mCRC維持治療的方案探討與思考第1頁(yè)/共39頁(yè)mCRC維持治療的背景與理論基礎(chǔ)mCRC姑息治療的目標(biāo)：不可治愈控制腫瘤發(fā)展，延長(zhǎng)生命提高生活質(zhì)量mCRC姑息治療的現(xiàn)狀：有效藥物越來(lái)越多，生存時(shí)間逐漸延長(zhǎng)細(xì)胞毒化療藥物的毒性不可避免骨髓抑制奧沙利鉑的神經(jīng)毒性伊立替康的腹瀉氟尿嘧啶的手足綜合癥第2頁(yè)/共39頁(yè)持續(xù)治療continuoustreatment標(biāo)準(zhǔn)化療持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受間歇治療intermittenttreatment在標(biāo)準(zhǔn)的高強(qiáng)度化療中間完全停止化療（無(wú)化療間期，CFI）維持治療maintenancetreatment在標(biāo)準(zhǔn)的高強(qiáng)度治療中間停用某些毒性明顯的藥物而采用低強(qiáng)度、低毒性的藥物持續(xù)化療維持治療的優(yōu)勢(shì)：降低化療藥物的累積毒性降低治療費(fèi)用保存患者繼續(xù)接受進(jìn)一步治療的能力提高生活質(zhì)量維持治療：優(yōu)化mCRC姑息治療的重要理念第3頁(yè)/共39頁(yè)Comparisonofintermittentandcontinuouspalliativechemotherapyforadvancedcolorectalcancer:

amulticentrerandomisedtrial.MaughanTS,JamesRD,KerrDJ,LedermannJA,SeymourMT,TophamC,McArdleC,CainD,StephensRJ;MedicalResearchCouncilColorectalCancerGroup.Lancet.2003Feb8;361(9356):457-64.第4頁(yè)/共39頁(yè)Lancet.2003Feb8;361(9356):457-64.第5頁(yè)/共39頁(yè)Intermittent10.8mthContinuous11.3mthP=0.23OS與PFS

Lancet.2003Feb8;361(9356):457-64.第6頁(yè)/共39頁(yè)結(jié)論沒(méi)有明確的證據(jù)證明持續(xù)化療直至疾病進(jìn)展能讓患者獲益。對(duì)化療敏感的mCRC患者，在化療進(jìn)行12周以后停藥，直至疾病進(jìn)展時(shí)再次引入原方案是安全的。

Lancet.2003Feb8;361(9356):457-64.第7頁(yè)/共39頁(yè)1.Tournigand,etal.JCO2006

2.Maindrault-Goebel,etal.ASCO2007OPTIMOX-11(n=620)FOLFOX4直至治療失敗FOLFOX7FOLFOX7sLV5FU2OPTIMOX-22(n=202)mFOLFOX7mFOLFOX7sLV5FU2mFOLFOX7mFOLFOX7無(wú)化療間期PFS9個(gè)月8.7個(gè)月8.3個(gè)月6.7個(gè)月OPTIMOX-1和-2研究第8頁(yè)/共39頁(yè)OPTIMOX2研究結(jié)果Maindrault-Goebel,etal.ASCO2007第9頁(yè)/共39頁(yè)多少患者能擁有>3個(gè)月的無(wú)化療間期（CFI）？19%42%OPTIMOX-1

(n=620)OPTIMOX-2

(n=202)OPTIMOX研究(n=822)無(wú)化療間期>3個(gè)月

(n=184)排除：治療無(wú)間期治療間期<3個(gè)月CFI3個(gè)月前手術(shù)CFI前疾病進(jìn)展OPTIMOX-1:

(n=99)OPTIMOX-2:

(n=85)CFI=無(wú)化療間期Perez-StaubASCO2008第10頁(yè)/共39頁(yè)在>3個(gè)月無(wú)化療間期前

最佳的化療持續(xù)時(shí)間是多久？無(wú)化療間期前，最佳化療持續(xù)時(shí)間：≥6個(gè)月1.00.80.60.40.20.0OS估計(jì)值時(shí)間(周) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200至CFI時(shí)間>9個(gè)月

