頁(yè)，總共149頁(yè)。只有通過(guò)對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！

以上這一觀點(diǎn)彌補(bǔ)了“生物等效性試驗(yàn)的局限與不足”！對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義當(dāng)前52頁(yè)，總共149頁(yè)。體內(nèi)不一致、即BE試驗(yàn)失敗→則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度了。已幫助眾多企業(yè)尋找到這種差異；越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)；介紹今年“國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”結(jié)果；USP七種溶出度試驗(yàn)法的由來(lái)。體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(Ⅳ)當(dāng)前53頁(yè)，總共149頁(yè)。兩個(gè)不同藥廠生產(chǎn)的吲哚美辛膠囊pH6.8介質(zhì)中，槳板法、100轉(zhuǎn)血藥濃度02040608010003060Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB不相關(guān)造成以上不相關(guān)的原因——也許是溶出度試驗(yàn)條件選擇不當(dāng)所致。也許在低轉(zhuǎn)速、或是在其他介質(zhì)中，差異就會(huì)顯示出來(lái)了！當(dāng)前54頁(yè)，總共149頁(yè)。兩個(gè)不同藥廠生產(chǎn)的氟芬那酸膠囊pH6.8介質(zhì)中，槳板法、100轉(zhuǎn)血藥濃度不相關(guān)造成以上不相關(guān)的原因：也許是生物等效性試驗(yàn)的受試者體內(nèi)環(huán)境正常；對(duì)于體內(nèi)環(huán)境非正常者，尤其是胃酸缺乏者，差異就會(huì)顯示出來(lái)了！020406080100060120180Time(h)%dissolvedCD024681002468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleCCapsuleD當(dāng)前55頁(yè)，總共149頁(yè)。<對(duì)參比制劑樣品批號(hào)的遴選>

原則上從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)來(lái)不同時(shí)間點(diǎn)的不同批號(hào)，分別測(cè)定，觀測(cè)溶出曲線波動(dòng)情況。酌情審定（著重講述）。<對(duì)仿制制劑樣品的要求>

生產(chǎn)規(guī)模10萬(wàn)單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10。

含量與參比制劑的差值應(yīng)在5%以內(nèi)。

選用的樣品應(yīng)在重量/裝量差異所規(guī)定范圍的1/2內(nèi)。<對(duì)測(cè)定樣品數(shù)的要求>

理論上個(gè)測(cè)定12個(gè)單位，現(xiàn)實(shí)情況測(cè)定6個(gè)單位即可，甚至可以更少（預(yù)試驗(yàn)時(shí)）！

體外溶出曲線比較的具體操作當(dāng)前56頁(yè)，總共149頁(yè)。至少四種溶出介質(zhì)：【普通制劑】(1)酸性藥物pH值分別為1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；(2)中/堿性藥物和包衣制劑pH值分別為1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)難溶性藥物制劑pH值分別為1.2、4.0~4.5、6.8和水；(4)腸溶制劑pH值分別為1.2、6.0、6.8和水；【緩/控釋制劑】pH值分別為1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。＃與美國(guó)作法有所不同：美國(guó)統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。

體外溶出曲線比較的具體操作當(dāng)前57頁(yè)，總共149頁(yè)。

以上pH值的選擇依據(jù)：(1)

以pKa值3.0為界判斷酸堿性。(2)

如該藥物pKa±1.0值未能涵蓋于以上各pH值中，建議增加pKa±1.0值溶出曲線的測(cè)定，以更好地把握該制劑的溶出特性。日本《橙皮書(shū)》中的一些特例。(3)

無(wú)論何種制劑都不建議采用pH8.0以上的介質(zhì)進(jìn)行表達(dá)；如確有必要，應(yīng)提供充足理由。FDA公布的溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)中，“阿維A膠囊”采用pH9.6溶出介質(zhì)特例。

體外溶出曲線比較的具體操作當(dāng)前58頁(yè)，總共149頁(yè)。

溶出介質(zhì)配制方法：(1)各國(guó)不盡相同、建議根據(jù)原研制劑生產(chǎn)廠商的國(guó)別而定。詳細(xì)配制方法請(qǐng)參閱本人撰寫(xiě)的文章。(2)表面活性劑加入時(shí)，一定采用煮沸法配制，絕對(duì)不要采用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。(3)離子濃度越低、樣品越不易溶出，則要求越高！(4)試驗(yàn)前應(yīng)首先進(jìn)行原料藥在各pH值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性考察，以確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測(cè)定。在日本橙皮書(shū)中，就羅列了該藥物在各種溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

體外溶出曲線比較的具體操作當(dāng)前59頁(yè)，總共149頁(yè)。對(duì)原研制劑的剖析：<對(duì)于測(cè)定時(shí)間點(diǎn)>普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內(nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。<對(duì)于結(jié)束時(shí)間點(diǎn)>在酸性介質(zhì)中最長(zhǎng)測(cè)定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。

體外溶出曲線比較的具體操作當(dāng)前60頁(yè)，總共149頁(yè)。對(duì)原研制劑的剖析：<裝置與轉(zhuǎn)速>片劑：槳板法/50轉(zhuǎn)起始。膠囊劑：轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)或槳板法/50轉(zhuǎn)（加沉降藍(lán)）起始。<溶出介質(zhì)>

不建議采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。如樣品濃度過(guò)低，可采用加大進(jìn)樣量至50μl、100μl，甚至200μl。

