甾體激素類藥物概述教學(xué)培訓(xùn)課件激素類藥物的概述激素類藥物的結(jié)構(gòu)激素類藥物的分類激素類藥物的生物功能激素類藥物的發(fā)展歷程激素類藥物為什么讓人聞風(fēng)喪膽？一、激素類藥物的概述用還是不用？正確認(rèn)識(shí)合理用藥激素又稱荷爾蒙Hormone一、激素類藥物的概述產(chǎn)生荷爾蒙的細(xì)胞細(xì)胞膜附著著的感受器荷爾蒙血管血液質(zhì)膜5甾體藥物的基本骨架二、激素類藥物的結(jié)構(gòu)甾體基本骨架（R1、R2通常為甲基）巛田ABCD1234567891011121317161514六個(gè)手性中心環(huán)戊烷多氫菲二、激素類藥物的結(jié)構(gòu)甾體激素性激素腎上腺皮質(zhì)激素雄性激素雌性激素雄性激素孕激素蛋白同化激素按藥理作用分類三、激素類藥物的分類甾體激素類藥物雌甾烷雄甾烷孕甾烷（按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類）雌甾烷13-CH3雌二醇雌酮雌三醇10雄甾烷10-CH313-CH3羥甲烯龍司坦唑醇孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5醋酸甲羥孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮四個(gè)環(huán)全部為反式稠合天然存在的甾體激素均為5-α系13生理功能激素類藥物主要用于治療內(nèi)分泌失調(diào)引起的疾病。維持生命調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝細(xì)胞發(fā)育分化促進(jìn)性器官發(fā)育，維持生殖四、激素類藥物的生物功能20世紀(jì)30年代，從動(dòng)物腺體中提取分離出天然甾體激素20世紀(jì)40年代，薯芋皂苷元問世，甾體合成化學(xué)迅速發(fā)展20世紀(jì)50-60年代，發(fā)明甾體避孕藥，是人類生育控制的重大成就20世紀(jì)70年代，甾體激素全合成已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化20世紀(jì)80年代，發(fā)現(xiàn)孕激素受體拮抗劑，抗孕激素藥物迅速發(fā)展目前：數(shù)十種甾體激素藥物收載入中國藥典應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大到抗腫瘤，心血管，呼吸系統(tǒng)，計(jì)劃生育等領(lǐng)域。14發(fā)展歷程五、激素類藥物的發(fā)展歷程雄性激素和蛋白同化激素教學(xué)培訓(xùn)課件16雄性激素由睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成和分泌，少量由腎上腺皮質(zhì)、卵巢和胎盤分泌，具有維持雄性生殖器生長、發(fā)育及成熟和刺激并維持第二性征的作用，同時(shí)具有蛋白同化活性蛋白同化激素–促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少蛋白質(zhì)分解，并促進(jìn)肌肉發(fā)達(dá)，體重增加。促使鈣、磷元素在骨組織中沉積，加速骨鈣化，促進(jìn)組織新生和肉芽形成，促使創(chuàng)傷和潰瘍愈合以及降低血液膽固醇等生理作用。17雄性激素甲睪酮17α-甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：以雄甾烷為母核△4-3-酮17β-OH一、雄性激素的結(jié)構(gòu)18苯丙酸諾龍

羥甲烯龍

司坦唑醇同化激素：雄激素結(jié)構(gòu)專屬性強(qiáng)變動(dòng)睪酮結(jié)構(gòu)降低雄性活性，增加蛋白同化活性1，19-去甲基2，A環(huán)取代3，A環(huán)并環(huán)二、蛋白同化激素的結(jié)構(gòu)19苯丙酸諾龍17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯用途:為最早使用的同化激素有男性化傾向及肝臟毒性副作用同化激素二、蛋白同化激素的結(jié)構(gòu)20（2）A環(huán)取代、A環(huán)并環(huán)羥甲烯龍司坦唑醇21對(duì)雄激素結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造,蛋白同化作用↑雄性化作用↓蛋白同化作用與雄性化作用不能完全分開蛋白同化激素:蛋白同化作用明顯大于雄性化作用

三、兩種激素之間的關(guān)系理性選用拒絕濫用雌激素與抗雌激素教學(xué)培訓(xùn)課件抗雌激素物質(zhì)是指在靶器官受體水平拮抗雌激素的藥物，主要為雌激素受體拮抗劑。雌激素是促進(jìn)雌性生殖器官的成熟和第二性征發(fā)育并維持其正常功能的一類激素

