工業(yè)界指南——制藥公司CGMP規(guī)范的質(zhì)量體系目錄Ⅰ簡(jiǎn)介Ⅱ背景和目的A背景B指南的目的C指南合用范圍D指南的組織結(jié)構(gòu)ⅢCGMP和現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)的概念A(yù)質(zhì)量B質(zhì)量設(shè)計(jì)和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)C質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理DCAPA（糾偏和防止措施）E變更控制F質(zhì)量部門(mén)G六系統(tǒng)檢查模式IV質(zhì)量系統(tǒng)模型A管理責(zé)任1授予領(lǐng)導(dǎo)權(quán)2構(gòu)建組織3建立符合規(guī)定的質(zhì)量系統(tǒng)4建立方針政策、目的和計(jì)劃5系統(tǒng)審核B資源1授予領(lǐng)導(dǎo)權(quán)2人員提高3廠房和設(shè)備4對(duì)外包工作的控制C生產(chǎn)制造1產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)和文獻(xiàn)化2檢查輸入3運(yùn)作的執(zhí)行和監(jiān)控4非一致性D評(píng)估活動(dòng)1數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析2內(nèi)部審核3質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理4糾偏措施5防止措施6推動(dòng)改善V結(jié)論術(shù)語(yǔ)表（本指南代表了FDA對(duì)質(zhì)量體系當(dāng)前的思考。它既沒(méi)有為任何人也不是為賦予任何人利益而制定。并且其操作也不對(duì)FDA或公眾形成約束。只要可以滿足對(duì)現(xiàn)行法規(guī)和規(guī)范的規(guī)定你可以采用其它方法。假如你有愛(ài)好討論其它方法，可以聯(lián)系負(fù)責(zé)執(zhí)行本指南的FDA人員。假如你無(wú)法確認(rèn)恰當(dāng)?shù)腇DA人員，可以撥打本指南公布的電話。）Ⅰ簡(jiǎn)介本指南旨在幫助制藥公司施行現(xiàn)代質(zhì)量體系和風(fēng)險(xiǎn)管理的方法，以滿足管理當(dāng)局對(duì)CGMP規(guī)范的規(guī)定（21CFR第210和211部分）。本指南描述了一個(gè)“全面質(zhì)量系統(tǒng)的模型”，強(qiáng)調(diào)了在生產(chǎn)涉及生物制品在內(nèi)的人用和獸用藥方面，該模型與CGMP規(guī)范的一致性，同時(shí)解釋了制藥公司如何執(zhí)行這種質(zhì)量系統(tǒng)才干完全符合FDA第210和211部分的盼望。本指南既不是對(duì)制藥公司施加新的規(guī)定，也不是要取代CGMP的規(guī)定。建議讀者參照第210和211部分來(lái)保證完全符合CGMP規(guī)范。涉及本指南在內(nèi)的所有FDA指南性文獻(xiàn)，都不是法律規(guī)定要強(qiáng)制執(zhí)行的職責(zé)。相反，除非特定的法規(guī)或法定的規(guī)定專(zhuān)門(mén)提及，它們通常只是描述管理當(dāng)局對(duì)這些主題的現(xiàn)行想法，僅作為推薦和參考。在這些指南中，“應(yīng)當(dāng)”一詞表達(dá)“建議”或“推薦”，而不是“規(guī)定”。Ⅱ背景和目的A背景2023年8月，F(xiàn)DA宣布了21世紀(jì)的制藥公司CGMPs。在那次通告中，F(xiàn)DA解釋了管理當(dāng)局的目的是將質(zhì)量系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)管理整合到現(xiàn)存體系中，以鼓勵(lì)公司采用先進(jìn)的和創(chuàng)新的制造技術(shù)。CGMP是被如下事實(shí)推動(dòng)的：1978年，隨著最后一次修訂版CGMP規(guī)范的發(fā)行，制藥科學(xué)有了越來(lái)越多的進(jìn)步，對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的理解也越來(lái)越進(jìn)一步。并且許多制藥公司早已經(jīng)將全面的、現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)管理方法貫徹到實(shí)際生產(chǎn)中。本指南的目的是幫助公司執(zhí)行質(zhì)量系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)管理方法，以滿足管理當(dāng)局對(duì)CGMP規(guī)范的規(guī)定。管理當(dāng)局同時(shí)也看到了要將CGMP與其它非美國(guó)制藥業(yè)的法規(guī)系統(tǒng)和FDA自己的醫(yī)療器械質(zhì)量系統(tǒng)規(guī)范相協(xié)調(diào)的需求，本指南支持了這些目的。它同時(shí)也支持“關(guān)鍵途徑計(jì)劃”(TheCriticalPathInitiative,CPI)的目的，“關(guān)鍵途徑計(jì)劃”旨在加速創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為上市產(chǎn)品，以滿足患者能較快地獲得更加安全和有效的治療。21世紀(jì)計(jì)劃的CGMPs籌劃指導(dǎo)委員會(huì)成立了質(zhì)量系統(tǒng)指南開(kāi)發(fā)工作組（QS工作組），以將現(xiàn)行的有特殊質(zhì)量管理元素的CGMP規(guī)范與其它的質(zhì)量管理系統(tǒng)進(jìn)行了比較。QS工作組運(yùn)用圖譜闡明了CGMP規(guī)范（第210和211部分以及1978年CGMP規(guī)范序言）和其它各種質(zhì)量系統(tǒng)模型的關(guān)系，例如藥品生產(chǎn)檢查程序（例如基于系統(tǒng)的檢查程序）、環(huán)境保護(hù)局關(guān)于環(huán)境項(xiàng)目開(kāi)發(fā)的質(zhì)量系統(tǒng)指南、ISO質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、其它的質(zhì)量出版物以及從監(jiān)管案例中得到的經(jīng)驗(yàn)等等。QS工作組得出的結(jié)論：盡管CGMP規(guī)范的確可以提供巨大的靈活性，它們卻不能清楚地涵蓋當(dāng)今質(zhì)量管理系統(tǒng)中的所有元素。盡管CGMP規(guī)范和其它管理系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)上和某些組成元素方面有某種限度的不同，但它們是非常類(lèi)似的，并遵循相同的基本原則。例如，CGMP規(guī)范強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制，而越來(lái)越多的質(zhì)量系統(tǒng)除了強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制外，還強(qiáng)調(diào)質(zhì)量管理、質(zhì)量保證以及風(fēng)險(xiǎn)管理工具的使用。QS工作組鑒定，確切地調(diào)查CGMP規(guī)范和現(xiàn)代全面質(zhì)量系統(tǒng)元素在當(dāng)今制造業(yè)中如何整合在一起將非常有用。本指南也是這項(xiàng)調(diào)查的結(jié)果。B指南的目的本指南描述了一個(gè)全面的質(zhì)量系統(tǒng)模型，假如該模型得到貫徹執(zhí)行，將使得公司建立和堅(jiān)持與CGMP規(guī)范一致的、完善的、現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)。本指南舉例說(shuō)明了模型中的元素是如何，以及在什么地方與CGMP規(guī)范規(guī)定相適配。CGMP規(guī)范的內(nèi)在靈活性應(yīng)當(dāng)可以保證制造商以一種適合其特殊運(yùn)作的方式來(lái)貫徹執(zhí)行質(zhì)量系統(tǒng)。