從循證醫(yī)學(xué)角度談乳癌化療價值當(dāng)前1頁，總共59頁。近期英美國家35-59歲乳腺癌患者死亡率下降Peto等Lancet2009Berry等NEJM200570605-0403-02010070605-0403-0201001950196019701980199020002010UKAdjCTXAdjHTScreeningUSA數(shù)據(jù)來源：WHO英美人群死亡率評估*7個5-年組的平均年死亡率當(dāng)前2頁，總共59頁。預(yù)測死亡率的趨勢

鉬鈀篩查和輔助治療的價值乳腺癌死亡率(個數(shù)./100,000婦女)年2000199519901985198019750102030405060不行篩查和輔助治療僅行篩查僅行輔助治療行篩查和輔助治療Berryetal.NEnglJMed.2005;353:1784-1792(C).當(dāng)前3頁，總共59頁。現(xiàn)代分子腫瘤學(xué)發(fā)展

到分類治療時代

化療應(yīng)有的作用和地位?當(dāng)前4頁，總共59頁。不同類型乳癌不同的治療模式Negative陽性ER

/

PgRHER-2NegativePositive

化療

HormoneNon-responsive內(nèi)分泌治療分子靶向治療當(dāng)前5頁，總共59頁。當(dāng)前6頁，總共59頁。當(dāng)前7頁，總共59頁。當(dāng)前8頁，總共59頁。我們不應(yīng)該忘記光環(huán)背后的英雄——化療藥物

cancer-china

大量腫瘤學(xué)資料免費(fèi)下載當(dāng)前9頁，總共59頁。規(guī)范化的輔助化療方案當(dāng)前10頁，總共59頁。在循證醫(yī)學(xué)時代

倡導(dǎo)個體化治療

循證醫(yī)學(xué)定義：“謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好研究證據(jù)，結(jié)合臨床醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的經(jīng)濟(jì)承受能力和意愿，將這三者完美結(jié)合，做出治療決策?！?/p>

——ProfDavidSackett(循證醫(yī)學(xué)之父）當(dāng)前11頁，總共59頁。CMF方案中位隨訪28.5年的結(jié)果左圖：單獨(dú)手術(shù)（179例）與CMF方案（207例）的無復(fù)發(fā)生存曲線。多變量分析：風(fēng)險比0.71；95％CI0.56-0.91;P=0.005）；右圖：總生存曲線。風(fēng)險比0.79（0.63-0.98;P=0.04）當(dāng)前12頁，總共59頁。00.51.01.5EntryAgeandNodalStatus40-49yrs50-59yrs60-69yrs70+yrsTotalAllocated

PolychemoAllocated

ControlEvents/WomenLogRankO-EVarianceofO-ERatioofAnnualEventRates

Polychemo:ControlPolychemoEvents784/2480

(31.6%)1843/4880

(37.8%)1812/4886

(37.1%)158/570

(27.7%)4973/13776(36.1%)Heterogeneitybetween5categories:2=25.4;P=.000044954/2391(39.9%)2220/5143(43.2%)2063/4967(41.5%)209/610(34.3%)5909/14019(42.1%)-150.4-196.8-125.3-8.6-567.3367.8770.6733.456.32095.2<40yrs376/960

(39.2%)463/908(51.0%)-86.2167.040%(SE6)34%(SE4)23%(SE3)16%(SE3)14%(SE12)23.7%(SE1.9)reduction2P<.00001PolychemoBetterPolychemoWorseTreatmenteffect2P<.000012.099%or<I>95%ClPolychemotherapyvsNoPolychemotherapy:RecurrencesEBCTCG.Lancet.2005;365:1687-1717.當(dāng)前13頁，總共59頁。

First-Line Second-Line阿霉素 35-50%1 25-30%1表阿霉素 52-68% 28%紫杉醇 29-63%1 19-57%多西紫杉 47-65%1 39-58%卡培他濱

25%1 20-27%1吉西他濱 23-37%1 13-41%1諾維本 40-44%1 17-36% 1EstevaFetal,Oncologist2001(6):133-146單藥治療MBC有效率當(dāng)前14頁，總共59頁。乳腺癌術(shù)后輔助化療

當(dāng)前15頁，總共59頁。乳腺癌術(shù)后輔助化療歷史CMF以蒽環(huán)為主的聯(lián)合化療方案以蒽環(huán)聯(lián)合紫杉的化療方案化療聯(lián)合靶向

