千里之行，始于足下。第2頁/共2頁精品文檔推薦藥物毒理學(xué)(大作業(yè))1.微核：微核（micronucleus,簡稱MCN），也叫衛(wèi)星核，是真核類生物細(xì)胞中的一種異常結(jié)構(gòu)，是染群體畸變在間期細(xì)胞中的一種表現(xiàn)形式。微核往往是各種理化因子，如輻射、化學(xué)藥劑對分裂細(xì)胞作用而產(chǎn)生的。微核測試用于輻射損傷、輻射防護(hù)、化學(xué)誘變劑、新藥試驗、食品添加劑的安全評價，以及染群體遺傳疾病和癌癥前期診斷等各個方面。

2.治療指數(shù)及意義：治療指數(shù)(therapeuticindex，TI)為藥物的安全性指標(biāo)。通常將半數(shù)致死量（LD50）與半數(shù)有效量（ED50）的比值稱為治療指數(shù)。但治療指數(shù)并別能徹底反映藥物的安全性。

3.支氣管激發(fā)試驗：支氣管激發(fā)試驗系用某種刺激，使支氣管平滑肌收縮，再用肺功能做指標(biāo)，判定支氣管狹窄的程度，從而用于測定氣道高反應(yīng)性(AHR)。其臨床應(yīng)用要緊為協(xié)助哮喘診斷、做為哮喘治療的參考指標(biāo)、研究哮喘等疾病的發(fā)病機(jī)制等。

4.毒物：在一定條件下，較小劑量就可以對生物體產(chǎn)生傷害作用或使生物體浮現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學(xué)物稱為毒物（toxicant）。毒物能夠是固體、液體和藹體，與機(jī)體接觸或進(jìn)入機(jī)體后，能與機(jī)體相互作用，發(fā)生物理化學(xué)或生物化學(xué)反應(yīng)，引起機(jī)體功能或器質(zhì)性的傷害，嚴(yán)峻的甚至危及生命。\毒物\也指有毒之物和兇惡的人。

5.劑量：即藥劑的用藥量，普通是指單味藥的成人內(nèi)服一日用量。也有指在方劑中藥與藥之間的比較重量，即相對劑量。

6.脂水分配系數(shù)或油水分配系數(shù);油水分配系數(shù)是物質(zhì)在正辛醇和水中的分配系數(shù)比值的對數(shù)值。

7.染XXX體提早凝縮:染群體凝縮具有兩種意義:第一，在核分裂期內(nèi)，細(xì)胞核內(nèi)的全部染群質(zhì)都凝縮而成為分裂期染群體〔狹義);第二，無轉(zhuǎn)錄活性的異染群質(zhì)在分裂期外也能發(fā)生凝縮。

8.可逆反應(yīng):對峙反應(yīng)也稱可逆反應(yīng)。在同一條件下，既能向正反應(yīng)方向舉行，并且又能向逆反應(yīng)的方向舉行的反應(yīng)，叫做可逆反應(yīng)。

9.安全指數(shù)及意義:安全指數(shù)是指藥物的LD5/ED95的比值。

10.絕對致死量(LD100)或絕對致死濃度(LC100):絕對致死量（LD100）或稱為絕對致死濃度（LC100）：指藥物能引起一群實驗動物全部死亡的劑量和濃度。

5.蓄積作用答:藥物進(jìn)入機(jī)體后，機(jī)體具有對藥物舉行代謝、轉(zhuǎn)化及排泄的功能，最后將其排出體外。但當(dāng)較長時刻延續(xù)、反復(fù)給藥，或者講給藥的時刻間隔和劑量超過機(jī)體消除藥物的能力時，浮現(xiàn)藥物進(jìn)入機(jī)體的速度(或總量)超過排除的速度(或總量)的現(xiàn)象，這時藥物就有也許在體內(nèi)逐漸增加并貯存起來，也算是講浮現(xiàn)了蓄積作用。