CGMP規(guī)范和完善的現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)所表達(dá)出來(lái)的價(jià)值觀是：質(zhì)量是產(chǎn)品不可或缺的一部分，僅僅依靠檢測(cè)并不能保證產(chǎn)品質(zhì)量。本指南旨在作為一架橋梁，將1978年的規(guī)范和我們對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)現(xiàn)行的理解聯(lián)系在一起。并且，作為FDACGMP的一部分，發(fā)行本指南有如下因素：質(zhì)量系統(tǒng)強(qiáng)調(diào)公眾和私人的共同目的，即為患者和醫(yī)生提供高質(zhì)量的藥物。一個(gè)良好質(zhì)量系統(tǒng)的建立應(yīng)當(dāng)可以減少（或防止）產(chǎn)品召回、退貨或者回收，以及缺陷產(chǎn)品流入市場(chǎng)。重要的是，CGMP規(guī)范與其它廣泛應(yīng)用的質(zhì)量管理系統(tǒng)在某種限度上是相對(duì)協(xié)調(diào)的，涉及ISO9000、非美國(guó)藥物質(zhì)量管理規(guī)程以及FDA自己的醫(yī)療器械質(zhì)量系統(tǒng)規(guī)范等。本指南的第一步就是要闡明CGMP規(guī)范和質(zhì)量管理系統(tǒng)之間的共同元素。隨著制藥業(yè)的全球化，以及藥品、生物合成產(chǎn)品的不斷增長(zhǎng)，對(duì)涉及了不同地區(qū)以及不同產(chǎn)品類(lèi)型間的質(zhì)量管理基本原則進(jìn)行整合是非常故意義的。FDA認(rèn)為，當(dāng)與制造過(guò)程、產(chǎn)品特點(diǎn)相結(jié)合，并且使用有效的風(fēng)險(xiǎn)管理策略時(shí)，現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)可以解決各種設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)工藝的變更，而無(wú)需事先批準(zhǔn)的法規(guī)申請(qǐng)。擁有完善質(zhì)量系統(tǒng)和恰當(dāng)生產(chǎn)工藝的制藥公司可以進(jìn)行多種類(lèi)型的改善。并且，一個(gè)有效的可以減少制造風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量系統(tǒng)，可以減少FDA每次檢查的時(shí)間和檢查頻率。質(zhì)量系統(tǒng)可認(rèn)為“設(shè)計(jì)的質(zhì)量”（從研發(fā)階段到產(chǎn)品的整個(gè)生命周期所建立的質(zhì)量）、連續(xù)的改善、以及藥物生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)管理提供必要的框架、?？紤]到操作的范圍、生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性以及對(duì)有限資源的合理運(yùn)用等重要因素，制藥公司采用的質(zhì)量系統(tǒng)要可以根據(jù)特定的環(huán)境適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。C指南合用范圍本指南合用于藥品制造商（成藥），涉及CBER（生物藥品的評(píng)估研究中心）、CDER（藥品評(píng)估研究中心）和CVM（獸藥中心）管理的藥品，對(duì)這些制劑所相應(yīng)的藥物（涉及活性藥物成分）生產(chǎn)公司也許也是有用的。本文獻(xiàn)既不是要提出超過(guò)現(xiàn)行法規(guī)的新規(guī)定，也不是用來(lái)指導(dǎo)FDA檢查的指南。確切地說(shuō)，它是解釋如何執(zhí)行全面的質(zhì)量系統(tǒng)以幫助公司更好地符合21CFR第210和211部分的規(guī)定。QS工作組發(fā)現(xiàn)，質(zhì)量系統(tǒng)的許多元素可以把特定的CGMP規(guī)定聯(lián)系起來(lái)，但有些卻不能。管理當(dāng)局可以遵從CGMP法規(guī)，F(xiàn)DA的檢查程序仍將集中在對(duì)這些法規(guī)的遵循性方面。D指南的組織結(jié)構(gòu)第IV部分是本指南最重要的部分，它描述的質(zhì)量系統(tǒng)模型是按照國(guó)際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)來(lái)組織的，以此來(lái)向工業(yè)界提供一份熟悉的參考指引，模型的最重要部分涉及：管理職責(zé)資源生產(chǎn)運(yùn)作評(píng)估活動(dòng)每一部分都分別對(duì)現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)中的關(guān)鍵元素都進(jìn)行了討論。當(dāng)某一元素與CGMP規(guī)范規(guī)定相關(guān)時(shí)，會(huì)特別指出這種聯(lián)系。在一些案例中，特定的CGMP法規(guī)討論會(huì)與之相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng)元素更加具體。在每部分結(jié)尾，會(huì)列表闡明該部分的質(zhì)量系統(tǒng)元素與特定CGMP規(guī)范以及它們的關(guān)聯(lián)。本文獻(xiàn)最后附有術(shù)語(yǔ)表。ⅢCGMP和現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)的概念有幾個(gè)概念是任何現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)的討論中都非常關(guān)鍵的內(nèi)容。下面是幾個(gè)在整個(gè)指南中得到使用，與制藥生產(chǎn)相關(guān)的概念：A質(zhì)量每種藥物都有符合設(shè)計(jì)的擬定的特性、規(guī)格、純度和其它特性來(lái)保證藥物安全有效。在本指南中，“達(dá)成的質(zhì)量”一詞表達(dá)實(shí)現(xiàn)了藥物的這些特性。B質(zhì)量設(shè)計(jì)和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)“質(zhì)量設(shè)計(jì)”意味著在研發(fā)階段設(shè)計(jì)和研究某種藥物以及相關(guān)的的制造工藝，以保證產(chǎn)品可以在最終的制造工藝中連續(xù)地達(dá)成預(yù)定的質(zhì)量。質(zhì)量設(shè)計(jì)與質(zhì)量系統(tǒng)相結(jié)合，為產(chǎn)品及工藝從藥物研發(fā)階段轉(zhuǎn)化到商業(yè)性生產(chǎn)以及研發(fā)后的變更和優(yōu)化等提供一個(gè)合理的框架。當(dāng)作為一個(gè)整體理解時(shí)，CGMP規(guī)范是質(zhì)量設(shè)計(jì)概念的具體表現(xiàn)。本指南描述了這些元素是如何互相配合適應(yīng)的。C質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是有效的質(zhì)量系統(tǒng)框架內(nèi)一個(gè)有價(jià)值的元素。例如，它可以指導(dǎo)設(shè)定和評(píng)估藥品生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)和工藝參數(shù)，評(píng)估并減少工藝和標(biāo)準(zhǔn)變更帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，擬定CAPA的范圍。DCAPA（糾偏和防止措施）CAPA是CGMP規(guī)范中大家所熟悉的一個(gè)概念，它聚焦于對(duì)偏差的調(diào)查、理解和糾偏，并防止其再次發(fā)生。本指南介紹的質(zhì)量系統(tǒng)模型中的CAPA涉及三個(gè)獨(dú)立的概念：對(duì)具體問(wèn)題的補(bǔ)救性整改。對(duì)糾偏措施進(jìn)行溯源分析，用以幫助理解偏差產(chǎn)生的因素，并防止類(lèi)似問(wèn)題的再次發(fā)生。防止措施，以避免類(lèi)似潛在問(wèn)題的再次發(fā)生。E變更控制變更控制是CGMP規(guī)范中另一個(gè)大家熟悉的概念，它集中在對(duì)變更的控制上，以防止產(chǎn)生非預(yù)期的結(jié)果。CGMP規(guī)范重要是通過(guò)制定質(zhì)量控制部門(mén)的責(zé)任來(lái)約束變更控制。