天然的雌激素有雌二醇、雌酮及雌三醇。合成的雌激素有苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、妊馬雌酮等。甾體雌激素分類一、甾體雌激素

雌甾烷母核（18-甲基）A環(huán)芳構(gòu)化結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：生理活性比＝1：0.1：0.03雌二醇雌三醇雌酮一、甾體雌激素26結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：以雌甾烷為母核A環(huán)芳構(gòu)化3，17β-二醇雌二醇化學(xué)名稱：雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇一、甾體雌激素27一、甾體雌激素雌二醇脫氫酶EstradiolEstriol16α-羥化酶雌二醇脫氫酶16α-羥化酶Estrone28雌二醇體內(nèi)代謝失活途徑16α-羥基化3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯活性強(qiáng)、作用維持時(shí)間短、口服無效一、甾體雌激素29雌激素的結(jié)構(gòu)改造：1、延效：酯化和醚化，3和/或17位2、口服：17-α引入乙炔基，增加位阻一、甾體雌激素30延效：3和/或17位酯化和醚化前藥原理苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇環(huán)戊丙酸雌二醇一、甾體雌激素31口服：17α引入乙炔基雌炔醇口服活性是雌二醇的10~20倍一、甾體雌激素32延效、口服：

尼爾雌醇一、甾體雌激素炔雌醚構(gòu)效關(guān)系1.與雌激素受體結(jié)合的結(jié)構(gòu)要求：分子的兩端有兩個(gè)能與受體形成氫鍵的基團(tuán)（如酮、酚、醇羥基），其間相距1.45nm。2.天然雌激素的共有結(jié)構(gòu)是：A環(huán)為芳環(huán)、C10無角甲基、C3酚羥基和C17含氧功能基。3.17-羥基β-構(gòu)型的活性高于α-構(gòu)型。4.17α位引入甲基或乙炔基，效力增強(qiáng)且可口服。5.3或17位引入酯鍵有延長療效的作用。一、甾體雌激素雌激素的副作用1.常見惡心、食欲不振，早晨較常見。從小劑量開時(shí)，逐漸增加劑量可減輕反應(yīng)劑量過大會(huì)加速骨骺閉合，抑制青年患者的骨骼發(fā)育。2.大劑量服用雌激素超過一定時(shí)間，由于反饋?zhàn)饔?，抑制性腺垂體釋放促卵泡素，導(dǎo)致抑制排卵。3.長期大量應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜過度增生及子宮出血。一、甾體雌激素抗雌激素氯米酚：卵巢，治療不孕癥他莫昔酚：乳腺，用于治療雌激素依賴型乳腺癌 雷洛昔芬：骨骼，治療骨質(zhì)疏松三苯乙烯類氯米酚他莫昔酚二、抗雌激素關(guān)愛女性定期體檢孕激素教學(xué)培訓(xùn)課件孕激素類藥物概述孕激素類藥物分類典型藥物結(jié)構(gòu)改造孕激素是由卵泡排卵后黃體分泌的激素。妊娠3～4個(gè)月后，黃體逐漸萎縮而由胎盤分泌代之，直至分娩。孕激素對(duì)于宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化、退膜化過程、維持月經(jīng)周期及保持妊娠等起著重要作用。與雌激素配伍用做口服避孕藥