當(dāng)前16頁，總共59頁。NSABPB-15

ACx4比較CMFx6>1400淋巴結(jié)陽性乳腺癌婦女3年DFS無差異(62%vs63%)3年OS無差異(83%vs82%)毒副作用表現(xiàn)不同F(xiàn)isheretal.JClinOncol,1990;8:1483-1496當(dāng)前17頁，總共59頁。Anthracycline-based多柔比星表柔比星當(dāng)前18頁，總共59頁。表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3表柔比星多柔比星當(dāng)前19頁，總共59頁。表阿霉素與阿霉素

結(jié)構(gòu)不同特征結(jié)果相對阿霉素，表阿pKa較低含脂量高，更易穿透細(xì)胞表柔比星通過葡萄糖醛酸化代謝半衰期:

表阿霉素=30小時阿霉素=45小時當(dāng)前20頁，總共59頁。毒性相似時

阿霉素

:表阿霉素劑量比血液學(xué) 1:1.2非血液學(xué) 1:1.5心臟毒性 1:1.8Launchburyetal.CancerTreatRev,1993;19:197-228.當(dāng)前21頁，總共59頁。

Node-positive,

pre-andperimenopausalpatientswith

lumpectomy

ormastectomyfrom

1985-1993(N=710)C75mg/m2POQDDays1-14

E60mg/m2IVDays1and8F500mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*

C100mg/m2POQDDays1-14

M40mg/m2IVDays1and8

F600mg/m2IVDays1and8every4weeksx6*Plusprophylacticantibiotics.NCICCTGMA.5Trial當(dāng)前22頁，總共59頁。Endpoint,%CEF(n=351)CMF(n=359)PValueDFS6353.009OS7770.03LevineMN,etal.

JClinOncol.

1998;16:2651-2653.MA.5Trial:5-YearDFSandOS當(dāng)前23頁，總共59頁。蒽環(huán)類vs.CMF試驗(yàn)治療組NDFS(%)OS(%)SWOGCAFvs.CMF269185vs.82+92vs.90DanishFEC60vs.CMF119563vs.58+70vs.65++

統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p<0.05)當(dāng)前24頁，總共59頁。相似治療強(qiáng)度下：

蒽環(huán)類為主的化療vsCMF為主的化療復(fù)發(fā)率乳腺癌致死率復(fù)發(fā)率乳腺癌致死率50403020100504030201000510years0510years%±SE%±SE10年數(shù)據(jù)為4.7%(SE1.3)Logrank2p=0.0000110年數(shù)據(jù)為4.5%(SE1.1)Logrank2p=0.0000425.921.9CMF36.5%31.8%Anthr.CMF27.0%22.4%Anthr.15.912.5蒽環(huán)類

>CMF>無化療當(dāng)前25頁，總共59頁。NIH共識申明

2000

“與不含蒽環(huán)類藥物相比較，輔助化療中含有蒽環(huán)類（例如阿霉素或表阿霉素）能顯著改善預(yù)后”當(dāng)前26頁，總共59頁。EBCTCG:15年死亡率EBCTCG,Lancet2005;365,1687死亡/婦女AnthracyclineCMFAnthracycline/CMF年死亡率比當(dāng)前27頁，總共59頁。總結(jié)與CMF相比較，輔助化療中加入蒽環(huán)類可明顯改善DFS和總生存根據(jù)超過15000例患者15年的隨訪資料，該數(shù)據(jù)可靠性強(qiáng)蒽環(huán)類藥物乳腺癌輔助化療的基石，標(biāo)準(zhǔn)劑量和療程是獲益的關(guān)鍵因素之一當(dāng)前28頁，總共59頁。PaclitaxelPacificYewtreeYewbarkin1967semi-syntheticanalogueUsheringinaNewEra:TheTaxanes當(dāng)前29頁，總共59頁。StudyNTreatmentsDFS,OSImproveWith:CALGB9344[1]3121ACvsAC→TAC→TCALGB9741[2]2005AC→T:sched,combDose-denseAC→TPACS01[3]1999FECvsFEC→TdFEC→TdBCIRG001[4]1491FACvsTdACTdAC1.HendersonIC,etalJClinOncol.2003;21:976-983.2.CitronML,etal.JClinOncol.2003;21:1431-1439.3.RocheH,etal.JClinOncol.2006;24:5664-5671.4.MartinM,etal.NEngJMed.2005;352:2302-2313.含紫杉烷類化療方案療效匯總當(dāng)前30頁，總共59頁。ECOG試驗(yàn)(E2197)對于淋巴結(jié)陽性以及淋巴結(jié)陰性（65%）的高危乳腺癌輔助治療的III期研究AT(多柔比星/泰索帝)vs.AC(多柔比星/環(huán)磷酰胺)