某些重要的變更（如改變質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程等、關(guān)鍵的產(chǎn)品特性或生物運(yùn)用度的變更等）需要有調(diào)整文獻(xiàn)，并事先得到法規(guī)部分的批準(zhǔn)（21CFR第314.70、514.8和601.12章節(jié)）有效的變更控制活動(dòng)（如質(zhì)量計(jì)劃，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)、工藝參數(shù)和程序進(jìn)行修訂的控制）是任何一個(gè)質(zhì)量系統(tǒng)的關(guān)鍵組成。在本指南中，變更意味著發(fā)明一個(gè)可以調(diào)整的環(huán)境來(lái)鼓勵(lì)連續(xù)的改善，也就是授權(quán)公司在服從法規(guī)的基礎(chǔ)上，基于生產(chǎn)過(guò)程所使用物料的可變性以及在產(chǎn)品生命周期中獲知識(shí)所帶來(lái)的工藝改善，進(jìn)行合法的變更。F質(zhì)量部門(mén)很多現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)概念與CGMP規(guī)范非常接近（參見(jiàn)文中圖表）?，F(xiàn)在的工廠在實(shí)際中如GMP管理所規(guī)定同樣，通常將質(zhì)量控制部門(mén)（QCU）的職責(zé)劃分到質(zhì)量控制QC和質(zhì)量保證QA。質(zhì)量控制QC涉及：評(píng)估入庫(kù)物料、容器、密封材料、標(biāo)簽、中間品和最終成品的合用性；評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程的表現(xiàn)，以保證產(chǎn)品符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)和限度；決定每批擬放行產(chǎn)品的可接受性。QA的職責(zé)重要涉及：審核和批準(zhǔn)所有與生產(chǎn)和維護(hù)相關(guān)的程序；審核相關(guān)記錄；審計(jì)、進(jìn)行趨勢(shì)分析并進(jìn)行評(píng)估。本指南中使用“質(zhì)量部門(mén)QU”一詞用來(lái)反映現(xiàn)在的慣例，并且與第210.3（b）（15）部分CGMP的定義相一致?！百|(zhì)量部門(mén)QU”的概念也與現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)一致，保證與系統(tǒng)相關(guān)的各種活動(dòng)被恰本地計(jì)劃、批準(zhǔn)、執(zhí)行和監(jiān)控。CGMP規(guī)范特別指定了QC在發(fā)明、監(jiān)控和執(zhí)行質(zhì)量系統(tǒng)中的權(quán)威性，但這些活動(dòng)不能替代或者妨礙生產(chǎn)人員在形成產(chǎn)品質(zhì)量中的平常職責(zé)。QU不應(yīng)當(dāng)承擔(dān)生產(chǎn)公司組織中其它部門(mén)的職責(zé)，如生產(chǎn)人員、工程師和研發(fā)科學(xué)家所承擔(dān)的責(zé)任。生產(chǎn)人員和QU在生產(chǎn)保證質(zhì)量的產(chǎn)品過(guò)程中都起關(guān)鍵作用。CGMP指定的QU其它職責(zé)與現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)中的一致（第211.22部分）：保證在生產(chǎn)操作過(guò)程中能圓滿地執(zhí)行和完畢控制。保證涉及委托協(xié)議工廠在內(nèi)的公司所制定的程序和標(biāo)準(zhǔn)是恰當(dāng)?shù)?，并被遵從。批?zhǔn)或拒絕入庫(kù)原料、中控物料和最終成品。審核生產(chǎn)記錄，對(duì)任何因素不明的偏差進(jìn)行調(diào)查。對(duì)于一個(gè)質(zhì)量系統(tǒng)，很容易理解產(chǎn)品和工藝的研發(fā)部、生產(chǎn)部和QU是互相獨(dú)立的。在一個(gè)非常有限的環(huán)境中，一個(gè)獨(dú)立的個(gè)體可以同時(shí)執(zhí)行生產(chǎn)和質(zhì)量的職能。該個(gè)體仍具有所有的控制和審核生產(chǎn)結(jié)果的職責(zé)，以保證產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下，建議由此外一個(gè)通過(guò)授權(quán)的、不涉及生產(chǎn)的個(gè)體對(duì)QU活動(dòng)進(jìn)行額外的、周期性的審核。G六系統(tǒng)檢查模式FDA檢察員在進(jìn)行檢查時(shí)，是按照FDA藥品生產(chǎn)檢查程序進(jìn)行的，該程序是一種基于系統(tǒng)的檢查方法，與本指南中介紹的完善的質(zhì)量系統(tǒng)模型非常一致。下圖說(shuō)明了六個(gè)系統(tǒng)間的關(guān)系：質(zhì)量系統(tǒng)和五個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)。質(zhì)量系統(tǒng)是五個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)的基礎(chǔ)，他們互相交叉、互相作用。本指南的質(zhì)量系統(tǒng)并不把五個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)看作獨(dú)立的單位，而是把它們整合到模型中恰當(dāng)?shù)牟糠帧Ｄ切┦煜ち鶄€(gè)系統(tǒng)檢查方法的人會(huì)看到兩者在組織上的區(qū)別，然而他們的內(nèi)部聯(lián)系顯而易見(jiàn)。基于系統(tǒng)的檢查程序，其重要的主題之一是你必須有能力來(lái)判斷每個(gè)系統(tǒng)是否處在受控狀態(tài)。本指南介紹的質(zhì)量系統(tǒng)也是幫助公司使各系統(tǒng)處在受控狀態(tài)。質(zhì)量系統(tǒng)質(zhì)量系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)儀器和設(shè)備實(shí)驗(yàn)室控制物料控制包裝和標(biāo)簽IV質(zhì)量系統(tǒng)模型本部分目的是介紹藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用的一種模型，以幫助公司更好地符合CGMP。需要指出的是，要實(shí)現(xiàn)一個(gè)有效質(zhì)量系統(tǒng)需要在時(shí)間和資源上投入巨額資金。然而，我們相信執(zhí)行一個(gè)有效質(zhì)量系統(tǒng)的長(zhǎng)期收益將遠(yuǎn)大于投資。本部分介紹的全面質(zhì)量系統(tǒng)，假如得到對(duì)的的貫徹，將為始終如一地生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品提供也許性。模型和CGMP的聯(lián)系將在合適的地方標(biāo)注出來(lái)。每部分的結(jié)尾列有表格展示特定的CGMP是如何與質(zhì)量系統(tǒng)模型元素聯(lián)系的。如同前面解釋的那樣，許多質(zhì)量系統(tǒng)元素與CGMP密切相關(guān)。需要強(qiáng)調(diào)的是，本指南并沒(méi)有提出新的法規(guī)規(guī)定，目的是為公司推薦一種質(zhì)量系統(tǒng)模型，以幫助公司更好的符合CGMP。FDA監(jiān)管和檢查的范圍仍集中在特定的CGMP上。模型將從下列四個(gè)重要要素進(jìn)行討論責(zé)任管理資源生產(chǎn)運(yùn)作評(píng)估活動(dòng)下面將分別討論現(xiàn)代全面質(zhì)量系統(tǒng)中的這些特定元素。當(dāng)模型中的元素與CGMP有聯(lián)系時(shí)，會(huì)將這種聯(lián)系標(biāo)注出來(lái)。A管理責(zé)任現(xiàn)代全面質(zhì)量系統(tǒng)模型規(guī)定在質(zhì)量系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、執(zhí)行和管理方面，管理者要扮演重要角色，例如，管理者具有為特定組織建立恰當(dāng)?shù)馁|(zhì)量系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的職責(zé)。