(n=58)中位OS：40.4個(gè)月至CFI時(shí)間3–9個(gè)月

(n=63)中位OS：26.7個(gè)月至CFI時(shí)間<3個(gè)月

(n=63)中位OS：23.9個(gè)月根據(jù)至CFI的總生存期1.00.80.60.40.20.0OS估計(jì)值時(shí)間(周) 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200至CFI時(shí)間>6個(gè)月

(n=94)中位OS：39.8個(gè)月至CFI時(shí)間≤6個(gè)月

(n=90)中位OS：24.6個(gè)月根據(jù)至CFI的總生存期Perez-StaubASCO2008第11頁(yè)/共39頁(yè)維持治療：優(yōu)化mCRC姑息治療的重要策略CFI也許不是一個(gè)適合大多數(shù)mCRC患者的治療策略O(shè)PTIMOX試驗(yàn)的提示：維持治療：預(yù)后差的高危患者；CFI：預(yù)后好的低?；颊吣軗碛?gt;3個(gè)月的CFI患者僅為22%，而且基線無(wú)法預(yù)測(cè)患者群體維持治療：可能是適合多數(shù)患者的一種治療策略，越來(lái)越得到認(rèn)可和接受合適用于維持治療的藥物：有效低毒方便使用第12頁(yè)/共39頁(yè)卡培他濱一線維持治療第13頁(yè)/共39頁(yè)WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2010,5(67):1111-7.治療方案D1靜脈奧沙利鉑130mg/m2?？ㄅ嗨麨I1000mg/m2，一天2次。每21天為一個(gè)周期。接受4個(gè)周期治療患者獲得至少SD的療效，繼續(xù)使用卡培他濱1250mg/m2一天兩次，直至腫瘤進(jìn)展。主要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)有效率順應(yīng)性總生存時(shí)間XelQuali研究:XELOX序貫卡培他濱單藥治療SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥第14頁(yè)/共39頁(yè)XelQuali研究:療效與生活質(zhì)量評(píng)估WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2010,5(67):1111-7.SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥第15頁(yè)/共39頁(yè)XELOX方案序貫卡培他濱維持治療無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生卡培他濱單藥序貫治療階段，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降藥物對(duì)患者的神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性進(jìn)一步降低WaddellT,GollinsS,SoeW,etal.PhaseⅡstudyofshort-coursecapecitabineplusoxaliplatin(XELOX)followedbymaintenancecapecitabineinadvancedcolorectalcancer:XelQualistudy[J].CancerChemotherapyandPharmacology,2010,5(67):1111-7.SFDA未批準(zhǔn)希羅達(dá)在結(jié)直腸癌中聯(lián)合化療的適應(yīng)癥第16頁(yè)/共39頁(yè)貝伐珠單抗適合做維持治療嗎？第17頁(yè)/共39頁(yè)在整個(gè)腫瘤生命周期中，VEGF均有表達(dá)腫瘤持續(xù)需要VEGF以形成新的脈管系統(tǒng)1即使當(dāng)繼發(fā)通路出現(xiàn)時(shí)，VEGF在整個(gè)腫瘤進(jìn)展的過(guò)程中持續(xù)表達(dá)2-51.Inoue,etal.CancerCell2002;2.Kim,etal.Nature1993

3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005

4.Mesiano,etal.AmJPathol1998;5.Melnyk,etal.JUrol1999第18頁(yè)/共39頁(yè)貝伐珠單抗精準(zhǔn)抑制VEGF-AAdaptedfromHicklin,Ellis.JCO2005異型體：121165189205內(nèi)皮前提招募遷移/侵襲增殖、存活滲透血管發(fā)生與血管生成淋巴管生成第19頁(yè)/共39頁(yè)晚期效應(yīng)抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)晚期作用抑制血管生長(zhǎng)因血管收縮而減少血流破壞癌癥干細(xì)胞小環(huán)境逆轉(zhuǎn)因VEGF導(dǎo)致的免疫抑制早期效應(yīng)現(xiàn)存腫瘤血管系統(tǒng)的退化降低血管滲透性早期效應(yīng)現(xiàn)存腫瘤脈管系統(tǒng)的退縮降低血管滲透性腫瘤血管刪除因血管收縮而減少血流對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接作用抗VEGF治療：潛在的作用機(jī)制貝伐珠單抗的關(guān)鍵作用治療持續(xù)時(shí)間AdaptedfromEllis.ASCO2010第20頁(yè)/共39頁(yè)臨床前研究16966持續(xù)治療組作用機(jī)制已公布的維持研究MACRO,DREAM,STOPandGO正進(jìn)行的維持研究CAIRO3，AIO0207抗血管生成治療持續(xù)使用的證據(jù)第21頁(yè)/共39頁(yè)使用貝伐珠單抗持續(xù)抑制血管生成，