1.有毒指具有產(chǎn)生一種未預(yù)料到或有害于健康作用的特征。

2.毒性指理化或生物物質(zhì)對機(jī)體產(chǎn)生的任何有毒作用。

3.毒物指人工創(chuàng)造的毒性物質(zhì)，廣義上可包括藥物。

4.毒素普通指天然存在的毒性物質(zhì)。

5.毒性反應(yīng)指在劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時，對用藥者靶組織發(fā)生的危害性反應(yīng)。

6.藥物的局部毒性作用藥物僅在首次接觸的局部產(chǎn)生毒性效應(yīng)。

7.全身毒XXX物被汲取進(jìn)入循環(huán)分布于全身產(chǎn)生效應(yīng)。

8終毒物指與內(nèi)源性靶分子起作用，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能改變的毒性作用化學(xué)物質(zhì)。

1.化學(xué)源性低氧癥由于藥物等化學(xué)物質(zhì)經(jīng)過各種機(jī)制，使得血液循環(huán)供應(yīng)外周組織供氧別腳

一、咨詢答題（每小題10分，共100分）

1、雷公藤對免疫系統(tǒng)的毒性作用及其機(jī)理

答：雷公藤及其制劑，其臨床應(yīng)用的要緊別良反應(yīng)表如今消化、繁殖泌尿、造血、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚粘膜傷害。雷公藤對造血系統(tǒng)的妨礙要緊表如今一過性的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、粒細(xì)胞的減少，這與雷公藤導(dǎo)致的骨髓抑制和慢性腎功衰有一定關(guān)系，停藥后亦也許恢復(fù)。雷公藤對肝臟有一定的損害，大多數(shù)是用藥后浮現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后亦可恢復(fù)。消化系統(tǒng)的別良反應(yīng)是最常見的，別同制劑發(fā)生率從5%到78%，其表現(xiàn)要緊是食欲別振、上腹別適以及惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。發(fā)生這些反應(yīng)的緣故是由于制劑中含有的二內(nèi)酯、生物堿以及樹脂類物質(zhì)對胃粘膜的刺激所致，嚴(yán)峻者會浮現(xiàn)消化道出血，還也許導(dǎo)致頑固性嘔吐、偽膜性腸炎以及潰瘍性結(jié)腸炎。

2、潑尼松刺激試驗

答：潑尼松刺激試驗原理，正常時骨髓中粒細(xì)胞儲備量大于外周血中的10-15倍，潑尼松具有刺激骨髓中性粒細(xì)胞由儲備池向外周血釋放的功能?？砷g接測定骨髓粒細(xì)胞池粒細(xì)胞的儲備功能。臨床意義：1.潑尼松試驗?zāi)軌蚍从彻撬柚行粤＜?xì)胞儲備池的容量。2.中性粒細(xì)胞減少的患者，如服用潑尼松后外周血中性粒細(xì)胞數(shù)大于最高絕對值，表明患者

中性粒細(xì)胞的儲備池正常，粒細(xì)胞減少也許是由于骨髓釋放障礙或者其他方面的緣故。

3、腎上腺素刺激試驗

答：腎上腺素刺激試驗原理：注射腎上腺素后血管收縮，黏附于血管壁上的白細(xì)胞脫降，從邊緣池進(jìn)入循環(huán)池，致外周血白細(xì)胞數(shù)增高。其作用時刻持續(xù)20~30分鐘，分不在注射前和注射后20分鐘取血，計數(shù)中性粒細(xì)胞數(shù)。臨床意義：白細(xì)胞減少患者注射腎上腺素后，如外周白細(xì)胞較注射前增加一倍以上或者粒細(xì)胞上升值超過(1.5~2)x109/L,表示患者白細(xì)胞在血管壁黏附增多，提示病人粒細(xì)胞分布異常。

4、人外周血淋巴細(xì)胞作染XXX體突變分析優(yōu)點(diǎn)

