關于免疫學教學面臨的挑戰(zhàn)第一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日免疫防治的分類特異性非特異性預防主動特異性預防被動特異性預防隔離逃避藥物…治療主動特異性治療被動特異性治療非特異性免疫治療第二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日23免疫防治吳玉章

wuyuzhang@第三軍醫(yī)大學全軍免疫學研究所第三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日免疫預防現在的努力2面臨的問題33輝煌的歷史314我國疫苗研究使用現狀第四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日歷史上天花曾經肆虐3000年前在中國、印度、埃及的古醫(yī)書及僧侶經文中，就有了天花的相關記錄公元前l(fā)160年統(tǒng)治古埃及的法老拉美西斯五世，從其木乃伊考證他面部有天花疤痕公元三～四世紀羅馬帝國出現大規(guī)模天花流行，飽受天花的肆虐約六世紀非洲暴發(fā)天花、八世紀歐洲暴發(fā)十七～十八世紀天花傳入大洋洲在西半球肆虐十八世紀末在歐洲的所有盲人中，三分之一以上是由天花引起的失明天花(smallpox)由天花病毒引起的急性傳染病。天花病毒繁殖速度快、傳染性強、死亡率高。潛伏期7～17天(平均約12天)第五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日唐開元間（618～）江南趙氏：鼻苗種痘法（清《牛痘新書》）Preparationofsmallpox第六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日牛痘接種術的發(fā)明由于EdwardJenner首次用牛痘來預防天花而引起的恐慌第七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日我們，全球撲滅天花證實委員會委員，證實撲滅天花已經在全世界實現。第八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日Jenner的貢獻看到：擠奶女工不容易得天花想到：牛痘可防人痘？做到：給Philips接種，證明安全

論文不接受，自行散發(fā)貢獻：-預防性疫苗研制策略

mimictheimmune

responseofnatural

infection

-天花在人類被消滅

-EPI計劃

-WHO評價1979年世界衛(wèi)生組織鄭重宣市“天花在地球上絕跡”這是人類對傳染病預防進行人工免疫最優(yōu)秀的范例第九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日人類使用各種疫苗的時間表開始使用年份可預防疾病疫苗類型1772天花天花活病毒1798天花自然減毒牛痘苗1885狂犬減毒活病毒和死病毒1896傷寒滅活全菌體1896霍亂滅活全菌體1897鼠疫滅活全菌體1923白喉粗制福爾馬林類毒素1927結核病卡介苗1955小兒麻痹癥滅活疫苗1963麻疹減毒活疫苗1981乙型肝炎滅活血漿功1991甲型肝炎減毒活苗和死疫苗第十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日美國疫苗使用前后的傳染病死亡人數比較傳染病最高死亡人數1997年死亡人數死亡降低百分數白喉206939（1921）

599.99麻疹894134（1941）

13599.98腮腺炎152209（1968）

61299.60百日咳265269（1934）

551999.92小兒麻痹癥21269（1952）

499.98風疹57686（1969）

0100.00破傷風1560（1923）

4397.24流感嗜血桿菌20000（1984）

24298.70乙肝疫苗26611（1985）1612639.40第十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日免疫預防的巨大貢獻WHO評論在生命科學還沒有一個領域對人類健康作出如此重大的貢獻：

一些重要傳染病得到控制或消滅改變了人類的疾病譜延長了人類的平均壽命我國：50年代初到現在平均壽命由35歲達到了73歲

第十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日免疫預防現在的努力2面臨的問題33輝煌的歷史314我國疫苗研究使用現狀第十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日世界衛(wèi)生組織的擴大免疫措施

(ExpendProgramImmunizationEPI)1974年WHO在全球發(fā)起了EPI，經35年的不懈的努力，全球的嬰兒免疫接種的覆蓋率已經達到了80%以上EPI計劃包括：