管理者的主線職能是為質(zhì)量系統(tǒng)的成功運(yùn)轉(zhuǎn)提供所需的領(lǐng)導(dǎo)權(quán)。本部分描述了管理者在開(kāi)發(fā)、執(zhí)行和管理全面質(zhì)量系統(tǒng)中的角色。與CGMP內(nèi)容有交叉部分（見(jiàn)結(jié)尾表格處）。1授予領(lǐng)導(dǎo)權(quán)在一個(gè)完善的現(xiàn)代全面質(zhì)量系統(tǒng)中，高層領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)當(dāng)明確在開(kāi)發(fā)和維持質(zhì)量系統(tǒng)中的責(zé)任，質(zhì)量系記錄劃應(yīng)當(dāng)與公司的戰(zhàn)略規(guī)劃相配合。以保證該系統(tǒng)是公司任務(wù)和質(zhì)量策略的一部分。例如，質(zhì)量系統(tǒng)部門(mén)通常與其他部門(mén)享有同等地位。質(zhì)量系統(tǒng)的人員要有效地與生產(chǎn)活動(dòng)相融合，并參與到這些活動(dòng)中，例如，對(duì)缺陷的調(diào)查，高層管理者擬定執(zhí)行重點(diǎn)并制定行動(dòng)計(jì)劃。所有的管理者應(yīng)當(dāng)為質(zhì)量系統(tǒng)操作提供支持。積極參與系統(tǒng)的涉及、執(zhí)行、監(jiān)控，涉及對(duì)系統(tǒng)的審核（見(jiàn)IV.A.5部分）。支持質(zhì)量系統(tǒng)運(yùn)作的連續(xù)改善。提供必需的資源。對(duì)于一個(gè)全面的質(zhì)量系統(tǒng)環(huán)境，所有管理者都應(yīng)當(dāng)為質(zhì)量系統(tǒng)提供有力的明確的支持，并保證本系統(tǒng)貫徹于整個(gè)組織（如多部門(mén)的交叉）。全體管理者應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)在公司所有層次上對(duì)質(zhì)量問(wèn)題進(jìn)行內(nèi)部交流。應(yīng)在研發(fā)、法規(guī)事務(wù)、生產(chǎn)和QU等人員間，任何須要時(shí)與管理層，就對(duì)質(zhì)量有影響的事情進(jìn)行交流。2構(gòu)建組織當(dāng)設(shè)計(jì)一個(gè)全面的質(zhì)量系統(tǒng)時(shí)，管理者具有建立組織結(jié)構(gòu)的責(zé)任，要保證所賦予的權(quán)利和責(zé)任能保證生產(chǎn)、質(zhì)量和管理活動(dòng)以生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品。高層領(lǐng)導(dǎo)具有保證公司的組織結(jié)構(gòu)以文獻(xiàn)形式記錄的責(zé)任。所有的管理者都有責(zé)任和雇員就其在系統(tǒng)內(nèi)的角色、責(zé)任、權(quán)利進(jìn)行溝通，并保證這種溝通清楚明確，充足得到理解，要明確界定和理解他們間的互相作用。同時(shí)，組織機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)制定某個(gè)人具有調(diào)查、解決問(wèn)題的責(zé)任和權(quán)利。通常，需有一名高層管理者負(fù)責(zé)管理質(zhì)量系統(tǒng)，如此才干保證組織機(jī)構(gòu)可以對(duì)質(zhì)量問(wèn)題迅速反饋。3建立符合規(guī)定的質(zhì)量系統(tǒng)一個(gè)全面現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)可以幫助公司在藥品安全性、一致性、濃度、質(zhì)量和純度方面遵從CGMP規(guī)范。在質(zhì)量系統(tǒng)模型下，管理當(dāng)局建議，高層領(lǐng)導(dǎo)要保證所設(shè)計(jì)、執(zhí)行的紅字兩系統(tǒng)要可以提供一個(gè)清楚的組織結(jié)構(gòu)指南，并且要便于系統(tǒng)的問(wèn)題評(píng)估。例如，按照模型，當(dāng)指定組織系統(tǒng)執(zhí)行文獻(xiàn)時(shí)，需要強(qiáng)調(diào)下列內(nèi)容：質(zhì)量系統(tǒng)的范圍，涉及任何外購(gòu)（將IV.B.4）所要遵從的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表白質(zhì)量系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)和目的的公司方針（見(jiàn)IV.A.4）建立和維護(hù)質(zhì)量系統(tǒng)的程序建議在現(xiàn)代化的質(zhì)量系統(tǒng)方式下，建立使變更程序以受控方式進(jìn)行的一種正式程序。同時(shí)推薦，在質(zhì)量系統(tǒng)下操作時(shí)，公司要制定并以文獻(xiàn)形式記錄控制程序，完畢、獲得、保護(hù)涉及數(shù)據(jù)在內(nèi)的記錄，并進(jìn)行存檔，以便為生產(chǎn)操作和質(zhì)量活動(dòng)提供證據(jù)。這種方法和CGMP規(guī)范一致，需要公司建立標(biāo)準(zhǔn)、計(jì)劃和程序，進(jìn)行科學(xué)、合理、恰當(dāng)?shù)臅?shū)面控制，并以此指導(dǎo)生產(chǎn)操作和質(zhì)量系統(tǒng)活動(dòng)，保證這些指令是準(zhǔn)確的、通過(guò)恰當(dāng)?shù)膶徍撕团鷾?zhǔn)的，并得到實(shí)行。（見(jiàn)CGMP第211.22(c)和(d)部分）。4建立方針政策、目的和計(jì)劃在現(xiàn)代質(zhì)量管理系統(tǒng)中的方針、目的和計(jì)劃為高層管理者提供了一種途徑，使其可以向組織的各個(gè)層級(jí)表述他們對(duì)質(zhì)量的遠(yuǎn)景和承諾。在質(zhì)量系統(tǒng)下，高層管理者應(yīng)當(dāng)將其對(duì)質(zhì)量強(qiáng)有力的承諾融入使命。高層管理者應(yīng)當(dāng)制定和使命結(jié)合在一起的質(zhì)量政策，做出符合規(guī)定和提高質(zhì)量系統(tǒng)的承諾、提出目的以實(shí)現(xiàn)質(zhì)量方針。在質(zhì)量系統(tǒng)下，制定有關(guān)的質(zhì)量方針，并就此與員工和協(xié)議商（假如有）互相交流溝通，被他們理解，并在需要時(shí)進(jìn)行修訂。質(zhì)量系統(tǒng)中的管理者應(yīng)當(dāng)具體制定質(zhì)量目的以便于質(zhì)量方針的實(shí)行。高層管理者應(yīng)當(dāng)保證質(zhì)量目的是由組織的最高層（需要時(shí)其他層次的管理者也可參與）通過(guò)正式的質(zhì)量計(jì)劃程序制訂出來(lái)的。典型的，質(zhì)量目的是與公司的戰(zhàn)略計(jì)劃相配合的。質(zhì)量系統(tǒng)會(huì)尋求保證管理者以必要的資源達(dá)成目的，并建立可以平常監(jiān)測(cè)的可度量的目的。在質(zhì)量系統(tǒng)下，管理者運(yùn)用質(zhì)量計(jì)劃擬定和分派資源，具體界定達(dá)成質(zhì)量目的的方法。質(zhì)量系記錄劃應(yīng)當(dāng)以文獻(xiàn)形式記錄，并就此與員工交流，以保證他們清楚理解他們的操作活動(dòng)是與戰(zhàn)略和質(zhì)量目的相融合的。5系統(tǒng)審核系統(tǒng)審核是保證全面質(zhì)量系統(tǒng)的連續(xù)合用性、充足性和有效性方面的關(guān)鍵元素。在質(zhì)量系統(tǒng)下，高層管理者應(yīng)當(dāng)根據(jù)時(shí)間計(jì)劃表對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的運(yùn)作進(jìn)行審核。這種審核通常涉及對(duì)生產(chǎn)過(guò)程、產(chǎn)品和客戶(hù)需求（在本部分，客戶(hù)指產(chǎn)品的接受者，產(chǎn)品指客戶(hù)某種貨品或提供的服務(wù)）的評(píng)估。