答：首先與紅細(xì)胞相比具有成熟細(xì)胞核，然后細(xì)胞數(shù)多容易獵取

5、簡述非臨床研究機(jī)構(gòu)人員之間的關(guān)系

答：機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、QAU、專題負(fù)責(zé)人三者的關(guān)系是：機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人主管GLP的全面工作；專題負(fù)責(zé)人是負(fù)責(zé)本項課題的研究者；QAU為監(jiān)督保障?；ハ嘀g既有聯(lián)系又相互制約，目的基本上為了高質(zhì)量完成藥物安全評價工作。

6、腸道細(xì)菌與藥物代謝的關(guān)系

答：腸道菌群對藥物水解，特殊是對葡萄糖醛酸結(jié)合物水解，是藥物腸肝循環(huán)的重要因素之一。許多藥物汲取后在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸結(jié)合物隨膽汁排入腸腔。這類結(jié)合物極性極大，別易汲取，但由于腸道菌降的葡萄糖醛酸甙酶活性非常高，可以使之水解釋放出游離藥物，后者可全部或部分經(jīng)腸壁汲取。從而構(gòu)成腸循環(huán)。

7、藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用特點(diǎn)

答：內(nèi)分泌腺之間的相互關(guān)系和妨礙復(fù)雜，且與神經(jīng)系統(tǒng)密切相連，共同維持正常生命活動。其毒性要緊特點(diǎn)如下：某些內(nèi)分泌器官對藥物比較敏感而易受損；毒性作用多為可逆，停藥后作用消退，但功能恢復(fù)需時較長；對生長期機(jī)體的內(nèi)分泌作用也許導(dǎo)致別可逆性損傷，如垂體、甲狀腺等。

8、肺臟對藥物毒性易感的緣故

答:（1）與外界相通，接觸表面大；

（2）其他途徑汲取的藥物可經(jīng)過血液到達(dá)肺臟；

（3）氧濃度高，有利于形成超氧化物,破壞肺臟的抗氧化防備機(jī)理；

（4）含有一些代謝酶，能使藥物代謝轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)(包含肺毒物)

9、簡要介紹藥物對肺臟的毒性作用的基本原理

答：汲?。何⒘３练e（沉積部位和機(jī)制）；代謝：轉(zhuǎn)化外源性化學(xué)物的酶系；清除：清除機(jī)制和清除系統(tǒng)；積蓄：在肺臟富集某些外源性化合物。

10、呼吸藥臨床前期研究打算包含的內(nèi)容

答：首先是原料的來源，需要復(fù)雜的帥選過程或者提取過程，簡單帥選后快速做一具簡單的藥效學(xué)和急毒實驗，以節(jié)省時刻，進(jìn)一步確定帥選的原料或化學(xué)結(jié)構(gòu)是否有價值，等確定后，做藥效學(xué)，藥理學(xué)、毒理學(xué)（長毒、急性毒性及特別毒性），安全性評價（溶血，過敏和血管刺激，有指導(dǎo)原則），質(zhì)量研究、工藝等，等一切都搞定后，申報資料，得臨床批件，做臨床試驗，上市申請，上市。

1.急性毒作用帶及其意義

答:急性毒作用帶（Zac）是藥物的半數(shù)致死量與急性毒性最小有作用劑量(閾劑量)的比值來表示。此值愈大，則急性毒性最小有作用劑量與也許引起死亡的劑量(以LD50表示)的差距就愈大，此種藥物引起死亡的驚險性就愈??；反之，比值愈小，則引起死亡的驚險性就愈大。

2.網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)的意義

答:網(wǎng)織紅細(xì)胞通常是骨髓造紅細(xì)胞能力的指征、別僅有助于疾病的診斷，還能跟蹤觀看療效，調(diào)節(jié)藥物劑量。

3.肺臟對藥物毒性易感的緣故

答:（1）與外界相通，接觸表面大；（2）其他途徑汲取的藥物可經(jīng)過血液到達(dá)肺臟；（3）氧濃度高，有利于形成超氧化物,破壞肺臟的抗氧化防備機(jī)理；（4）含有一些代謝酶，能使藥物代謝轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)(包含肺毒物)。