體外溶出曲線比較的具體操作當(dāng)前61頁(yè)，總共149頁(yè)。漏漕條件的定義：溶出介質(zhì)體積要大于溶解藥物主成分（該量為制劑最大規(guī)格量）所需體積的至少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。該理念的推出，是美國(guó)學(xué)者在最初建立溶出度試驗(yàn)方法時(shí)，斟酌確定溶出杯體積時(shí)所推出的一個(gè)概念，從當(dāng)時(shí)所研究的藥物出發(fā)，針對(duì)該理念，1000ml的溶出杯可基本滿足大部分藥物。

漏槽條件對(duì)溶出度試驗(yàn)的意義當(dāng)前62頁(yè)，總共149頁(yè)?，F(xiàn)今，溶出介質(zhì)體積已固定、通常選用900~1000ml。以此為出發(fā)點(diǎn)，如根據(jù)某藥物在某溶出介質(zhì)中的溶解度值來(lái)推算采用“何種溶出介質(zhì)”或“添加多少濃度的表面活性劑”，將完全無(wú)視“藥物制劑”的作用！將“藥劑可以改善藥物的水難溶性”這一至關(guān)重要的理念完全擯棄了！所以，該理念在現(xiàn)今溶出度試驗(yàn)應(yīng)用中已基本無(wú)用武之地。漏槽條件對(duì)溶出度試驗(yàn)的意義當(dāng)前63頁(yè)，總共149頁(yè)。講述如何測(cè)定溶解度（日本橙皮書(shū)中收載）。由測(cè)定數(shù)據(jù)推算出該制劑是否為“pH值依賴型制劑”，從而來(lái)指導(dǎo)自己的制劑研發(fā)與溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定。

絕非用該數(shù)據(jù)來(lái)推導(dǎo)溶出度試驗(yàn)用體積和溶出介質(zhì)中添加的表面活性劑濃度！溶解度的測(cè)定意義當(dāng)前64頁(yè)，總共149頁(yè)。對(duì)原研制劑的剖析：<試驗(yàn)參數(shù)的放寬>在某溶出介質(zhì)中最終溶出量未達(dá)要求、無(wú)法進(jìn)行比較時(shí)精密度差、必須提高精密度以使數(shù)據(jù)更具代表性時(shí)轉(zhuǎn)速：增加至75~100轉(zhuǎn)。加入表面活性劑：濃度以0.01％(w/v)為起點(diǎn)、按照1、2、5級(jí)別逐步增加，不建議采用3.0%以上濃度。有機(jī)溶劑：對(duì)比剖析時(shí)可加入，但最終擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)決不允許添加。<表面活性劑種類(lèi)>闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫-80的優(yōu)缺點(diǎn)

體外溶出曲線比較的具體操作當(dāng)前65頁(yè)，總共149頁(yè)。裝置：槳板法轉(zhuǎn)速：100轉(zhuǎn)加入表面活性劑：3.0%濃度結(jié)果：仍難以達(dá)到一定時(shí)間點(diǎn)85%以上溶出量。

論斷：對(duì)于創(chuàng)新藥、謹(jǐn)慎考慮，酌情申報(bào)！

體外溶出試驗(yàn)參數(shù)的“極端條件”當(dāng)前66頁(yè)，總共149頁(yè)。原研制劑曲線類(lèi)型<參比制劑15分鐘溶出量達(dá)85%以上時(shí)>無(wú)需采用f1和f2因子比較。仿制制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上；或是15分鐘時(shí)，試驗(yàn)制劑與參比制劑平均溶出率的差在±15%范圍內(nèi)。

體外溶出曲線比較的具體操作當(dāng)前67頁(yè)，總共149頁(yè)。原研制劑曲線類(lèi)型<參比制劑在15~30分鐘內(nèi)溶出量達(dá)85%以上時(shí)>?采用f2因子比較時(shí)，比較5或10、15、30分鐘三個(gè)時(shí)間點(diǎn)。?對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為60％和85％兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出量差均在±15%范圍內(nèi)；<參比制劑在30分鐘后達(dá)85%以上時(shí)>采用f1和f2因子比較法。

體外溶出曲線比較的具體操作當(dāng)前68頁(yè)，總共149頁(yè)。F1因子計(jì)

算公式Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。當(dāng)前69頁(yè)，總共149頁(yè)。F2因子計(jì)

算公式Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。n對(duì)于計(jì)算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚！當(dāng)前70頁(yè)，總共149頁(yè)。比較時(shí)間點(diǎn)的確定溶出量在85%（緩控釋制劑80%）以上的時(shí)間點(diǎn)僅能選取一個(gè)。普通速釋制劑選取3~5個(gè)、緩控釋制劑選取4~6個(gè)時(shí)間點(diǎn)。因

f2因子計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性（列舉Excel軟件計(jì)算具體實(shí)例，本人可提供）。以上各時(shí)間點(diǎn)溶出量間隔盡可能相近，這也是之前取樣時(shí)間點(diǎn)較為密集的原因所在。

體外溶出曲線比較的具體操作當(dāng)前71頁(yè)，總共149頁(yè)。對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定（精密度的代表性）：<對(duì)于原研制劑>以上所選用的第一時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)(RSD)應(yīng)不得過(guò)20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)(RSD)均應(yīng)不得過(guò)10%。若不符合，應(yīng)從儀器適用性予以考慮解決，如增加轉(zhuǎn)速或增加表面活性劑濃度，直至滿足精密度要求。

對(duì)于本身變異性較大的品種，n可增至12~18。<對(duì)于仿制制劑>

如各時(shí)間點(diǎn)變異系數(shù)超出規(guī)定，說(shuō)明制劑工藝/處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。