審核至少應(yīng)當(dāng)涉及以下內(nèi)容：質(zhì)量方針和目的的對(duì)的性自檢和其他評(píng)估活動(dòng)的結(jié)果涉及投訴在內(nèi)的客戶(hù)反饋數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析結(jié)果以前管理自檢所引發(fā)的后續(xù)行動(dòng)防止?jié)撛趩?wèn)題或問(wèn)題再次發(fā)生的防止措施任何也許影響質(zhì)量系統(tǒng)的商業(yè)運(yùn)作和公司環(huán)境的變更（例如運(yùn)作的模式和規(guī)模）符合客戶(hù)需求的產(chǎn)品特性當(dāng)制定和執(zhí)行一個(gè)新的質(zhì)量系統(tǒng)時(shí)，與成熟系統(tǒng)相比，審核應(yīng)當(dāng)更加頻繁。質(zhì)量系統(tǒng)除了預(yù)定的審核，還應(yīng)當(dāng)在管理睬議上被納為固定議程。此外，通過(guò)組織外部有相應(yīng)資質(zhì)的資源進(jìn)行定期的審核，對(duì)評(píng)估系統(tǒng)的合用性和有效性也是非常有用的。審核結(jié)果通常涉及：對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)和相關(guān)質(zhì)量程序的改善對(duì)生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品的改善資源的重新分派在質(zhì)量系統(tǒng)下，要記錄管理審核結(jié)果。運(yùn)用有效的整改和防止措施以及變更程序來(lái)執(zhí)行有計(jì)劃的行動(dòng)。下表列舉了CGMP與本節(jié)質(zhì)量系統(tǒng)模型特定元素的聯(lián)系。公司應(yīng)當(dāng)參照特定規(guī)范來(lái)保證它們符合規(guī)定。B資源對(duì)資源的合理分派是制定全面質(zhì)量系統(tǒng)和符合CGMP規(guī)范的關(guān)鍵。本部分討論的就是在制定、執(zhí)行和管理符合CGMP規(guī)范的完善質(zhì)量系統(tǒng)中資源的作用。1綜合配置在全面的質(zhì)量系統(tǒng)下，應(yīng)當(dāng)為質(zhì)量系統(tǒng)和生產(chǎn)活動(dòng)進(jìn)行有效的資源配置。本模型中，高層管理者或者被指定者應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)提供足夠的資源。提供恰當(dāng)?shù)膹S房和設(shè)備并進(jìn)行了維護(hù)，以連續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。獲得和接受符合預(yù)期用途的原料。對(duì)物料進(jìn)行加工以生產(chǎn)出最終的成品藥。最終產(chǎn)品的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)所需要的資源，涉及樣品的收集、貯存和過(guò)程中測(cè)試、穩(wěn)定性以及留樣等。2人員提高高層管理者應(yīng)當(dāng)支持解決問(wèn)題和溝通的公司文化。管理者應(yīng)當(dāng)發(fā)明一個(gè)重視員工建議、根據(jù)改善建議有所行動(dòng)以獲得提高的環(huán)境，并籍此鼓勵(lì)溝通。管理者同時(shí)應(yīng)當(dāng)建立跨部門(mén)的小組來(lái)分享改善工藝和程序的想法。在質(zhì)量體系中，應(yīng)當(dāng)按照操作活動(dòng)的類(lèi)型和潛在風(fēng)險(xiǎn)，授權(quán)員工進(jìn)行生產(chǎn)操作。在該系統(tǒng)下，管理者應(yīng)當(dāng)具體界定每個(gè)工作崗位所應(yīng)當(dāng)具有的資格，以保證每個(gè)員工都被賦予了合適的職責(zé)。員工應(yīng)當(dāng)了解他們的活動(dòng)對(duì)產(chǎn)品和消費(fèi)者的影響。盡管QU人員不能承擔(dān)其他部門(mén)的職責(zé)，但他們的選拔應(yīng)基于擁有合適的科學(xué)和技術(shù)理解力、產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的知識(shí)和/或具體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能力，這樣才干保證恰當(dāng)?shù)穆男匈|(zhì)量職責(zé)（質(zhì)量系統(tǒng)的這種特性在CGMP規(guī)范中同樣存在，具體的表述為特定的資質(zhì)，比如教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)或其他相關(guān)內(nèi)容（見(jiàn)§211．25(a)和(b)））。在質(zhì)量系統(tǒng)下，連續(xù)培訓(xùn)是保證員工精通崗位運(yùn)作和對(duì)CGMP規(guī)范進(jìn)一步了解的關(guān)鍵。典型的質(zhì)量培訓(xùn)應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)質(zhì)量政策、生產(chǎn)工藝、工作程序、與操作活動(dòng)相關(guān)的書(shū)面指令、產(chǎn)品／服務(wù)、質(zhì)量系統(tǒng)和盼望的公司文化（例如團(tuán)隊(duì)建設(shè)、交流溝通、變革、行為）。在質(zhì)量系統(tǒng)（和CGMP規(guī)范）下，培訓(xùn)應(yīng)當(dāng)集中于對(duì)員工特定崗位作用和相關(guān)CGMP規(guī)范規(guī)定的培訓(xùn)。在質(zhì)量系統(tǒng)下，管理者應(yīng)當(dāng)建立涉及下列內(nèi)容在內(nèi)的培訓(xùn)程序：對(duì)培訓(xùn)需求的評(píng)估為滿足這些需求提供相應(yīng)培訓(xùn)對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行評(píng)估培訓(xùn)和／或再培訓(xùn)的文獻(xiàn)化當(dāng)在全面質(zhì)量系統(tǒng)環(huán)境下運(yùn)營(yíng)時(shí)，管理者核算通過(guò)培訓(xùn)獲得的技能可以在平常操作中得到執(zhí)行，這是非常重要的。3廠房和設(shè)備在質(zhì)量系統(tǒng)下，對(duì)制藥學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)因素和與產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)工藝等熟知的技術(shù)專(zhuān)家（如工程師、研發(fā)科學(xué)家）應(yīng)對(duì)明確規(guī)定特定廠房和設(shè)備的需求負(fù)責(zé)。在CGMP規(guī)范下，應(yīng)當(dāng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)、校準(zhǔn)、清潔和維護(hù)，以防止交叉污染和混淆（§211.63、211.67、211.68）。注意：CGMP規(guī)范規(guī)定的校準(zhǔn)和維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)比其他大多數(shù)非制藥業(yè)質(zhì)量系統(tǒng)模型的標(biāo)準(zhǔn)要高。CGMP規(guī)范對(duì)生產(chǎn)設(shè)備和檢查設(shè)備給予了同等限度的強(qiáng)調(diào)，而大多數(shù)質(zhì)量系統(tǒng)僅僅集中在檢查設(shè)備上（§211.160、211.63、211.67和211.68）。4對(duì)外包工作的控制外包設(shè)計(jì)雇傭第二方按照協(xié)議規(guī)定進(jìn)行本應(yīng)是公司內(nèi)部職責(zé)一部分的運(yùn)作程序。例如，公司雇傭第二方進(jìn)行包裝和帖簽或進(jìn)行CGMP規(guī)范培訓(xùn)。質(zhì)量系統(tǒng)規(guī)定協(xié)議（質(zhì)量協(xié)議）要清楚描述材料或服務(wù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的責(zé)任和溝通機(jī)制。在質(zhì)量系統(tǒng)下，公司應(yīng)當(dāng)在簽訂協(xié)議前確認(rèn)協(xié)議工廠的資質(zhì)。