4.為啥要做代謝活化試驗，簡述其原理

答:緣故：化學(xué)物質(zhì)本身無毒或毒性較低，但在體內(nèi)通過生物轉(zhuǎn)化后，形成的代謝產(chǎn)物比母體物質(zhì)增大，甚至產(chǎn)生致癌、致突變、致畸作用。原理：S9代謝活化系統(tǒng)：經(jīng)誘導(dǎo)的大鼠肝臟勻漿，離心后所得上清即為S9上清液，再向其中加入一些輔助因子，如輔酶II、6-磷酸葡萄糖、K+/Mg2+等，組成混合液，從而構(gòu)成還原型輔酶II再生系統(tǒng)。S9的成分要緊是混合功能氧化酶，大多數(shù)化合物在體內(nèi)通過其代謝。

1.新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的?

（1）發(fā)覺中毒劑量

（2）發(fā)覺毒性反應(yīng)

（3）確定安全范圍

（4）尋覓毒性靶器官

（5）推斷毒性的可逆性

2.毒性反應(yīng)類型?

（1）非共價鍵結(jié)合

（2）共價鍵結(jié)合

（3）氫鍵吸引

（4）電子轉(zhuǎn)移

（5）酶反應(yīng)

3.靶分子是否產(chǎn)生毒性與下列因素有關(guān)?

（1）能否與靶分子結(jié)合并進(jìn)一步妨礙功能

（2）在靶位是否達(dá)到有效濃度

（3）改變靶點(diǎn)

4.靶分子的毒物效應(yīng)包括幾方面?

（1）靶分子功能障礙

（2）靶分子結(jié)構(gòu)破壞：

（3）新抗原形成

5.修復(fù)別全導(dǎo)致的毒性?

（1）組織壞死

（2）纖維癥

（3）致癌

1.毒物是否產(chǎn)生毒性與下列因素有關(guān)？

（1）藥物固有的作用特征

（2）到達(dá)靶器官的量和滯留時刻

（3）機(jī)體對藥物的處置能力

（4）機(jī)體靶器官對藥物的易感性

2.在那些事情下測定血漿或體液中代謝產(chǎn)物的濃度更重要？

(1)當(dāng)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物已知是活XXX物時；

(2)當(dāng)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn)物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時；

(3)受試藥物在體內(nèi)可被廣泛生物轉(zhuǎn)化時；

1.化學(xué)物質(zhì)引起的低氧癥通常分為哪幾種事情？

（1）一氧化碳和血紅蛋白結(jié)合

（2）高鐵血紅蛋白血癥

（3）氧化溶血

1.藥物對機(jī)體免疫系統(tǒng)毒性作用可分為幾種？

（1）免疫抑制作用導(dǎo)致機(jī)體對疾病的易感性

（2）免疫增強(qiáng)作用導(dǎo)致過敏性

（3）自身免疫性疾病

1.肝臟的毒性機(jī)制包括哪幾方面？

（1）脂質(zhì)過氧化

（2）別可逆地與大分子結(jié)合

（3）內(nèi)環(huán)境中鈣離子平衡失調(diào)

（4）免疫反應(yīng)

1.環(huán)孢素A的臨床腎毒性表如今？

（1）急性可逆性腎損傷；

（2）急性血管損傷；

（3）慢性腎間質(zhì)纖維化

1.簡述藥物對神經(jīng)系統(tǒng)毒性相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)要緊涉及那幾方面？

血腦屏障，能量需求，軸索運(yùn)輸，髓鞘形成與維護(hù)，神經(jīng)傳導(dǎo)，神經(jīng)元損傷與修復(fù)。

2.簡述氯丙嗪阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺受體

產(chǎn)生錐體外系別良反應(yīng)