卡介苗、白、百、破、麻疹、脊髓灰質炎、乙肝、黃熱病、流感嗜血桿菌1990年世界兒童會議上提出

20世紀末麻疹發(fā)病率和死亡率分別降到90%和95%，基本消滅新生兒破傷風和小麻痹癥，

2000年中國宣布消滅脊髓灰質炎第十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日疫苗出生1月2月4月6月12月15月18月19－23月2－3歲4－6歲乙肝1HepBHepBHepBHepB輪狀2RotaRotaRota白喉、破傷風、百日咳3DTaPDTaPDTaPDTaPDTaPb型流感嗜血桿菌4HibHibHibHibHib肺炎5PCVPCVPCVPCVPCVPPV脊灰滅活疫苗IPVIPVIPVIPV流感6Influenza(每年)麻疹、風疹、腮腺炎7MMRMMR水痘8VaricellaVaricella甲肝9HepA(2劑)HepA腦膜炎10MPSV4美國兒童免疫接種計劃第十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日我國兒童計劃免疫接種程序乙肝疫苗、卡介苗、脊灰疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗、乙型肝炎、結核病、脊髓灰質炎、百日咳、白喉、破傷風、麻疹、甲型肝炎、流行性腦脊髓膜炎、流行性乙型腦炎、風疹、流行性腮腺炎、流行性出血熱、炭疽和鉤端螺旋體病第十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日牛痘鼠疫霍亂乙肝結核疫苗改變世界傳染性疾病得到進一步控制第十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日免疫預防現在的努力2面臨的問題33輝煌的歷史314我國疫苗研究使用現狀第十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日老的疾病尚未解決，新的傳染（感染）性疾病不斷出現

老的傳染病時有起伏：

bigthree：愛滋、結核、瘧疾

新的傳染病不斷出現*平均每年在動物發(fā)現2-3種新的病毒性疾?。?/p>

瘋牛病、瘋狗病、瘋羊病、瘋豬病…

*近20年出現了15種沒法治療的新的病毒性疾病

*1970年以來新發(fā)展的傳染病有20多種，如1977年的肺炎軍團菌、1983

年幽門螺桿菌和艾滋病毒、1988年的丙型肝炎、2003年的SARS等傳染病的威脅仍然巨大

當今世界上每年有1700萬人死于傳染病其中2/3是因為無疫苗可用1/3是因為疫苗本身的質量或接種等原因造成

我國

乙肝2億AIDS：1999國家公布50萬,2010將達1000萬?第十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日免疫預防面臨的問題提高“好苗”的接種率、普及率提高“差苗”的保護率研制針對“無苗”的疾病的疫苗從傳染病到非傳染病策略和技術改進第二十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日面臨的技術困難天然感染不能產生終生免疫力的疾病保護性抗原高度變異黏膜感染性疾病非感染性疾病保護性抗原是非蛋白抗原減毒活疫苗毒力回復第二十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日傳統(tǒng)疫苗學

microorganism

Antigen

ClonegenesTestinanimalmodels

VaccinedevelopmentIdentifycomponentsPurifycomponentsTestimmunogenicityTestconvalecentsera5-15yearswholegenomesequencePredictionofnovelAginsilicoVaccinecandidatesexpressrecombinantproteinTestinAnimalmodelsVaccinedevelopment反向疫苗學1-2years疫苗研制策略第二十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日免疫預防現在的努力2面臨的問題33輝煌的歷史314我國疫苗研究使用現狀第二十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日我國預防性疫苗研究使用情況簡介理論研究有一定的差距，應用研究與國際先進水平差距不大

正在使用的疫苗、正在更新換代的疫苗、正在研發(fā)的新疫苗，代表著我國現時狀況和發(fā)展趨勢現在使用的傳統(tǒng)疫苗

細菌性疫苗：

卡介菌、鼠疫、布氏桿菌、炭疽

病毒性疫苗：麻疹、腮腺炎、脊髓灰質炎開始使用年份可預防疾病疫苗類型1772天花天花活病毒1798天花自然減毒牛痘苗1885狂犬減毒活病毒和死病毒1896傷寒滅活全菌體1896霍亂滅活全菌體1897鼠疫滅活全菌體1923白喉粗制福爾馬林類毒素1927結核病卡介苗1955小兒麻痹癥滅活疫苗1963麻疹減毒活疫苗1981乙型肝炎滅活血漿功1991甲型肝炎減毒活苗和死疫苗第二十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日因使用量小沒有進一步研究現有機遇進行研究炭疽活疫苗

-歷史1881年Pasteur首創(chuàng)炭疽活疫苗1958年我國董樹林研究小組經艱苦卓越的工作研究成功人用炭疽減毒活疫苗1961年生產，劃痕接種，每年加強美國和英國20世紀50年代開始使用鋁膠培養(yǎng)上清液疫苗，注射接種，18個月接種6針，每年加強第二十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日效果與安全性保護率在80%以上，但持續(xù)時間短，每年加強。副反應較大中國疫苗與美國現用疫苗相比優(yōu)點為：