協(xié)議工廠的員工應(yīng)當(dāng)受到足夠的培訓(xùn)，并在他們的質(zhì)量系統(tǒng)監(jiān)控之下，協(xié)議工廠和公司的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)一致。關(guān)鍵是，協(xié)議工廠和管理者應(yīng)當(dāng)熟悉協(xié)議中的特殊規(guī)定。而在CGMP規(guī)定中，公司QU具有批準(zhǔn)或者拒絕所提供的產(chǎn)品或服務(wù)的職責(zé)。下表表白了CGMP規(guī)范與質(zhì)量系統(tǒng)模型中本節(jié)內(nèi)容大部分都是一致的，但是公司還是應(yīng)當(dāng)參照特定規(guī)范來(lái)保證它們的遵從性。與資源相關(guān)的21CFRCGMP規(guī)范質(zhì)量系統(tǒng)元素引用的法規(guī)1.綜合配置—2.人員提高資格：§211.25(a)員工數(shù)量：§211.25(c)員工培訓(xùn)：§211.25(a-b)3.廠房和設(shè)備廠房和設(shè)施：§211.22(b)、211.28(c)、211.42-211.58、211.173設(shè)備：§211.63-211.72、211.105、211.160(b)(4)、211.182實(shí)驗(yàn)室設(shè)備：§211.22(b)4.對(duì)外包工作的控制顧問(wèn)：§211.34外包：§211.22(a)C生產(chǎn)制造CGMP規(guī)范與質(zhì)量系統(tǒng)在生產(chǎn)制造方面存在顯著的重疊。有必要再次強(qiáng)調(diào)，F(xiàn)DA的執(zhí)行程序和檢查范圍以CGMP規(guī)范為基礎(chǔ)。當(dāng)本部分質(zhì)量系統(tǒng)的內(nèi)容與CGMP規(guī)范不互相關(guān)聯(lián)時(shí)，建議廠家遵從CGMP規(guī)范。本部分的語(yǔ)言是按照藥品制造業(yè)的環(huán)境來(lái)描述的。1產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)和文獻(xiàn)化在現(xiàn)代質(zhì)量系統(tǒng)的制造環(huán)境中，生產(chǎn)產(chǎn)品的顯著特性從設(shè)計(jì)到運(yùn)送都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行具體規(guī)定，并應(yīng)當(dāng)對(duì)所有的變更進(jìn)行控制。并且，質(zhì)量和制造工藝、程序以及針對(duì)它們的變更，必須要進(jìn)行具體規(guī)定、批準(zhǔn)和控制（§211.100）。重要的是建立產(chǎn)品設(shè)計(jì)和變更的職責(zé)。文獻(xiàn)化的工藝、相關(guān)控制和對(duì)生產(chǎn)工藝的變更有助于辨認(rèn)變異性的來(lái)源。文獻(xiàn)涉及：使用的資源和設(shè)備工藝規(guī)程確認(rèn)按需對(duì)工藝流程進(jìn)行保持和更新的負(fù)責(zé)人關(guān)鍵變量的辨認(rèn)和控制質(zhì)量控制措施、必要數(shù)據(jù)的收集、監(jiān)控、對(duì)產(chǎn)品和工藝的恰當(dāng)控制。涉及操作范圍和接受標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的所有驗(yàn)證活動(dòng)對(duì)工藝、功能或人員相關(guān)的影響如本文第Ⅳ.A部分討論的，模型規(guī)定管理者保證產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和工藝參數(shù)是由恰當(dāng)?shù)募夹g(shù)專(zhuān)家所擬定的（如工程師、研發(fā)科學(xué)家）。在藥物制造業(yè)環(huán)境中，專(zhuān)家要熟知制藥學(xué)、設(shè)備、設(shè)施、工藝類(lèi)型以及原料和工藝的變化將如何最終影響成品等。包裝和帖簽控制是藥物制造過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在質(zhì)量系統(tǒng)模型中沒(méi)有特別強(qiáng)調(diào)。但管理當(dāng)局建議公司參照§211.G部分的包裝和帖簽控制規(guī)范-----該部分與現(xiàn)代化的質(zhì)量系統(tǒng)一致------FDA建議，作為工藝設(shè)計(jì)的一部分，在商品化生產(chǎn)前，對(duì)包裝和帖簽過(guò)程中所有流程的控制都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行設(shè)計(jì)，并以書(shū)面形式文獻(xiàn)化。文獻(xiàn)要概述質(zhì)量控制活動(dòng)和責(zé)任崗位。應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品商業(yè)化之前擬定包裝和帖簽材料的標(biāo)準(zhǔn)和控制。不同產(chǎn)品的標(biāo)簽，其特性要能顯著區(qū)分，如以不同規(guī)格進(jìn)行銷(xiāo)售的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)防止貼錯(cuò)標(biāo)簽，避免由此產(chǎn)生的產(chǎn)品召回。2檢查輸入在現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)模型中，“輸入（input）”涉及流入最終產(chǎn)品的所有物料，不管該物料是購(gòu)買(mǎi)的還是公司生產(chǎn)的?！霸希╩aterial）”涉及各種成分（例如藥物組份、工藝用水和氣體）、容器和鎖扣。全面質(zhì)量系統(tǒng)將保證所有投入的原料都是可靠的，因此要對(duì)原料的接受、生產(chǎn)、貯存和所有投入物料的使用建立質(zhì)量控制。CGMP規(guī)范規(guī)定生產(chǎn)使用物料的放行不是檢查就是分析報(bào)告書(shū)（供應(yīng)商）加鑒別分析（§211.84）。在CGMP規(guī)范序言中對(duì)這些規(guī)定進(jìn)行了明確的解釋。序言陳述了通過(guò)檢測(cè)或檢查與供應(yīng)商的分析報(bào)告書(shū)比較，可以驗(yàn)證物料的可靠性。應(yīng)當(dāng)對(duì)原料進(jìn)行充足的初次檢測(cè)以建立可靠性和有計(jì)劃的周期性再評(píng)價(jià)。作為物料采購(gòu)控制的必要元素，建議對(duì)接受和拒絕物料進(jìn)行數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析以得到供應(yīng)商能力的更多信息。質(zhì)量系統(tǒng)同時(shí)規(guī)定對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的周期性審查。在審查時(shí)，生產(chǎn)商可以觀測(cè)供應(yīng)商進(jìn)行的檢測(cè)以擬定其提供檢查報(bào)告書(shū)的可靠性。為保證可靠性是可連續(xù)的，審查也應(yīng)當(dāng)涉及對(duì)供應(yīng)商質(zhì)量系統(tǒng)的系統(tǒng)性審查。建議采用組合方法（如通過(guò)對(duì)供貨的檢測(cè)和供應(yīng)商審計(jì)來(lái)確認(rèn)供應(yīng)商的檢查報(bào)告書(shū)）。在質(zhì)量系統(tǒng)下，假如不進(jìn)行全檢，審查應(yīng)當(dāng)涵蓋供應(yīng)商的檢測(cè)分析（§211.84(d)(2)仍規(guī)定進(jìn)行特定的鑒別實(shí)驗(yàn)）。在質(zhì)量系統(tǒng)下，應(yīng)建立程序來(lái)保證物料是從有資格的來(lái)源獲得的（對(duì)申請(qǐng)和得到許可的產(chǎn)品而言，在提交文獻(xiàn)中某些來(lái)源是特定的）。還要建立一些由公司設(shè)備生產(chǎn)的物料涉及接受、使用或拒絕和分派的程序（如純化水）。應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)這些內(nèi)部物料的系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)、維護(hù)、確認(rèn)和驗(yàn)證，以保證這些物料符合各自的接受標(biāo)準(zhǔn)。