（1）帕金森綜合征

（2）急性肌張力障礙

（3）靜坐別能

（4）遲發(fā)性運(yùn)動障礙

1.簡述垂體-甲狀腺系統(tǒng)的毒性檢測辦法

（1）免疫放射法測定血清促甲狀腺激素

（2）血清甲狀腺素的測定

（3）TRH興奮試驗

（4）甲狀腺攝131I率

（5）T3抑制試驗

2.簡述糖皮質(zhì)激素對腎上腺的毒理學(xué)機(jī)制

由于長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，反饋性抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，使垂體產(chǎn)生的ACTH長時刻減少，從而導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能喪失，產(chǎn)生促激素源性萎縮。

三、論述題（30分）

01.藥物對機(jī)體毒性作用的普通規(guī)律(毒作用機(jī)理)

答:（1）氧的汲取、運(yùn)輸和利用受到抑制：氧是維持機(jī)體正常生命活動的必需物質(zhì)。有點(diǎn)物質(zhì)對機(jī)體的毒性作用的產(chǎn)生，是由于干擾了機(jī)體的需氧生理過程所致。如一些刺激性的氣體(氮芥子氣等)吸入后，可造成肺水腫，使肺泡的氣體交換功能受阻；一氧化碳由于極易與具有攜氧能力的血紅蛋白結(jié)合，從而使血紅蛋白喪失攜氧能力；能引起高鐵血

1、試述新藥臨床前安全性評價的內(nèi)容。（40分）

答：新藥臨床前安全性評價的內(nèi)容分為兩大類，—是普通毒性試驗，二是特別毒性試

驗。

所謂特別毒性試驗，是指以觀看和測定新藥能否會引起某種或某些特定的毒性反應(yīng)為

目的而設(shè)計的毒性試驗，即此類毒件試驗觀測的毒性指標(biāo)是明確的。廣義的特別毒性試驗

包含的面比較廣。如遺傳毒性試驗、繁殖毒性試驗、依靠性毒性試驗、過敏性試驗、局部

刺激性試驗、免疫毒性試驗、光敏試驗、眼毒試驗、耳毒試驗及致癌試驗等，而狹義的特

殊毒性要緊是指遺傳毒性、繁殖毒性和致癌性，即—般常講的“三致”試驗。

所謂普通毒性試驗，是指那些別以觀看和測定某種特定的毒性反應(yīng)為目的而設(shè)計的毒性試驗，這意味著觀測的毒性指標(biāo)具有廣譜性和別確定性的特點(diǎn)、包括生理學(xué)、血液學(xué)、血液生化及病理形態(tài)學(xué)等多方面的綜合性指標(biāo)。如用別同種屬的動物及別同給藥途徑舉行

的急性毒性試驗、反復(fù)多次給藥的長期毒性試驗。

普通藥理學(xué)試驗，是觀看新藥在一定的劑量條件下，除了要緊藥效學(xué)以外的對機(jī)體各系統(tǒng)的妨礙，國外稱為安全XXX理試驗，理所固然的屬于安全性研究的內(nèi)容，我們國家

的新藥審評方法，對普通藥理試驗的要求比較簡單，僅要求觀看藥物對神經(jīng)、心血管及呼吸系統(tǒng)的妨礙，而且各系統(tǒng)的試驗觀看指標(biāo)也非常有限。

另外，除了普通常用的口服、肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈注射途徑外，新開辟的結(jié)藥途徑及其劑型，其安全性試驗的內(nèi)容，陳了普通性的要求外，尚應(yīng)依照其具體特點(diǎn)設(shè)計能講明咨詢題的毒性試驗。

4、試述藥物毒理學(xué)研究目的。（20分）

答：（1）了解藥物的毒性反應(yīng)藥物是用于防病治病，但它有非常強(qiáng)的兩重性，即藥物一方面能夠給人們帶來福音，造福于人類。另一方面，或多或少地會對用藥的人產(chǎn)生一定的有害作用（harmful-effect）這種有害作用有賴于藥物毒理學(xué)工作者加以分析闡述。（2）確定藥物毒作用的靶組織或靶器官（targetorgan）進(jìn)而確定藥物毒性作用的機(jī)制毒性機(jī)制的研究是藥物毒理學(xué)研究的一具中心環(huán)節(jié)，它即對已發(fā)覺的毒性作用的性質(zhì)加以認(rèn)識，并且，也可指導(dǎo)進(jìn)一步的毒性研究工作，為臨床上的安全用藥提供一定的安全保證。