1.接種次數少

2.副反應相對小發(fā)展改變先有疫苗接種方式如皮下或皮內注射保護性抗原（PA）組分疫苗表達突變PA，純化后可得到一致的抗原表達PA的炭疽桿菌減毒活疫苗消除炭疽桿菌的質粒、毒素和莢膜，然后表達PA第二十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日卡介苗歷史

1921開始用于兒童，1928年以后在全世界廣泛使用，至今已接種40億人，現在每年有1億兒童接種。接種方法早期為口服，二十世紀50年代后改為皮內接種安全性

40億人接種，是世界上最安全的疫苗之一。但對免疫缺陷者不安全。對感染艾滋病毒者接種卡介菌要慎重。WHO建議可對無癥狀的感染艾滋病毒者接種卡介苗；而不能給有癥狀的患者接種急需有換代產品，但尚未有突破性進展第二十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日使用效果

用卡介苗預防肺結核已超70年代，各種臨床觀察實驗有數十次。WHO綜合分析免疫保護力在50%，但這只是理論計算數據，根據每年發(fā)病人數估計，卡介苗預防肺結核的作用十分有限。從人類消滅天花的經驗推測，疫苗的免疫保護力必須達到80%以上才有可能預防該種傳染病，并進一步控制和消滅它。因此卡介苗的效果顯然不盡如意，研制和開發(fā)新的結核疫苗勢在必行

對于防止結核桿菌的播散，預防結核性腦膜炎和粟粒性結核等重癥結核病的免疫保護力十分顯著。在多次大規(guī)模臨床試驗中平均保護力在75%。數十年來它拯救了數百萬兒童的生命。對于預防腦膜炎和粟粒性結核來說，在發(fā)展中國家繼續(xù)廣泛接種卡介苗的計劃是有積極意義的

第二十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日新疫苗研究

*BCG重組疫苗和DNA疫苗

人型結核桿菌基因在BCG中表達，19X103和38X103脂蛋白質

已經表達，其他保護性抗原基因也在進行嘗試。Ag85ADNA

疫苗在小鼠實驗中有保護效果

*營養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗

牛型結核菌BCG營養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗：甲硫氨酸或亮氨酸

生物合成缺陷

人型結核菌BCG營養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗：亮氨酸生物合成缺

陷，有效，但毒力恢復頻率高第二十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日

-現在狀況

日本于1981年首先研究成功含有百日咳毒素（PT）和絲狀血凝素（FHA）的無細胞百日咳疫苗，并代替了百日咳菌體疫苗。我國于1991年研制成無細胞百日咳疫苗，1994年研制成DTaP。從臨床觀察來看，無細胞百日咳疫苗和Daap與老疫苗相當或更高，副反應明顯降低。目前全世界有十幾個國家推廣使用新疫苗，我國目前新老疫苗并存，也在逐步推廣百日咳疫苗-歷史

20世界30年代開始使用滅活百日咳菌體疫苗，百日咳的發(fā)病率明顯下降。我國百日咳的發(fā)病率從1978年到1999年下降了99.6%。HWO估計，每年有7000萬兒童接種該疫苗受到保護。但接種全菌體疫苗產生的嚴重副反應使一些國家接種率下降，隨之又出現百日咳流行，重新接種疫苗后百日咳發(fā)病率又明顯下降。現處于更新階段第三十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日已經更新換代的疫苗·多糖疫苗

傷寒Vi多糖疫苗·純化疫苗

精制狂犬疫苗、流感亞單位疫苗和裂解疫苗·基因工程疫苗

乙肝疫苗第三十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日-歷史早期使用的傷寒疫苗主要是滅活的全菌體疫苗，經工藝的多次改進發(fā)展成為熱滅活-酚防腐或丙活全菌體疫苗，保護率為60-70%，但副反應大。美國和法國聯合研究成功純化傷寒Vi多糖疫苗，商業(yè)化產品1989年問世

-使用現狀我國20世紀80年代開始傷寒Vi多糖疫苗研究，1996年開始生產。疫苗經肌肉或皮下深部一次性接種，90%以上個體有4倍以上抗莢膜多糖抗體產生，抗體水平維持3年，但加強免疫沒有回憶反應，誘生的抗體與首次接種相近。保護力十分顯著，統(tǒng)計的2200萬人接種人群，6人發(fā)生了傷寒，其中確認免疫接種失敗的2人