體外溶出曲線比較的具體操作當(dāng)前72頁(yè)，總共149頁(yè)。<f1因子和f2因子的判定標(biāo)準(zhǔn)>f1因子應(yīng)介于0~15；f2因子應(yīng)至少大于50（65）。<f2因子數(shù)值與溶出量差值的關(guān)系>

體外溶出曲線比較的具體操作比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%10%15%20%?2因子臨界值8365504136

若直觀估計(jì)，各時(shí)間點(diǎn)差異在10%或5%以內(nèi)，則可基本斷定?2因子大于50或大于65。當(dāng)前73頁(yè)，總共149頁(yè)。體外溶出曲線比對(duì)的附加要求☆還要有添加酶液溶出介質(zhì)的研究。

☆尤其要注意原研制劑延遲釋放現(xiàn)象、會(huì)導(dǎo)致BE試驗(yàn)

的tmax不一致（現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少10%的原研品有延遲現(xiàn)象）。

☆日本在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加100或200

轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加pH6.0溶出介質(zhì)稀釋5倍后的比對(duì)研究。

☆美國(guó)在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，別增加5%、20%和

40%有機(jī)溶劑溶出介質(zhì)的測(cè)定。

?目的是防止劑量?jī)A瀉（dose-dumping）現(xiàn)象發(fā)生！

?目的是觀測(cè)仿制制劑是否能像原研制劑那樣、收放自如！當(dāng)前74頁(yè)，總共149頁(yè)。某一原研制劑

添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線當(dāng)前75頁(yè)，總共149頁(yè)。某一仿制制劑

添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線紅色為原研制劑；藍(lán)色為仿制制劑當(dāng)前76頁(yè)，總共149頁(yè)。(1-1)

投樣方式（槳板法）采用每間隔固定時(shí)間（如30秒）投樣。(1-2)濾頭/針筒的取用

建議采用“1個(gè)濾頭/1個(gè)取樣針筒方式”進(jìn)行多樣品抽取。第1份樣品抽取10~20ml后，過(guò)濾使濾膜吸附飽和，并將濾液沿溶出杯壁緩慢注回，再抽取所需體積（如HPLC法、1~2ml即可）即可，其后所有樣品無(wú)需再棄去初濾液，直接收集。如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品當(dāng)前77頁(yè)，總共149頁(yè)。(2)

盡可能采用HPLC法。一者可排除輔料/薄膜衣/腸溶衣/膠囊殼等易對(duì)紫外測(cè)定產(chǎn)生干擾的情況；二者，由于線性范圍寬，樣品均可直接進(jìn)樣測(cè)定，省略了紫外測(cè)定要求吸收度值在0.20~0.80間、樣品需稀釋的繁瑣步驟，大大提高了工作效率。如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品當(dāng)前78頁(yè)，總共149頁(yè)。(3-1)采用短色譜柱市售有2~5cm長(zhǎng)、粒徑5~10μm的短分析柱、(3-2)提高流動(dòng)相中有機(jī)相比例。如此，雖然有雜質(zhì)與主成分未能分離的擔(dān)憂，但考慮到樣品已被稀釋1000倍（溶出介質(zhì)體積通常為900~1000ml），在此條件下，存在的微量雜質(zhì)響應(yīng)值已微乎其微，即便有所表現(xiàn)，其影響對(duì)于結(jié)果而言亦是完全在誤差范圍之內(nèi)，可忽略不計(jì)。如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品當(dāng)前79頁(yè)，總共149頁(yè)。(4)柱溫升高至40~50℃。色譜柱最高承受溫度為80℃，在60℃以下操作沒(méi)有問(wèn)題。(5)

流速亦可根據(jù)柱壓提高至1.5~2.0ml/min。(6)進(jìn)樣量可依據(jù)對(duì)照品溶液的精密度予以靈活調(diào)節(jié)。100μl~500μl皆可。且對(duì)于小規(guī)格制劑，為提高精密度，縮短保留時(shí)間，使色譜峰“變細(xì)變尖（銳）”更為重要。采用10%溶出量驗(yàn)證精密度。如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品當(dāng)前80頁(yè)，總共149頁(yè)。(7)HPLC法測(cè)定時(shí)取樣量1~2ml即可。對(duì)于小規(guī)格難溶性藥物，可考慮取出后無(wú)需過(guò)濾，直接置于液相小瓶、放置0.5小時(shí)后進(jìn)樣即可。因?yàn)樵谌狱c(diǎn)位置處，吸取這么小體積攜帶出輔料的可能性極小，即便有少量存在，靜置后使其沉淀，就不會(huì)影響到測(cè)定，更不會(huì)堵塞色譜柱。

這樣，還可省略去溶出量累積計(jì)算的繁瑣以及過(guò)濾時(shí)濾膜吸附的擔(dān)憂，起到“一舉多得、事半功倍”的效果！如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品當(dāng)前81頁(yè)，總共149頁(yè)。(8)波長(zhǎng)可根據(jù)峰面積，酌情選取末端吸收或非最大吸收波長(zhǎng)（詳細(xì)講述）。(9)如采用超高速液相測(cè)定，效果自然更好！但由于色譜柱粒徑較小，樣品液若不過(guò)濾，恐堵塞色譜柱，建議試驗(yàn)時(shí)驗(yàn)證后予以酌情考慮。如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品當(dāng)前82頁(yè)，總共149頁(yè)。(10)現(xiàn)今市場(chǎng)上主流品牌色譜儀皆已具有數(shù)據(jù)批量處理功能和打印功能（多張圖譜結(jié)果打印在一張紙上），將這些功能掌握后一次性編輯好模板，便可大大提高工作效率。本人曾在20分鐘內(nèi)完成200個(gè)樣品的數(shù)據(jù)處理（得到溶出量），每一溶出量數(shù)據(jù)直接從軟件中拷貝出、粘貼至Excel軟件中、畫(huà)出溶出曲線圖的全部過(guò)程。(11)