此外，建議通過(guò)變更控制系統(tǒng)（某些變更需要QU的審核和批準(zhǔn)（§211.100(a)）來(lái)對(duì)物料進(jìn)行變更（如標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商或物料解決）。同樣重要的是建立一個(gè)恰當(dāng)?shù)南到y(tǒng)以應(yīng)對(duì)供應(yīng)商提供物料的變化，這樣可以對(duì)工藝進(jìn)行必要的調(diào)整并防止發(fā)生預(yù)期外的結(jié)果。3運(yùn)作的執(zhí)行和監(jiān)控執(zhí)行一個(gè)質(zhì)量系統(tǒng)方法的重要目的就是使生產(chǎn)商可以更加對(duì)的高效地驗(yàn)證、執(zhí)行和監(jiān)控操作（§211.100（a）），并保證控制是科學(xué)合理的。規(guī)程和工藝參數(shù)的建立、遵循、測(cè)定和文獻(xiàn)化，目的是客觀評(píng)估操作是否符合設(shè)計(jì)、產(chǎn)品性能是否符合目的。在全面質(zhì)量系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品和工藝控制進(jìn)行設(shè)計(jì)以保證成品具有標(biāo)示的特性、規(guī)格、質(zhì)量和純度（參見(jiàn)如211.100（a）等部分）。在現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)中，產(chǎn)品研究階段所建立的設(shè)計(jì)概念通常通過(guò)工藝實(shí)驗(yàn)和逐步改善發(fā)展為商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)計(jì)。風(fēng)險(xiǎn)管理能幫助鑒別工藝薄弱或高風(fēng)險(xiǎn)的范圍以及影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性的因素，所有這些都要加大審查力度。FDA建議通過(guò)規(guī)模放大研究來(lái)證實(shí)基本合理的設(shè)計(jì)可以完全實(shí)現(xiàn)。一個(gè)充足完整的生產(chǎn)是應(yīng)當(dāng)在商業(yè)生產(chǎn)之前建立。以合理的設(shè)計(jì)（見(jiàn)IV.C.1）和可靠方法進(jìn)行。2從研究階段轉(zhuǎn)移到商業(yè)化生產(chǎn)階段的工藝轉(zhuǎn)移時(shí)，生產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)可以對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果一致的批次可以提供初步證據(jù)，即設(shè)計(jì)的工藝可以生產(chǎn)出符合質(zhì)量預(yù)期的產(chǎn)品。充足的檢測(cè)數(shù)據(jù)將會(huì)為新工藝的性能以及連續(xù)的改善提供必要信息。可以連續(xù)檢測(cè)和控制的現(xiàn)代設(shè)備可以進(jìn)一步加強(qiáng)知識(shí)基礎(chǔ)。盡管最初的商業(yè)批次可以提供證據(jù)支持工藝的有效性和一致性，但在質(zhì)量系統(tǒng)中，“整個(gè)產(chǎn)品生命周期”仍然需要應(yīng)當(dāng)通過(guò)建立連續(xù)的改善機(jī)制。因此，與質(zhì)量系統(tǒng)方法一致，工藝驗(yàn)證不是一次性的事件，而是連續(xù)貫穿于產(chǎn)品整個(gè)生命周期的活動(dòng)。在商業(yè)化生產(chǎn)中獲得的經(jīng)驗(yàn)，使工藝改善的機(jī)會(huì)更加明顯。（CGMP規(guī)范§211.180規(guī)定對(duì)記錄進(jìn)行審查和評(píng)估以擬定是否需要變更。這些記錄包含的數(shù)據(jù)和信息，有助于進(jìn)一步了解產(chǎn)品的控制狀態(tài)。變更控制系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)為工藝合理改善的迅速貫徹提供可靠機(jī)制。）在質(zhì)量系統(tǒng)下，應(yīng)當(dāng)遵從書(shū)面程序，要證明由此產(chǎn)生的偏差是合理的，并有文獻(xiàn)證明（CGMP規(guī)范也這樣規(guī)定，見(jiàn)§211.100（b）），以保證生產(chǎn)商可以追溯產(chǎn)品歷史，適本地論及人員、物料和設(shè)備，文獻(xiàn)準(zhǔn)時(shí)間順序排列，并且產(chǎn)品放行的流程是完整的并有記錄。CGMP規(guī)范（§211.100）和質(zhì)量系統(tǒng)模型規(guī)定對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中可以引起變異的關(guān)鍵工藝進(jìn)行監(jiān)控。例如：必須有第二個(gè)人來(lái)核算的工藝環(huán)節(jié)（§211.188）?？梢杂猛ㄟ^(guò)驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)來(lái)執(zhí)行工藝。在生產(chǎn)的每一個(gè)階段都要同時(shí)準(zhǔn)備批生產(chǎn)記錄（§211.100（b））。當(dāng)時(shí)間對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量重要時(shí)，盡管可以對(duì)生產(chǎn)時(shí)間進(jìn)行限定（CGMP強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)，見(jiàn)§211.111），但生產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)有能力運(yùn)用在線參數(shù)建立生產(chǎn)控制，這些參數(shù)是以實(shí)時(shí)檢測(cè)和監(jiān)測(cè)設(shè)備測(cè)定的預(yù)期工藝終點(diǎn)為基礎(chǔ)的（例如混合至混勻vs混合10分鐘）。生產(chǎn)程序應(yīng)當(dāng)是合理的，應(yīng)當(dāng)可以防止非無(wú)菌產(chǎn)品的成品中含致病微生物，無(wú)菌產(chǎn)品的成品有微生物污染。應(yīng)當(dāng)對(duì)無(wú)菌藥品的滅菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證（§211.113（b））。生產(chǎn)過(guò)程必須符合工藝參數(shù)，生產(chǎn)過(guò)程中的物料必須符合其接受標(biāo)準(zhǔn)或限度（§211.110（b）和（c））以保證成品最終能滿足接受標(biāo)準(zhǔn)。在質(zhì)量系統(tǒng)下，可以采用選擇的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估工藝或產(chǎn)品的質(zhì)量。并且，數(shù)據(jù)的收集可以提供一種鼓勵(lì)和分析潛在的改善建議的方法。質(zhì)量系統(tǒng)規(guī)定生產(chǎn)商發(fā)展監(jiān)控、測(cè)定和分析操作的程序（涉及分析方法和/或記錄技術(shù)）。由于檢測(cè)的局限性，對(duì)過(guò)程的監(jiān)控很重要。從研發(fā)到商業(yè)化產(chǎn)品的整個(gè)生命周期，可以連續(xù)積累對(duì)產(chǎn)品的知識(shí)。通過(guò)管理完善的質(zhì)量系統(tǒng)和重大的預(yù)料之外的變異進(jìn)行檢測(cè)可以被發(fā)現(xiàn)并得到調(diào)整。隨經(jīng)驗(yàn)的增長(zhǎng)對(duì)工藝的理解逐步加深，并且可以幫助擬定變更何時(shí)能導(dǎo)致連續(xù)改善。當(dāng)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮如下內(nèi)容：數(shù)據(jù)收集方法是否有文獻(xiàn)證明？在產(chǎn)品周期的什么階段進(jìn)行數(shù)據(jù)收集？數(shù)據(jù)測(cè)量和監(jiān)測(cè)的工作如何分派，分派給誰(shuí)？