-發(fā)展趨勢

傷寒Vi多糖疫苗缺點有兩個；其一是2歲以下兒童沒有保護性免疫反應，其二是沒有再次接種的免疫記憶反應，因為多糖是T細胞非依賴性抗原。因此發(fā)展多糖蛋白結合疫苗已在研究中。另外在各種傷寒減毒疫苗加以改造，引入Vi多糖基因傷寒Vi多糖疫苗第三十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日年代國外發(fā)狀況年代國內發(fā)展狀況1908成年腦組織苗1919成年腦組織苗1955幼年腦組織苗不詳幼年腦組織苗1960地鼠腎細胞苗1980地鼠腎細胞苗

1994濃縮苗

2000純化精制苗

2001Vero細胞純化苗狂犬疫苗國內外發(fā)展比較

狂犬疫苗效果和安全評價

我國的地鼠腎細胞苗接種5針后有明顯的保護但與國外的二倍體細胞苗比較，抗體產生較晚，對嚴重復咬傷者或潛伏期短者不能保護。按WHO建議，狂犬滅活疫苗的效力必須在2.5U以上，由此研制了濃縮苗。解決了抗原量不足的問題。濃縮后的細胞雜質增多，使副反應加重，從而有研制了純化苗。純化苗的效果好，副反應低，是我國目前使用的疫苗發(fā)展趨勢

當前使用的地鼠腎細胞純化苗，可能隨著要求的不斷提高，可能對原代細胞的外源性因子進行嚴格控制，生產成本可能要大幅提高，因此用傳代細胞生產的疫苗將有可能是下一步的換代產品。法國的基因工程口服疫苗已經應用到野生動物的免疫，我國也有同類產品在前期研究，但離市場化有較大距離

第三十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日發(fā)展史

1964年發(fā)現澳大利亞抗原，1971年將含有高滴度的HBsAg血漿稀釋后加熱，接種志原者，證明能產生抗體，有保護力。在此基礎上美國NIH作出了純化血源苗。我國19890年生產血源苗，多年的應用表明，血源苗遙效果是理想的，抗體陽轉率在90%左右。但長期使用陽性有血安全性問題，而乙肝病毒無法在體外培養(yǎng)，因此發(fā)展基因工程疫苗成為乙肝疫苗換代產品的必然趨勢，國內外相繼研制出了真核表達的乙肝疫苗

乙肝基因工程疫苗乙肝疫苗是目前國內正式使用的唯一一個基因工程疫苗品種。國產的是中國預防醫(yī)學科學院阮力研究員研制的CHO細胞表達的乙肝基因工程疫苗，從國外引進的是酵母細細胞表達的乙肝基因工程疫苗，我國目前這兩種疫苗用于預防乙肝，血源疫苗已經停止生產

發(fā)展趨勢怎么解決5-15%無反應性

乙肝疫苗第三十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日輪狀病毒疫苗研究和使用現狀：到目前為止國外在嬰幼兒人群中使用過的源于動物的輪狀病

毒疫苗有兩種：兩株牛的和一株恒河猴的輪狀病毒疫苗。

其中牛的輪狀病毒疫苗因保護力不明確放棄，恒河猴的輪

狀病毒疫苗在Ⅱ、Ⅲ基臨床中發(fā)生腸套暫停試驗

我國蘭州生物制品研究所白值生研究員利用羊輪狀病毒株

研制了口服活疫苗。6-24個月齡嬰幼兒進行臨床試驗證

明了安全性和有效性，1998年在我國獲得批準生產，現大

規(guī)模生產

發(fā)展趨勢：4價的重配株疫苗：國外已完成用牛和猴株與人株重配，進入

到臨床階段。我國尚有一株還未完成。

人輪狀病毒減毒活疫苗：尚未有結果，其原因是難以組織培

養(yǎng)傳代，有少數可能達到臨床試驗階段。

VLP：昆蟲細胞表達，形成類病毒顆粒有免疫原性，尚未完

成動物實驗

第三十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日Summary感染、免疫與疫苗免疫學的發(fā)展艾滋SARS天花霍亂乙肝結核禽流感哮喘脊髓灰質炎麻疹鼠疫瘧疾第三十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日特異性免疫治療基于抗體的治療

基于cytotoxicTlymphocyte(CTL)的治療第三十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日第三十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日第三十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日治療用抗體的歷史和發(fā)展第四十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日

治療用單抗的應用范圍

1.治療腫瘤

Rituxan[淋巴瘤]Herceptin[乳腺瘤]2.治療自身免疫疾病

抗CD3、CD4、MHC-2等淋巴細胞表面分子的抗體

3.預防和治療器官移植中排斥反應

OrthocloneOKT3[腎]