如何進(jìn)行累積計(jì)算，演示Excel軟件具體實(shí)例。如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品當(dāng)前83頁(yè)，總共149頁(yè)?！叭毡舅a品品質(zhì)再評(píng)価工程”針對(duì)的藥物類(lèi)型該理論主要應(yīng)用于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)里的Ⅱ和Ⅳ類(lèi)藥物。這些類(lèi)型的藥物目前又多是較為熱門(mén)的藥物：如心血管類(lèi)、抗高血壓、高血脂類(lèi)。截止目前、該項(xiàng)工程基本技術(shù)，共進(jìn)行了857個(gè)品種的溶出度校準(zhǔn)曲線繪制工作。參閱“奧美拉唑?qū)嶋H案例”！當(dāng)前84頁(yè)，總共149頁(yè)?！叭毡舅a品品質(zhì)再評(píng)価工程”的流程一年3～4次，一次20～30個(gè)品種，每次結(jié)束后有專(zhuān)門(mén)的書(shū)籍出版。原創(chuàng)廠先行測(cè)定本廠產(chǎn)品多條溶出曲線，報(bào)送給國(guó)家；經(jīng)專(zhuān)家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布“標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線”。仿制廠家根據(jù)該“曲線”，測(cè)定本廠品種，并將資料報(bào)送，一致則通過(guò)；如不一致將給一定的時(shí)間進(jìn)行制劑工藝的改進(jìn)。仍未果、文號(hào)撤銷(xiāo)！當(dāng)前85頁(yè)，總共149頁(yè)。當(dāng)前86頁(yè)，總共149頁(yè)?？R西平片的四條溶出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過(guò)60%和不得少于70%。我國(guó)藥典——槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65％公布標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)的意義當(dāng)前87頁(yè)，總共149頁(yè)。尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％的吐溫-80），45分鐘，限度均為70%中國(guó)藥典：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分鐘，60%。當(dāng)前88頁(yè)，總共149頁(yè)。2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)原研品3個(gè)批號(hào)

——完美制劑的完美表達(dá)！當(dāng)前89頁(yè)，總共149頁(yè)。2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！當(dāng)前90頁(yè)，總共149頁(yè)。2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！當(dāng)前91頁(yè)，總共149頁(yè)。法莫替丁片的四條溶出曲線“錯(cuò)落有致”與“溶解度”相一致闡述仿制藥意義！當(dāng)前92頁(yè)，總共149頁(yè)。奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線pH＝4.0～6.0間的研究國(guó)內(nèi)幾乎無(wú)人去做！國(guó)產(chǎn)腸溶衣缺陷所在。延遲釋放請(qǐng)注意！當(dāng)前93頁(yè)，總共149頁(yè)。茶堿緩釋片槳板法、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中完美緩釋制劑的完美表達(dá)！當(dāng)前94頁(yè)，總共149頁(yè)。硝苯地平緩釋片完美緩釋制劑的完美表達(dá)！當(dāng)前95頁(yè)，總共149頁(yè)。日本的仿制藥申報(bào)規(guī)定與其后的質(zhì)量控制第一步：生產(chǎn)規(guī)模不小于10萬(wàn)單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10。第二步：四條溶出曲線與原研制劑（或公布出來(lái)）一致。如不一致，根據(jù)不一致的pH值，有針對(duì)性地選取BE試驗(yàn)受試者。（故《日本橙皮書(shū)》中極個(gè)別品種有兩套“標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線”）第三步：上市后的產(chǎn)品抽查采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)。

【這樣就起到了事半功倍、一針見(jiàn)血的監(jiān)管功效】當(dāng)前96頁(yè)，總共149頁(yè)?！暗谌龡l規(guī)定”所帶來(lái)的震撼力！

嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝，每批生產(chǎn)樣品均要保持均一與穩(wěn)定。

批間差異評(píng)價(jià)：規(guī)定?2因子至少大于65。導(dǎo)致“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（簡(jiǎn)稱QbD）”

理念的形成！該規(guī)定如同“緊箍咒”，對(duì)企業(yè)生產(chǎn)提出了更高、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊螅∫蛉艹銮€自該樣品合法誕生之日起，便開(kāi)始伴隨，其必須保持恒定性與穩(wěn)定性?。ㄖv述案例）當(dāng)前97頁(yè)，總共149頁(yè)?！扒藙?dòng)”了整個(gè)日本制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展!對(duì)固體制劑溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求猶如“四兩撥千斤”當(dāng)前98頁(yè)，總共149頁(yè)。

美國(guó)FDA/CDER屬下的仿制藥辦公室里的生物等效部，為提高仿制藥的內(nèi)在品質(zhì)、強(qiáng)化檢測(cè)的各項(xiàng)規(guī)范，也采取額同樣的做法，規(guī)定了一個(gè)最能反映內(nèi)在品質(zhì)的溶出介質(zhì)。其出發(fā)點(diǎn)與日本是完全一致的！該工作從2004年初開(kāi)始，每季度更新一次。（bytheDivisionofBioequivalence,OfficeofGenericDrugs.）網(wǎng)址：DrugNameDosageFormUSP

ApparatusSpeed(RPMs)MediumVolume(mL)RecommendedSamplingTimes(minutes)DateUpdatedAcarboseTablet

II(Paddle)

75

Water(deaerated)