可維持腫瘤的長(zhǎng)期控制在人體CRC移植瘤模型中，相比于較短的治療持續(xù)時(shí)間，較長(zhǎng)的貝伐珠單抗*治療持續(xù)時(shí)間與更有效的腫瘤抑制與生存期的顯著延長(zhǎng)相關(guān)*鼠的貝伐珠單抗替代，B20-4.1與B20-4.1.1100806040200較長(zhǎng)的抗VEGF治療減少腫瘤生長(zhǎng)接受較長(zhǎng)抗VEGF治療動(dòng)物的存活時(shí)間的延長(zhǎng)更大2000160012008004000平均腫瘤體積(mm3)1020304050時(shí)間(天)仍在研究中的動(dòng)物數(shù)(%)1030406080時(shí)間(天)205070對(duì)照短期抗VEGF長(zhǎng)期抗VEGF00對(duì)照短期抗VEGF長(zhǎng)期抗VEGFBagri,etal.ClinCancerRes2010第22頁(yè)/共39頁(yè)持續(xù)抗血管生成抑制可預(yù)防血管再生在臨床前研究中，VEGF抑制的中止留下了基底膜空殼，后者為血管重新生長(zhǎng)提供了構(gòu)架1-31.Mancuso,etal.JClinInvest2006;2.Baluk,etal.CurrOpinGenetDiv2005;3.Inai,etal.AmJPathol2004第23頁(yè)/共39頁(yè)NO16966：“持續(xù)治療”患者的臨床獲益Bev+FOLFOX4/XELOX安慰劑+FOLFOX4/XELOXPFS估計(jì)值1.00.80.60.40.20*預(yù)設(shè)次要分析 0 5 10 15 20時(shí)間(月)總體：HR=0.83(PFS:9.4vs8.0個(gè)月,p=0.0023)持續(xù)治療：HR=0.63

(PFS:10.4vs7.9個(gè)月,p<0.0001)6個(gè)月過(guò)早中止貝伐珠單抗治療的代價(jià)是臨床有效性的降低Saltz,etal.ASCO2007;Saltz,etalJCO2008第24頁(yè)/共39頁(yè)MACRO：貝伐珠單抗+XELOX±

貝伐珠單抗

維持治療的III期非劣效性研究Tabernero,etal.ASCO2010ab3501主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS、ORR、安全性非劣效性研究貝伐珠單抗單藥既往未接受過(guò)治療的mCRC患者(n=480)PD貝伐珠單抗+XELOX7.5mg/kg,奧沙利鉑130mg/m2,卡培他濱1000mg/m2d1-14,q3w

(n=239)貝伐珠單抗

+XELOX

(6周期)

(n=241)PDR第25頁(yè)/共39頁(yè)MACRO：OS/PFS(ITT人群)Diaz-RubioE,etal.TheOncologist2012;17:15-25.中位隨訪29.0個(gè)月中位OS(月)中位PFS(月)XELOX+貝伐珠單抗(n=239)23.210.4貝伐珠單抗單藥(n=241)20.09.70.000.250.500.751.000369121518212427303336394245485154時(shí)間(月)生存概率HR=1.0595%CI=0.85-1.30P=0.650369121518212427303336394245480.000.250.500.751.00時(shí)間(月)生存概率HR=1.1095%CI=0.89-1.35P=0.38第26頁(yè)/共39頁(yè)MACRO：治療相關(guān)的3/4級(jí)不良事件Diaz-RubioE,etal.TheOncologist2012;17:15-25.(%)XELOX+貝伐珠單抗(n=238)貝伐珠單抗單藥(n=238)P感覺(jué)神經(jīng)病變268<0.0001腹瀉11130.50手足皮膚反應(yīng)1370.03疲勞1040.01高血壓470.11蛋白尿<120.22血栓形成<111.00胃腸穿孔<1<10.62出血<1<11.00胃腸道梗阻0<1-心肌缺血0<1-第27頁(yè)/共39頁(yè)STOPandGO：III期、隨機(jī)、多中心維持治療研究主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS,ORR(根據(jù)RECIST),安全性貝伐珠單抗+卡培他濱初始未治療的mCRC患者