4.抗感染、抗毒素所致的疾病

Respican[RSV]CroFab[抗蛇毒]

5.治療心血管疾病

AbciximabRePro[血栓]

第四十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日

美國已上市的部分治療用抗體

名稱治療病種生產公司

OKT3(CD3)腎移植OrthoBiotechRituxan(人源化)

淋巴瘤IDECHexceptin(人源化)

乳腺癌GenentechReopro(人源化)

溶血栓CentocorRespiGam(RSV)抗病毒MedlmmuneZenapax(人源化)

腎移植RocheCytoGam(人源化)CMV

感染MeclmmuneCroFab響尾蛇咬ProthericsReFacto血友病GeneticsIns.第四十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日

英國研究治療用抗體

名稱治療病種開發(fā)公司

抗CD3抗體

移植排異牛津大學抗CD33抗體白血病Celltech

(人源化)chiroscience

抗IL-5抗體哮喘等C.C.

抗IL-12抗體

自身免疫疾病CATBexxar腫瘤等SmithKlineTheragyn卵巢癌等AntisomaPDGF心臟病C.C.

注：CambridgeAntibodyTechnology(CAT)第四十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日

問題

1、鼠源單抗的異源性，“人源化”后活性降低

2、單抗“小型化”是研究方向，但與相應抗原結合靶點也相對減少

3、基因工程單抗表達量低，臨床劑量大

4、導向藥物偶聯“彈頭”未到靶細胞之前解離，損傷健康組織

5、雙特異性抗體：親和力/動力學？第四十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日

主動特異性免疫治療－治療性疫苗一、基本原理二、研究進展慢性持續(xù)性感染認知性疾病自身免疫病腫瘤第四十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日第四十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日第四十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日第四十八頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日VaccinationagainstHIVVaccinationapproachViralproteininvaccine

EfficacyEfficacywithHAARTWhole,killedHIVHIV-1depletedofgp120

-

-,phaseIIIstudyVaxSynRecombinantgp120ofHIV-1IIIB

-

n.d.DefinedHIVcoreProtP24andp17

-

n.d.DNAvaccineHIV-1EnvandRev

+

+(human)LivevirusvectorsHIV-1Gag,Polandnef,andgp120

+(macaques)

+HSPHSP70andHSP72aloneorlinkedtogp120orp27

n.d.

n.d.Combinationwithimmune-basedtherapiesInactivatedHIVandGM-CSFandIL-2

+

n.d.第四十九頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日TherapeuticHSVvaccinesVaccineorcompanyVaccinedescriptionInactivatedwhole-cellvirusvaccineEliLillyFormalin-inactivated;rabbitkidneycells“Lupidon”Heat-killedvirusDundarovvaccineFormalin-inactivated;rabbitkidneycellsSkinnervaccine

Formalin-inactivated;detergentextractionKutinivavaccineHSV1lectinpurifiedglycoproteinsonAl(OH)3CappelHSV2glycoproteinslederleGD1+alumRecombinantsubunitvaccineChiron-BiocineGD+alum/Mf-59GlaxoSmithKlineTruncatedgD2+alum+MPLGenetechTruncatedgD1第五十頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日TherapeuticHSVvaccines(continued)Geneticallyengineered

HSVmutantsDISCVACCINEDeletionofnonstructuralproteinICP4-8-275BlackZvirusRecombinationofamutantHSV-1ICP8geneintoaHSV-2wildtypestrainSingle-cyclemutants