900

10,20,30and45

01/12/2004

當(dāng)前99頁(yè)，總共149頁(yè)。溶出度技術(shù)應(yīng)用（二）——(1)pKa值或其他常數(shù)測(cè)定，以及藥物成鹽形式

(2)原料藥在各pH值溶出介質(zhì)中的溶解度

(3)粒徑分布及比表面積對(duì)溶出度的影響

（應(yīng)注意的是“粒徑并非越小越好”?。?/p>

(4)多晶型藥物（有效晶型及形狀）、各晶型溶解性

(5)原料藥直接做溶出度試驗(yàn)（考察以上各參數(shù)）

通過(guò)溶出度試驗(yàn)對(duì)以上這些有可能影響到生物利用度的特性予以優(yōu)化，以獲得更佳藥物特性！對(duì)于原料藥和輔料相關(guān)性質(zhì)的研究當(dāng)前100頁(yè)，總共149頁(yè)。溶出度技術(shù)應(yīng)用（三）——通過(guò)對(duì)產(chǎn)品溶出曲線的測(cè)定，可以評(píng)價(jià)出生產(chǎn)工藝過(guò)程是否予以了嚴(yán)格控制；還可通過(guò)批間/批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，考察和辨明這些樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變。

值得一提的是：在質(zhì)量研究穩(wěn)定性考核中，對(duì)于考核各時(shí)間點(diǎn)樣品內(nèi)在品質(zhì)是否有所變化亦可通過(guò)溶出曲線的測(cè)定和比較予以知曉和確證。對(duì)于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間/批內(nèi)以及

穩(wěn)定性考核樣品內(nèi)在質(zhì)量均一性的評(píng)價(jià)當(dāng)前101頁(yè)，總共149頁(yè)。生物利用度的不同同一廠家不同批號(hào)間內(nèi)在品質(zhì)差異性在胃腸道溶出的不同溶出度試驗(yàn)溶出度試驗(yàn)對(duì)于生產(chǎn)的控制可以反映當(dāng)前102頁(yè)，總共149頁(yè)。溶出度技術(shù)應(yīng)用（四）——藥物在一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間生產(chǎn)過(guò)程中，出于各種各樣的目的可能會(huì)發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī)模變更（放大或縮?。⒃o料來(lái)源變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更等情況。以上這些變更在一定范圍內(nèi)的變化是否會(huì)影響到該藥物的生物特性，亦可通過(guò)比較變更前后產(chǎn)品體外溶出曲線的方法來(lái)予以科學(xué)評(píng)估與預(yù)測(cè)，從而佐證變更前后是否需要再進(jìn)行BA或BE研究。對(duì)于各類(lèi)變更的評(píng)價(jià)（尤為“放大”）當(dāng)前103頁(yè)，總共149頁(yè)。溶出度技術(shù)應(yīng)用（五）——目前、仿制藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展、方興未艾，同一產(chǎn)品皆有眾多廠家生產(chǎn)。針對(duì)這些產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的差異，亦可通過(guò)相互間溶出曲線的測(cè)定和比較予以揭示和判斷，因?yàn)槊恳划a(chǎn)品皆采用BE/BA試驗(yàn)來(lái)予以評(píng)價(jià)是不現(xiàn)實(shí)的！對(duì)于不同來(lái)源同一制劑產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的評(píng)價(jià)當(dāng)前104頁(yè)，總共149頁(yè)。溶出度技術(shù)應(yīng)用（六）——在以上各方面、亦可通過(guò)測(cè)定和比較溶出曲線來(lái)判斷流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、市場(chǎng)監(jiān)督樣品內(nèi)在品質(zhì)是否發(fā)生變化。

簡(jiǎn)述日本國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)的市場(chǎng)監(jiān)督作法。用于流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、

市場(chǎng)監(jiān)督樣品內(nèi)在品質(zhì)的評(píng)價(jià)當(dāng)前105頁(yè)，總共149頁(yè)。對(duì)以上應(yīng)用的感悟

●

國(guó)內(nèi)某知名企業(yè)在期刊雜志上的廣告：

※原料藥相關(guān)雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)一致。

※膠囊采用先進(jìn)的固體分擔(dān)技術(shù)，確保溶解度與溶出度。

※膠囊采用塑泡罩式包裝，外加復(fù)合膜袋，確保產(chǎn)品的溶

出度與標(biāo)示量的穩(wěn)定性。

當(dāng)前106頁(yè)，總共149頁(yè)。溶出度技術(shù)應(yīng)用（七）——體外溶出度試驗(yàn)還有助于對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)，特別是對(duì)治療窗（亦稱“治療指數(shù)”）狹窄藥物的突釋等方面的一些指示作用。

例如：中國(guó)藥典格列齊特片(II)擬定60分鐘和180分鐘時(shí)分別不得過(guò)50%和不得少于75%；卡馬西平片和氨茶堿片在《日本橙皮書(shū)》中擬定5分鐘和30分鐘時(shí)分別不得過(guò)60%和不得少于70%。對(duì)于“治療窗狹窄”藥物的評(píng)價(jià)當(dāng)前107頁(yè)，總共149頁(yè)?！爸委煷罢钡乃幬锴鍐嘻}酸阿普林定、鹽酸異丙腎上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡馬西平、硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、鹽酸克林霉素、氯硝西泮、鹽酸可樂(lè)定、洋地黃毒苷、環(huán)孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯、丙戊酸（鈉）、苯妥英、苯巴比妥、鹽酸哌唑嗪、撲米酮、鹽酸普魯卡因胺、甲氨蝶呤、碳酸鋰、華法林（鈉）、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齊特、茶堿、二羥丙茶堿、氨茶堿、膽茶堿、硫酸奧西那林、米諾地爾、雙丙戊酸鈉。當(dāng)前108頁(yè)，總共149頁(yè)。溶出度技術(shù)應(yīng)用（八）——溶出曲線與原研制劑相差甚遠(yuǎn)，從而證明其為假藥。