研究設(shè)計(jì):AT(60/60)X4AC(60/600)X4R當(dāng)前31頁，總共59頁。Percent0102030405060708090100Months0122436486072阿霉素/多西他賽阿霉素/環(huán)磷酰胺14442131441219NEvents87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)4-Yr%(S.E.)E2197：Disease-FreeSurvival當(dāng)前32頁，總共59頁。TACT入組情況：

12月1日至6月3日間，104個試驗(yàn)中心的4162例女性隨機(jī)化入組條件：淋巴結(jié)陽性或淋巴結(jié)陰性高?；颊撸耆谐櫺匀橄侔?/p>

隨機(jī)化對照組：N=2089由各中心選擇對照組方案FEC:E-CMF:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×8表柔比星：100mg/m2q3wk×4CMF：經(jīng)典的Bonadonna方案或經(jīng)典IV方案×4試驗(yàn)組：N=2073所有中心統(tǒng)一方案FEC-T:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×4多烯紫杉醇：100mg/m2q3wk×4或EllisLancetMay2009當(dāng)前33頁，總共59頁。TACT研究顯示：標(biāo)準(zhǔn)蒽環(huán)類化療加用多西他賽并未得到任何獲益當(dāng)前34頁，總共59頁。根據(jù)ER和HER2分層的亞組分析顯示:ER+/HER2-的腫瘤患者可能無法從紫杉烷類中獲得有臨床價值的獲益由于乳腺癌的分子多樣性，紫杉烷類輔助治療可能為特定患者亞組帶來不同的獲益。CALGB9344試驗(yàn)中一項(xiàng)針對1,322例淋巴結(jié)陽性患者的回顧性亞組分析提示，紫杉醇的收益主要見于ER陰性或HER2陽性腫瘤患者，而ER陽性/HER2陰性表型這一最大的患者亞組收益甚微或沒有收益。ER：雌激素受體；HER22：人表皮生長因子受體2.比較4個ER/HER2狀態(tài)亞組的HR異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.03當(dāng)前35頁，總共59頁。MA21研究方案分層：淋巴結(jié)陽性的個數(shù)(0,1-3,4-10,>10)外科手術(shù)(局部VS全乳切除術(shù)），ER（陽性VS陰性）*加抗生素預(yù)防**加集落刺激因子和EPO支持ECF*AC→TEC→T**C:75mg/m21-14天口服E:60mg/m21,8天靜注F:500mg/m21,8天靜注E:120mg/m2

每2周靜注C:830mg/m2

每2周靜注序貫T:175mg/m2

每3周靜注A:60mg/m2

每3周靜注C:600mg/m2

每3周靜注序貫T:175mg/m2

每3周靜注每4周當(dāng)前36頁，總共59頁。

結(jié)果：無復(fù)發(fā)生存率RFSCEF701451125EC-T701441101AC-T702405113P=0.001(stratified)CEFEC-TAC-T2yr4yr當(dāng)前37頁，總共59頁。德國ADEBAR:研究設(shè)計(jì)JanniWJ

etal.2009SABCSAbstract.604當(dāng)前38頁，總共59頁。德國ADEBAR結(jié)果：DFS當(dāng)前39頁，總共59頁。CNCCN指南更新要點(diǎn)當(dāng)前40頁，總共59頁。PACS04:研究設(shè)計(jì)RocheHetal.2009SABCSAbstract.602當(dāng)前41頁，總共59頁。PACS04:結(jié)果DFSOS當(dāng)前42頁，總共59頁?；煹膭┝縿┝俊皹?biāo)準(zhǔn)劑量”要優(yōu)于“低劑量”CALGB8541，其他（CAF，CEF，EC）WoodW.C.,etal.NEJM.330:1253-9,1994

“高劑量”并不優(yōu)于“標(biāo)準(zhǔn)劑量”阿霉素HendersonI.C.,eral.JCO.21:976-83,2003環(huán)磷酰胺FisherB.,etal.JCO.17:3374-88,1999,FisherB.,etal.JCO.15:1858-1869,1997當(dāng)前43頁，總共59頁。FASG05,France