（3）確定毒性作用的劑量范圍換言之算是確定治療的安全劑量。學(xué)習(xí)毒理學(xué)的人都應(yīng)牢記16世紀(jì)瑞士毒理學(xué)家Paracelsus(約1493－1541)的那句明言：“Whatistherethatisnotpoison?”Allthingsarepoisonandnothingiswithoutpoison,solelythedosedeterminesthatisnotapoison.”（4）了解藥物的毒性作用是否具有可變性一具藥物的毒性是否可逆，在停藥或采取某些治療后被毒性作用所傷害的正常的生理功能是否能夠恢復(fù)也是至關(guān)重要的咨詢題之一，在新藥的開辟中也是決定一具藥物命運(yùn)的重要依據(jù)之一。（5）研究解毒藥及藥物中毒后的拯救措施對這方面知識的了解是基于前述的毒性作

用及其機(jī)制的基礎(chǔ)之上的，并且也有賴于現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)知識的綜合應(yīng)用，是現(xiàn)代藥物毒理學(xué)

研究中的一具較高層次的研究領(lǐng)域。

（6）經(jīng)過對動物實驗的重復(fù)給藥，為闡明藥物的毒性作用及療效機(jī)制提供線索（7）為生命科學(xué)提供資料例如，由于藥物對基因的毒性作用導(dǎo)致浮現(xiàn)染XXX體或基因

核型的改變，由此帶來細(xì)胞分化上的變異（致癌）或組織，胚胎發(fā)育的異常（致畸）對其中因果關(guān)系的研究無疑將豐富分子生物學(xué)、遺傳學(xué)的知識。（8）開辟新藥

6、試述微生物回復(fù)突變試驗在藥物毒理學(xué)研究中的應(yīng)用。（20分）

答：這是一種利用微生物來觀看藥物也許引起基因突變的辦法。某種也許引起致突變

的藥物與微生物接觸，則可引起細(xì)胞內(nèi)基因的突變，就會導(dǎo)致這種微生物在形態(tài)和生理上的相應(yīng)變化，造成菌降形態(tài)、顏群和合成某種氨基酸功能的改變。這種發(fā)生了突變的微生物稱突變型，原來的微生物稱野生型。利用這種差不就可將未發(fā)生突變的野生型微生物與突變型微生物區(qū)不開來。假如一種藥物可使野生型微生物發(fā)生突變成為突變型，或者使突變型發(fā)生回復(fù)突變成為野生型，都有助于確定該種藥物是否具有致突變的毒性作用。微生物回復(fù)突變試驗?zāi)壳白龅米疃嗟氖前匪梗ˋmes）試驗，該辦法是由美國加州大學(xué)伯克利分校生化教授Ames1972年首創(chuàng)。目前公認(rèn)Ames試驗作為篩選也許有致突變作用的化學(xué)藥物，是一種可靠的辦法。我國新藥審批辦法中亦推舉Ames試驗為致突變的首選辦法。

Ames試驗法是利用組氨酸缺陷型的鼠傷寒沙門氏菌突變株為測試指示菌，觀看其在某藥物作用下回復(fù)突變?yōu)橐吧偷囊环N測試用辦法。組氨酸缺陷型的鼠傷寒沙門氏菌在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上別能生長，但在加有致突變原的培養(yǎng)基上培養(yǎng)，則可使突變型產(chǎn)生回復(fù)突變成為野生型，即恢復(fù)合成組氨酸的能力，于是就能在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上生長成為菌降，經(jīng)過計數(shù)菌降浮現(xiàn)的數(shù)目就能夠估