處方工藝中加入表面活性劑，使其迅速溶出，為使“按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)時(shí)”溶出度合格。對(duì)于“專(zhuān)業(yè)造假”的甄別當(dāng)前109頁(yè)，總共149頁(yè)。不同“弧度”的多條特定溶出曲線現(xiàn)已成為“剖析”和“肢解”固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種手段、一種外在的表象與投影！當(dāng)前110頁(yè)，總共149頁(yè)。溶出度技術(shù)應(yīng)用（九）——(1)對(duì)于速釋制劑仿制藥的研發(fā)：

當(dāng)原料藥屬于BCS分類(lèi)系統(tǒng)第一類(lèi)藥物時(shí)，原研制劑與仿制制劑皆能在多種溶出介質(zhì)中15分鐘溶出量達(dá)85%以上。

(2)在既有大規(guī)格基礎(chǔ)上、增加小規(guī)格制劑：

處方/制劑工藝基本不變，體外溶出曲線一致時(shí)，則可減免BE試驗(yàn)。反之不可、還應(yīng)進(jìn)行BE試驗(yàn)。對(duì)于申請(qǐng)豁免生物等效性(BE)試驗(yàn)的作用當(dāng)前111頁(yè)，總共149頁(yè)。“生物藥劑學(xué)（簡(jiǎn)稱BCS）分類(lèi)系統(tǒng)”

第一類(lèi)藥物：高溶解性高滲透性

第二類(lèi)藥物：低溶解性高滲透性

第三類(lèi)藥物：高溶解性低滲透性

第四類(lèi)藥物：低溶解性低滲透性

高溶解性藥物：最高劑量規(guī)格的制劑能在pH值1.0~8.0的250ml或更少體積的水溶液中溶解的藥物。

高滲透性藥物：是指絕對(duì)生物利用度超過(guò)90%的藥物。（闡述溶出度試驗(yàn)與四種藥物的關(guān)系、研發(fā)的重點(diǎn)）當(dāng)前112頁(yè)，總共149頁(yè)。申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)的其他條件除滿足以上條件外，還應(yīng)滿足：

(1)

該制劑中的輔料量與主藥量相比，不能過(guò)大；

(2)

且輔料中不能加入表面活性劑；

(3)

活性成分應(yīng)為寬治療指數(shù)藥物；

(4)

同一制劑不同規(guī)格的速釋制劑。當(dāng)前113頁(yè)，總共149頁(yè)。世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站公布的藥物清單（30個(gè)）

（截止2010年11月）(/bcs)對(duì)乙酰氨基酚

=撲熱息痛乙酰唑胺阿昔洛韋鹽酸阿米替林阿替洛爾磷酸氯喹硫酸氯喹鹽酸氯喹西咪替丁鹽酸環(huán)丙沙星雙氯芬酸鉀雙氯芬酸鈉鹽酸強(qiáng)力霉素二鹽酸乙胺丁醇呋塞米布洛芬異煙肼拉米夫定左氧氟沙星鹽酸甲氟喹甲硝唑酸甲氧氯普胺強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松鹽酸普奈洛爾吡嗪酰胺硫酸奎納定鹽酸雷尼替丁利福平鹽酸維拉帕米當(dāng)前114頁(yè)，總共149頁(yè)。(1)人體內(nèi)腸灌注試驗(yàn)。當(dāng)該法用于滲透性研究時(shí)，應(yīng)證明方法的適用性：包括相對(duì)于已經(jīng)證明劑量的吸收比例至少達(dá)85%的參比物物質(zhì)的相對(duì)滲透性測(cè)定，以及陰性對(duì)照藥品測(cè)定；并應(yīng)通過(guò)下列(2)~(3)補(bǔ)充試驗(yàn)提供支持性數(shù)據(jù).(2)采用動(dòng)物模型進(jìn)行體內(nèi)或原位腸灌注試驗(yàn)；(3)采用滲透性已知的活性藥物成分以及經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法，在培養(yǎng)的上皮細(xì)胞單層（例如，Caco-2）進(jìn)行體外滲透性研究。如何測(cè)定藥物滲透性？當(dāng)前115頁(yè)，總共149頁(yè)。