R7017-R7020DeletionofsequencesinHSV1toreducevirulenceandneutrotropinRAV9395DeletionofUL55,UL56andr134.5genes,functionasaliveattenuatedHSV-2vaccineOthervaccinesViralvectorsVaccinia:VgD52(HSV1),VP176(gD1),VP221(Gd2)DNAvaccinesPlasmidsencodingforgC,gD,gEfromHSV1第五十一頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日TherapeuticHBVvaccinesInactivatedpurifiedenvelopevaccinesMSDHBsAg+alumRecombinantproteinbasedvaccinesAventisPasteurS-pre-S2+alumBiotechnologyGeneralLtdS-pre-S1-pre-S2+alumChironCooperationS-pre-S2+MF-59MedevaLtdS-pre-S2+alumGlaxoSmithKlineBiologicalsS+AS2OthervaccinesCytelCorporationCorelipopeptidePowerjectHBS-DNAvaccineShanghaiInstBioProdHBsAg-anti-HBsAbcomplesInstituteofImmunology,PLAmimogen第五十二頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日TherapeuticHPVvaccinesLivevectorvaccinesXenovaRecombinantvaccinia;modifiede6andE7fromHPV16and18Sig/E7/LAMP-1RecombinantvacciniaProtein-basedvaccinesXenova/GlaxoSmithKlineBiologicalsL2E7fusionprotein,HPV6MedImmuneHPV11L1VLPonalumCLS,AustraliaHPV-16E6-E7proteinwithchelating“Iscomatrix”StressGeneBiotechnologiesHPV16E7+BCGHS/65ChironPharmaceuticalsHPV16E2proteinwithMF59AdjuvantOthervaccinesPeptideHLAH2restrictedHPVE7peptide+PADREHPV16E7peptide+PADRE+MontanideISA51adjuvantHPV16E7peptideconjugatedwithISCARDNADNAplasmidsexpressedearlyproteinsDNAplasmid+goldmicroparticles第五十三頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日

認知性疾病

“朊病毒”疾病

“朊病毒”：Creutzfeldt-Jakob?。–JD）等疾病

“朊病毒”是正常細胞朊蛋白（PrPc）的一種構象亞型。體外實驗已經證明抗朊蛋白抗體6H4可結合細胞表面的PrPc，抑制PrPsc的形成。提示可能用疫苗治療“朊病毒”疾病

采用編碼PrPc的基因Prnp在小鼠進行免疫以誘導抗體產生，后者可防止疾病的發(fā)生。但由于PrPc在體內廣泛分布，固有引發(fā)自身免疫性疾病的可能第五十四頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日Huntington氏?。℉D）

雖然Huntington氏病的發(fā)病機理并不十分清楚，但已知富含β-片層的蛋白聚集是十分重要的。Huntingtin蛋白N-末端多聚谷氨酸異常延長可引起病理性蛋白相互作用和聚集

通過抗體庫技術得到了可特異性結合于臨近Huntingtin蛋白外顯子-1上多聚谷氨酸的17個氨基酸序列的單鏈抗體。將其作為一種內抗體（intrabody）與異常Huntingtin蛋白-GFP共表達，可顯著降低蛋白聚集。目前正在動物模型進行臨床前的評價第五十五頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日

Alzheimer氏病（AD）AD的病理特征是細胞內淀粉樣斑快的聚集導細胞死亡。斑塊內的主要成分是Aβ肽（40-42個氨基酸）

1999年，在小鼠模型證明用Aβ肽免疫可抑制斑塊形成及相關的神經病理變化。這一發(fā)現為用疫苗治療AD奠定了基礎。雖然其后有實驗證明接受此項治療的小鼠可恢復記憶和學習能力。主要的疑問是斑快的清除是否在人類與行為改善、神經生理功能的恢復、及神經細胞死亡的減少有關。新近，因為其副作用，都柏林的Elan已聲明終止了一項臨床試驗

另外的一種策略是基于免疫激發(fā)針對Aβ肽的EFRH表位（Aβ肽的3-6氨基酸序列）的抗體第五十六頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日

自身免疫性疾病

1

多發(fā)性硬化癥（MS）

Copolymer1是丙氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、酪氨酸的隨機合成物以模擬MBP。Copolymer1進入體內首先結合MHC-II，和髓磷脂在結合MHC-II和結合TCR水平發(fā)生競爭。一方面，它可作為TCR拮抗劑，另一方面誘導Th2細胞產生、抑制病變器官炎性細胞因子如IFN-γ的產生。在臨床試驗中，證明有73%的有效率。目前已在歐共體、北美的40多個國家使用第五十七頁，共六十三頁，編輯于2023年，星期日2重癥肌無力（MG）

MG是主要由T細胞調節(jié)失調性的疾病，主要由抗乙酰膽堿受體的抗體發(fā)揮病理效應。有多項研究采用肽疫苗治療MG。其中，有三項研究證明有較好前景：

一是使用重組表達的多肽通過黏膜系統(tǒng)給藥有效誘導

了免疫耐受和免疫抑制效應。

二是使用一組多肽通過口服和鼻腔給藥可預防實驗性

MG（EAMA）的發(fā)生。

三采用乙酰膽堿受體α-亞基的2個優(yōu)勢T細胞表位

（195-212，259-271），證明能抑制MG特異性T細胞

株的增殖，誘導T細胞失能。后者在動物模型已取得