一、孕激素概述孕激素類藥物分類衍生物17α-羥孕酮類19-去甲基睪酮衍生物二、孕激素類藥物分類天然孕激素—黃體酮第一個(gè)口服有效的藥物—炔孕酮三、典型藥物天然孕激素黃體酮結(jié)構(gòu)類型:孕甾烷類化學(xué)名：孕甾-4-烯-3,20-二酮作用特點(diǎn):活性強(qiáng)、短效、口服無效失活的主要途徑：–6位羥基化、4,5位雙鍵氫化–3，20二酮被還原成二醇三、代表藥物結(jié)構(gòu)改造：2、6位引入甲基、鹵素、雙鍵（強(qiáng)效、口服）醋酸甲羥孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮四、結(jié)構(gòu)改造17α－羥基衍生物——17位添加較長酯鏈，可延緩破壞，起到長效作用R=H，無活性R=COCH3，已酸羥孕酮活性較低R=COC5H11,已酸羥孕酮長效，一個(gè)月強(qiáng)效長效醋酸甲地孕酮藥物特點(diǎn)：口服為黃體酮的75倍，注射為其50倍。19－去甲基睪酮衍生物炔孕酮妊娠素19—去甲基炔諾酮臨床應(yīng)用主要用于避孕、絕經(jīng)期后替代治療。功能性子宮出血：因黃體功能不足。所致子宮內(nèi)膜不規(guī)則的成熟與脫落而引起子宮出血時(shí)，應(yīng)用孕激素類可使子宮內(nèi)膜協(xié)調(diào)一致地轉(zhuǎn)為分泌期，故可維持正常的月經(jīng)。痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥：可抑制排卵并減輕子宮痙攣性收縮從而止痛，也可使異位的子宮內(nèi)膜退化。與雌激素制劑合用，療效更好。先兆流產(chǎn)與習(xí)慣性流產(chǎn)：用于黃體功能不足所致的先兆流產(chǎn)與習(xí)慣性流產(chǎn)，孕激素類有時(shí)可以安胎，但對(duì)習(xí)慣性流產(chǎn)，療效不確實(shí)。19-去甲睪酮類具雄激素作用，可使女性胎兒男性化，故不宜采用，黃體酮有時(shí)也可能引起生殖性畸形，須注意。子宮內(nèi)膜腺癌、前列腺肥大和前列腺癌自我保護(hù)腎上腺皮質(zhì)激素教學(xué)培訓(xùn)課件糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造腎上腺分泌的生命必需的激素，稱腎上腺皮質(zhì)激素。

按生理作用分為兩大類：糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素。

糖皮質(zhì)激素作用：維持糖代謝，使蛋白質(zhì)分解為肝糖，貯存在肝中，同時(shí)具有抗炎、抗內(nèi)毒素、抗免疫、抗休克作用，有較弱的潴鈉排鉀作用。副作用：依賴性；腎上腺皮質(zhì)功能衰退；水腫。一、糖皮質(zhì)激素可的松氫化可的松結(jié)構(gòu)特征：①孕甾烷母核②C3=O、△4,5共軛③17-β-醇酮側(cè)鏈（17-β－羥甲基酮基）④17-α-OH⑤C11-OH或C11=O黃體酮特征反應(yīng):Felling試劑（堿性酒石酸銅）Tollens試劑（銀氨絡(luò)離子）紅色鹽皮質(zhì)激素作用：維持鹽代謝、潴Na+排K+，保持體內(nèi)電解質(zhì)平衡。活性較強(qiáng)的鹽皮質(zhì)素：

醛甾酮去氧皮甾酮二、鹽皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)特征：

①孕甾烷母核②C3=O、△4,5共軛③17-β-醇酮側(cè)鏈（17-β-羥甲基酮基）④無C17-α-OH,C11有氧或有C17-α-OH,C11無氧糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造目的：①抗炎作用增加②局部抗炎作用增加③潴鈉作用減弱（水腫副作用減弱）三、糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造探索精神可的松引入△1,2：得到潑尼松（強(qiáng)的松），抗炎作用比可的松強(qiáng)4倍，副作用↓潑尼松可的松氫化可的松的結(jié)構(gòu)改造：引入:①△1,2：氫化潑尼松（強(qiáng)的松龍）②△1,2、6-α-CH3：甲潑尼龍(甲基氫化潑尼松)③△1,2、16-α-OH、9-α-F：去炎松(曲安西龍)引入16-α-OH，抗炎活性↓，而有排Na作用引入9-α-F，抗炎活性↑↑，潴Na+↑④16、17位OH成縮酮，同時(shí)21-OH成酯:去炎舒松(曲安奈德)氫化潑尼松甲潑尼龍去炎松(曲安西龍)去炎舒松⑤去炎舒松引入6-α-F:氟輕松(抗炎活性↑↑，作用↑100倍,潴Na+↑↑)⑥△1,2、9-α-F、16-α-CH3：地塞米松（作用↑30～40倍，潴Na+↓↓）⑦△1,2、9-α-F、16-β-CH3：倍他米松（作用比地塞米松強(qiáng)2.5倍）⑧布地奈德：無F取代，副作用↓↓；局部應(yīng)用：治療牛皮癬;