影響藥物透膜性的主要因素有分子質(zhì)量、親脂性和分子中的氫鍵。根據(jù)“ruleof5”規(guī)則，若藥物分子（轉(zhuǎn)運(yùn)載體底物除外）滿足下列任兩個(gè)條件，往往預(yù)示該藥物具有較差的透膜性，這對(duì)新藥設(shè)計(jì)和合成以及早期藥物結(jié)構(gòu)式的篩選皆具有重要意義：①含5個(gè)以上氫鍵供體（-OH或-NH）；②含10個(gè)以上氫鍵受體（N或O）。③logP>5【P為在正辛醇/水中的分配系數(shù)】；④分子量超過(guò)500，尤其是1000以上的多肽類(lèi)藥物或具有大分子團(tuán)結(jié)構(gòu)式的抗生素類(lèi)藥物。如何測(cè)定藥物滲透性？當(dāng)前116頁(yè)，總共149頁(yè)。目前，在創(chuàng)新藥物研發(fā)時(shí)，對(duì)于具有生理活性的新化合物是否適合制成制劑，是否有待做進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)式修飾與調(diào)整后再制成制劑等問(wèn)題上，對(duì)該結(jié)構(gòu)式藥物進(jìn)行前期溶解性與滲透性研究將發(fā)揮決定性作用。所以、對(duì)于新型、前體藥物的此部分研究愈發(fā)受到重視與矚目；因此，設(shè)計(jì)出多種模擬人體的模型用于此項(xiàng)研究，現(xiàn)階段在全球制藥業(yè)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中正如火如荼、方興未艾般地展開(kāi)著！如何測(cè)定藥物滲透性？當(dāng)前117頁(yè)，總共149頁(yè)。以上理論雖知曉，但要確定某藥物的滲透性仍感“力不從心”！好在美國(guó)口服藥物傳遞研究公司（TherapeuticSystemsResearchLaboratoriesInc，簡(jiǎn)稱TSRL公司）在該公司網(wǎng)站提供了免費(fèi)查詢系統(tǒng)，網(wǎng)址為：，其中還有該藥物的其他物理化學(xué)參數(shù)。同時(shí)、該網(wǎng)站還有有關(guān)BCS分類(lèi)系統(tǒng)的詳盡闡述，大家可參閱！如何測(cè)定藥物滲透性？當(dāng)前118頁(yè)，總共149頁(yè)。秉承國(guó)家藥審中心提出的“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”，現(xiàn)今研發(fā)仿制藥正確思路如下：第一步：查詢既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：各國(guó)藥典、國(guó)家藥監(jiān)局標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及其他相關(guān)資料【日本橙皮書(shū)、美國(guó)溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)以及美國(guó)臨床用藥手冊(cè)（PDR）、國(guó)內(nèi)已發(fā)表文獻(xiàn)等】。現(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路——當(dāng)前119頁(yè)，總共149頁(yè)。第二步：取1~3批原研品，用多條溶出曲線循序漸進(jìn)般“剖析與肢解”后（再輔以有關(guān)物質(zhì)的厘清），如既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與研究論證結(jié)果相符（既溶出度試驗(yàn)各參數(shù)），證明既有標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)客觀，可參照。如發(fā)現(xiàn)既有標(biāo)準(zhǔn)制訂得不合理、無(wú)法正確反映該藥品應(yīng)具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)，此時(shí)決不能畫(huà)地為牢、以訛傳訛，應(yīng)更改。

相信，藥審中心老師肯定會(huì)歡迎此種更改，因?yàn)檫@充分說(shuō)明該研發(fā)人員的“藝高人膽大”?。ê呛恰┈F(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路——當(dāng)前120頁(yè)，總共149頁(yè)。延伸至——質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中如何擬定溶出度試驗(yàn)條件采用何裝置與溶出介質(zhì)體積？●

片劑首選槳板法/50轉(zhuǎn)

膠囊劑首選轉(zhuǎn)藍(lán)法/50轉(zhuǎn)，如體積過(guò)大或粉末過(guò)多堵塞網(wǎng)孔，可改為槳板法/50轉(zhuǎn)、加沉降藍(lán)?！?/p>

溶出介質(zhì)體積統(tǒng)一采用900ml~1000ml?！駨?qiáng)烈不建議采用小杯法。當(dāng)前121頁(yè)，總共149頁(yè)。延伸至——質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？(1)

在該介質(zhì)中最終溶出量應(yīng)達(dá)85%以上。(2)在體內(nèi)吸收部位的生理pH值。(3)建立起體內(nèi)外相關(guān)性的那個(gè)介質(zhì)。(4)最有區(qū)分力的介質(zhì)（對(duì)于來(lái)源不同的同一制劑）。(5)最能反映工藝變化、偏差的那個(gè)介質(zhì)（用于處方變更、生產(chǎn)場(chǎng)地的變更、工藝中關(guān)鍵參數(shù)的控制，即現(xiàn)在最耳熟能詳?shù)腝bD理念）(6)

最難溶的、即四條曲線中最低的介質(zhì)（用于內(nèi)控）。當(dāng)前122頁(yè)，總共149頁(yè)。延伸至——質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？◎美國(guó)傾向于不用水，因受pH值影響！◎日本傾向于用水。為環(huán)保、節(jié)能、清潔，便于清洗！當(dāng)前123頁(yè)，總共149頁(yè)。延伸至——質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)與限度如何擬定？對(duì)于速釋制劑以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差值在5%以內(nèi)時(shí)，取前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)的溶出量減去15%作為溶出限度，即得！國(guó)外已開(kāi)始有兩點(diǎn)法控制。對(duì)于治療窗狹窄藥物/難溶性藥物/需要緩慢釋放等的藥物。增加前一時(shí)間點(diǎn)溶出度范圍的要求?。。‘?dāng)前124頁(yè)，總共149頁(yè)。對(duì)于緩控釋制劑如何擬定取樣時(shí)間點(diǎn)與限度如何擬定？