(n=123)PD貝伐珠單抗

+XELOX

(n=62)貝伐珠單抗

+XELOX

(6個(gè)周期)

(n=61)PDRYalcinS,etal.ASCO2012abstract3565.第28頁(yè)/共39頁(yè)STOPandGO：研究結(jié)果YalcinS,etal.ASCO2012abstract3565.療效A組(n=62)B組(n=61)P值中位PFS，月(95%CI)8.3(7.1~9.5)11.0(9.1~12.9)0.002中位OS，月(95%CI)20.223.80.1ORR，%58.966.70.861第29頁(yè)/共39頁(yè)OPTIMOX3：DREAM方案a奧沙利鉑100mg/m2d1(6周期),5-FU2.4g/m2d1–2,FA400mg/m2d1,bev5mg/kgd1,q2w,6–12周期b奧沙利鉑100mg/m2d1(6周期),卡培他濱1.25–1.5g/m2bidd1–d8,bev5mg/kgd1q2w,6–12周期c伊立替康180mg/m2d1,5-FU2.4mg/m2d1–2,FA400mg/m2d1,bev5mg/kgd1,q2w,12周期mFOLFOX7+

貝伐珠單抗aXELOX2+貝伐珠單抗bFOLFIRI+貝伐珠單抗c貝伐珠單抗(7.5mg/kgq3w)+厄洛替尼

(150mg/d)直至PD隨機(jī)未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日誘導(dǎo)階段(N=700)維持階段(N=446)貝伐珠單抗(7.5mg/kgq3w)直至PD登記TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.第30頁(yè)/共39頁(yè)DREAM主要研究終點(diǎn)：維持治療階段的PFS

(自隨機(jī)起)貝伐珠單抗貝伐珠單抗+厄洛替尼患者數(shù)224222事件數(shù)177(79%)150(68%)刪失47(21%)72(32%)中位[95%CI]4.57[4.1–5.5]5.75[4.5–6.2]HR[95%CI]0.73[0.59–0.91]p值0.0050維持PFS(%)020406080100時(shí)間(月)260481012貝伐珠單抗貝伐珠單抗+厄洛替尼TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.第31頁(yè)/共39頁(yè)DREAM：生存小結(jié)總生存期(所有患者):25.44個(gè)月[95%CI：22.96–28.19]TournigandC,etal.ASCO2012abstractLBA3500.隨機(jī)患者

貝伐珠單抗(N=224)貝伐珠單抗+厄洛替尼(N=222)HR[95%CI]p值維持治療階段的PFS(自隨機(jī)起)4.57[4.11–5.52]5.75[4.50–6.20]0.73[0.59-0.91]

0.0050PFS(自登記起)9.23[8.54–10.05]10.22[9.63–11.10]0.73[0.59-0.91]

0.0045第32頁(yè)/共39頁(yè)DREAM：作者結(jié)論貝伐珠單抗聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療后在貝伐珠單抗的基礎(chǔ)上增加厄洛替尼維持治療顯著延長(zhǎng)維持治療階段的PFS貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的耐受性良好，但腹瀉與皮膚毒性的發(fā)生率有所增加這些結(jié)果提示厄洛替尼可能對(duì)mCRC患者有活性，并為VEGF和EGFR的雙重抑制提供了臨床基礎(chǔ)總生存與KRAS分析正在進(jìn)行之中第33頁(yè)/共39頁(yè)正在進(jìn)行的III期維持研究：AIO0207(ML21768)主要終點(diǎn)：維持及再次誘導(dǎo)治療的至治療失敗時(shí)間次要終點(diǎn)：安全性，PFS，OS，