1990-1993565ptsMenopausal:bothLN:positiveHormone:bothJournalofClinicalOncology2005;23:2686-2693FEC50x6F:500mg/m2,D1

E:50/100mg/m2,D1

C:600mg/m2,D1

q3wFEC100x6DFSOSP=0.036P=0.03810-yrfollow-up當(dāng)前44頁，總共59頁。藥物，劑量，方案總體上：一個方案包括蒽環(huán)類，紫杉類，以及環(huán)磷酰胺似乎比以上藥物單獨(dú)用時更為有效存在量效曲線，避免過大過低聯(lián)合還是序貫服用以上藥物仍然存在爭議-或許并沒有多大差別紫杉醇類藥物以及別的除多西紫杉醇之外的藥物顯示出密集化療優(yōu)勢療程數(shù)合理當(dāng)前45頁，總共59頁?；瘜W(xué)治療：縱橫字謎ATACEC-TCMFCEFCARoyHerbst，MD當(dāng)前46頁，總共59頁?；瘜W(xué)治療的優(yōu)化化療方案的決定該基于以下那種考慮呢？病理學(xué)預(yù)后判斷(TNM)還是治療獲益的生物學(xué)預(yù)測還是兩者兼而有之當(dāng)前47頁，總共59頁。

化療的個體化治療ERHER-2增殖情況當(dāng)前48頁，總共59頁。但是：ER并非唯一的“一層”，因?yàn)閺拿拷M試驗(yàn)的后續(xù)進(jìn)展來看，在ER陰性的組中（盡管規(guī)模較?。總€病例均體現(xiàn)出明顯的治療收益。ER陰性ER陽性CAF劑量遞增DFSCALGB8541AC后加紫杉醇DFSCALGB9344密集療法vs.q3wksDFSCALGB9741RR=0.90P=0.44RR=0.77P=0.05RR=0.75P=0.001RR=0.64P=0.002RR=0.86P=0.35RR=0.88P=0.13Yrs:05101520n:55031123714521.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0LowCAFHighCAFModCAF1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Yrs:05101520n:128170655Yrs:05101520n:4723482521221Yrs:05101520nowPaclitaxolPaclitaxelLowCAFHighCAFModCAFLowPaclitaxolPaclitaxel1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Yrs:05101520n:697392Yrs:05101520n:1187837q3wkq2wkq3wkq2wk當(dāng)前49頁，總共59頁。

化療的個體化治療ERHER-2：紫杉類增殖情況當(dāng)前50頁，總共59頁。CALGB9344

ER和HER2對紫杉醇效益的影響

無病生存率ER陽性n=1322HayesD.E.,etal.NEnglJMed,357:1496-506,2007HER2陰性HER2陽性ER陰性n=144(11%)n=79(6%)n=703(53%)n=390(29%)100806040200036912年P(guān)=0.002紫杉醇組非紫杉醇組100806040200036912年100806040200036912年100806040200036912年紫杉醇組非紫杉醇組紫杉醇組非紫杉醇組紫杉醇組非紫杉醇組P=0.71P=0.001P=0.058當(dāng)前51頁，總共59頁?？偨Y(jié)：藥物的選擇目前尚無有效的預(yù)測指標(biāo)用于個性化藥物治療ER，HER2，增殖或許能用于預(yù)測任意一種化療方案的治療效果，而并非只針對某種藥物當(dāng)前52頁，總共59頁。BCIRG001研究

FACvs.TAC淋巴結(jié)陽性

(N=1491)CAFCATA：50F：500T：75C：500化療劑量單位均為mg/m2MartinM,etal.NEJM2005.TAC(n=745)FAC(n=746)中位年齡[范圍](歲)49(26-70)49(23-70)腫瘤大小(%)2cm39.742.92-5cm52.651.3>5cm7.75.8淋巴結(jié)狀態(tài)(%)1-3個62.761.54個37.338.5ER+或PR＋(%)76.175.7HER2(%)20.822.0

陽性20.822.0

未知15.415.3保乳術(shù)(%)40.341.2乳房切除術(shù)(%)59.758.8當(dāng)前53頁，總共59頁。MartinM,etal.NEJM2005.TAC的DFS顯著長于FAC75%68%時間(月)無病生存概率012243648600204060801