溶出度應(yīng)至少設(shè)定三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。第一點(diǎn)是為避免“突釋”，故應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn)1~2小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量20~30%時(shí)間點(diǎn)；第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約50%時(shí)間點(diǎn)；最后一點(diǎn)是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物溶出量超過(guò)80%時(shí)間點(diǎn)。任何一點(diǎn)的擬定范圍建議勿超過(guò)標(biāo)示含量的20%，且各點(diǎn)溶出限度交叉范圍建議勿超過(guò)10%。溶出介質(zhì)首選水、絕不建議采用酸介質(zhì)。當(dāng)前125頁(yè)，總共149頁(yè)。國(guó)內(nèi)目前研發(fā)現(xiàn)狀與上市產(chǎn)品現(xiàn)狀當(dāng)前126頁(yè)，總共149頁(yè)。已上市產(chǎn)品由于當(dāng)年瘋狂期與混亂期所致，內(nèi)在品質(zhì)值得商榷?。ńㄗh自行測(cè)定本公司與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手產(chǎn)品，即可知曉其內(nèi)在品質(zhì)?。┓轮扑幯邪l(fā)選擇參比制劑時(shí)，絕不建議選擇國(guó)內(nèi)上市品。一定要通過(guò)某渠道、購(gòu)買(mǎi)來(lái)發(fā)達(dá)國(guó)家上市品作為參比制劑，進(jìn)行處方篩選與制劑工藝研究，否則極有可能出現(xiàn)被推審的風(fēng)險(xiǎn)，其后BE試驗(yàn)建議申請(qǐng)“一次性進(jìn)口”，獲取少許樣品即可。當(dāng)前127頁(yè)，總共149頁(yè)。當(dāng)年曾片面理解溶出度，進(jìn)入誤區(qū)！單純考慮溶出度試驗(yàn)，認(rèn)為是孤立存在的！試驗(yàn)條件的確定原則是“溶出度跟著制劑走”即“片子壓好了，一定能找到一個(gè)溶出條件把主成分溶出來(lái)”。而非是“制劑跟著溶出度走”，即“為能符合一個(gè)嚴(yán)格的溶出度試驗(yàn)條件，深入地研究制劑工藝”。當(dāng)前128頁(yè)，總共149頁(yè)。緩、控釋制劑的出發(fā)點(diǎn)要讓它“緩”不難，關(guān)鍵是怎樣“緩”！選擇什么樣的溶出度試驗(yàn)參數(shù)最能與體內(nèi)相關(guān)？目前一個(gè)緩控釋產(chǎn)品，有時(shí)就會(huì)有多個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即多個(gè)釋放度試驗(yàn)條件。當(dāng)前129頁(yè)，總共149頁(yè)。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)釋放度的要求

在前面所述的前提下，還在限度上放寬要求——兩點(diǎn)間交叉過(guò)大，導(dǎo)致一些根本不是什么緩控釋的產(chǎn)品，想判定其不合格都“難以下手”?。ㄅc國(guó)外質(zhì)量要求的對(duì)比?。┝信e實(shí)例。（為降低成本、采用質(zhì)量差、價(jià)格廉的輔料導(dǎo)致釋放度不合格！）當(dāng)前130頁(yè)，總共149頁(yè)。形成了“什么人都能壓片子、什么人都可灌膠囊”的一種現(xiàn)象！導(dǎo)致了前幾年我國(guó)制劑工藝的粗制濫造和低水平重復(fù)！造成了“國(guó)內(nèi)制劑專(zhuān)業(yè)人才無(wú)用武之地的尷尬局面”?。ㄏ嚓P(guān)專(zhuān)業(yè)畢業(yè)生的調(diào)查）打擊了深入研發(fā)企業(yè)的積極性！當(dāng)前131頁(yè)，總共149頁(yè)。

GMP已經(jīng)結(jié)束！（列舉廚房、碗筷和饅頭的例子——東瀛期間與在日留學(xué)生研討時(shí)）“GMP”很大程度上講，是對(duì)硬件的要求，與“溶出度試驗(yàn)，槳板法是50轉(zhuǎn)能溶出，還是100轉(zhuǎn)能溶出；是在一種介質(zhì)能溶出？還是在多種介質(zhì)中均能溶出”，完全是兩個(gè)概念！“溶出”是專(zhuān)業(yè)知識(shí)、專(zhuān)業(yè)技術(shù)的比拼，是屬于純“軟件”范疇的?！癎MP”是屬于純“硬件”范疇的！

“后GMP時(shí)代”我們做些什么？

“含量”沒(méi)有任何技術(shù)含量！?。‘?dāng)前132頁(yè)，總共149頁(yè)。第二階段——生物等效性試驗(yàn)由于沒(méi)有強(qiáng)制性要求，參比制劑一般均選用國(guó)內(nèi)某一廠家生產(chǎn)的已上市產(chǎn)品，易于“生物等效”！受試者均選用健康、體質(zhì)非常良好的年輕男性，更易于與參比制劑“一致”，沒(méi)有針對(duì)性選??！所使用的試驗(yàn)品生產(chǎn)規(guī)模？是大批量生產(chǎn)的？還是實(shí)驗(yàn)室“手工制作”的？甚至是～～評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要求低、范圍寬，指標(biāo)少！

現(xiàn)實(shí)情況不允許失敗！（業(yè)內(nèi)“潛規(guī)則”）當(dāng)前133頁(yè)，總共149頁(yè)。上市了！銷(xiāo)售了！

幾十個(gè)廠家生產(chǎn)！低水平惡性競(jìng)爭(zhēng)，沒(méi)有出路！無(wú)法客觀比較相互品質(zhì)，只好降價(jià)！一降再降！片面壓縮生產(chǎn)和人力成本（大批量生產(chǎn)），為流通環(huán)節(jié)騰出“空間”！藥品招標(biāo)官員也無(wú)從下手，不知“孰優(yōu)孰劣”！不要說(shuō)不同批號(hào)、就是“一板”的6片溶出曲線有時(shí)都會(huì)差異懸殊。（進(jìn)口藥品測(cè)定數(shù)據(jù)猶如“造假”般良好！）

反正固體制劑“死不了人”、“安全無(wú)效”的不在少數(shù)！當(dāng)前134頁(yè)