何時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和評(píng)估（如趨勢(shì)分析）（見(jiàn)IV.D.1）？應(yīng)當(dāng)收集什么記錄？現(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)方法規(guī)定當(dāng)數(shù)據(jù)分析或其它信息顯示需要進(jìn)行改善時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)變更控制進(jìn)行授權(quán)。對(duì)已建立的工藝進(jìn)行變更必須是受控的，文獻(xiàn)化的，以保證成品符合預(yù)期特性（§211.110（a））。制藥業(yè)的變更控制在CGMP規(guī)范中更加具體。在研究工藝變更時(shí)，保持對(duì)工藝設(shè)計(jì)和產(chǎn)品的了解很重要。假如在工藝實(shí)踐中碰到了重要的設(shè)計(jì)問(wèn)題，公司也許想重新審核生產(chǎn)廠商（§211.42）、生產(chǎn)設(shè)備（§211.63）、生產(chǎn)和控制程序（§211.100）、實(shí)驗(yàn)室控制的設(shè)計(jì)是否充足。當(dāng)執(zhí)行變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)通過(guò)監(jiān)控和評(píng)估那些基于工藝的理解也許受影響的特性因素來(lái)確認(rèn)變更的效果。這種方法使得變更所采用的環(huán)節(jié)和變更對(duì)工藝的影響得到系統(tǒng)的考慮。風(fēng)險(xiǎn)分析的應(yīng)用可以方便評(píng)估變更的潛在影響。變更效果的評(píng)估需要對(duì)后續(xù)批次額外的檢測(cè)或檢查（例如額外的在線檢測(cè)或額外的穩(wěn)定性研究）。假如貫徹和堅(jiān)持本指南的質(zhì)量系統(tǒng)元素，將會(huì)幫助公司管理變更，并對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行連續(xù)的改善。在質(zhì)量系統(tǒng)方法下，必須有操作程序，以保證檢測(cè)結(jié)果的精確性。超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)結(jié)果也許是由于實(shí)驗(yàn)或生產(chǎn)問(wèn)題，應(yīng)當(dāng)對(duì)此進(jìn)行調(diào)查。任何測(cè)試結(jié)果判為無(wú)效都必須是合理的、對(duì)的的、科學(xué)的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行科學(xué)調(diào)查和證明。為了保證質(zhì)量，管理當(dāng)局建議，在完畢生產(chǎn)前，公司應(yīng)當(dāng)考慮有特殊解決規(guī)定的產(chǎn)品的貯存和運(yùn)送（對(duì)制藥業(yè)來(lái)說(shuō)有一個(gè)例子就是冷藏）。在質(zhì)量系統(tǒng)下，應(yīng)當(dāng)連續(xù)地對(duì)趨勢(shì)進(jìn)行確認(rèn)和評(píng)估。方法之一是采用記錄學(xué)的工藝控制。從趨勢(shì)分析得到的信息可以用來(lái)連續(xù)監(jiān)控質(zhì)量、在發(fā)生問(wèn)題前確認(rèn)潛在的變異、支持年度回顧時(shí)收集的數(shù)據(jù)、促進(jìn)整個(gè)產(chǎn)品生命周期的連續(xù)改善。工藝性能的評(píng)估可以作為決定是否需要進(jìn)行可導(dǎo)致工藝改善和效率提高的變更的基礎(chǔ)（見(jiàn)IV.D.1）。4非一致性任何質(zhì)量系統(tǒng)的都會(huì)有一個(gè)關(guān)鍵的部分來(lái)解決非一致性和/或偏差。調(diào)查、結(jié)論和后續(xù)措施都應(yīng)當(dāng)有局面文獻(xiàn)（§211.192）。為了保證產(chǎn)品符合規(guī)定和預(yù)期目的，重要的是要按照計(jì)劃測(cè)定工藝和產(chǎn)品特性（例如特定的控制參數(shù)、規(guī)格）。在生產(chǎn)過(guò)程或質(zhì)量控制的任何階段都也許會(huì)發(fā)現(xiàn)偏差。不是所有的偏差都會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品缺陷，然而，重要的是要適本地記錄和解決偏差。假如發(fā)現(xiàn)一個(gè)偏差影響到產(chǎn)品質(zhì)量，那么偏差調(diào)查過(guò)程就非常關(guān)鍵了（CGMP也這樣規(guī)定，見(jiàn)§211.192）。在質(zhì)量系統(tǒng)中，建立和提供文獻(xiàn)化程序來(lái)規(guī)定由誰(shuí)負(fù)責(zé)暫停和恢復(fù)操作、記錄非一致性、調(diào)查偏差和采用補(bǔ)救措施是非常重要的。在質(zhì)量系統(tǒng)下，假如產(chǎn)品和工藝不符合規(guī)定，那么確認(rèn)和/或隔離這些產(chǎn)品以防止流入消費(fèi)者是非常必要的。補(bǔ)救措施涉及下列內(nèi)容：糾正非一致性對(duì)問(wèn)題帶來(lái)的影響作出合理結(jié)論，然后通過(guò)對(duì)的授權(quán)，允許產(chǎn)品繼續(xù)進(jìn)入下一環(huán)節(jié)。把產(chǎn)品用于缺陷不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的其它用途。拒絕產(chǎn)品對(duì)糾偏的產(chǎn)品或工藝應(yīng)當(dāng)復(fù)檢其一致性，評(píng)估非一致性的意義（參見(jiàn)如§211.115等章節(jié)）。假如非一致性顯著，根據(jù)過(guò)程控制的結(jié)果、工藝效率、產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性和產(chǎn)品的可用性，重要的是評(píng)價(jià)如何防止這些非一致性的再次發(fā)生（見(jiàn)IV.D.4）。假如產(chǎn)品不符合規(guī)定而被放行，產(chǎn)品也許會(huì)被召回。必須審核消費(fèi)者的投訴，然后調(diào)查偏差是否被辨認(rèn)出來(lái)（§211.198）。下表列舉了CGMP規(guī)范與質(zhì)量系統(tǒng)模型中關(guān)于本部分內(nèi)容的聯(lián)系。公司應(yīng)當(dāng)參照特定規(guī)范來(lái)保證他們符合所有規(guī)范的。與生產(chǎn)操作相關(guān)的21CFRCGMP規(guī)范質(zhì)量系統(tǒng)元素引用的法規(guī)1產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)產(chǎn)品：§211.100（a）2檢查輸入物料：§§210.3（b），211.80-211.94，211.101，211.122，211.1253運(yùn)作的執(zhí)行和監(jiān)測(cè)產(chǎn)品：§§211.100，211.103，211.110，211.111，211.113QC標(biāo)準(zhǔn)：§§211.22（a-c），211.115（b），211.160（a），211.165（d），211.188QC檢查點(diǎn)：§§211.22（a），211.84（a），211.87，211.110（c）4非一致性偏差調(diào)查：§§211.22（a），211.100，211.192，211.198召回：21CFR第7部分D評(píng)估活動(dòng)與前面內(nèi)容相似，質(zhì)量系統(tǒng)元素與CGMP規(guī)范規(guī)定密切相關(guān)。詳見(jiàn)本節(jié)結(jié)尾處的表格。1數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析質(zhì)量系統(tǒng)規(guī)定連續(xù)地監(jiān)控趨勢(shì)和改善系統(tǒng)。這可以通過(guò)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)和信息、辨認(rèn)和解決問(wèn)題、預(yù)測(cè)和防止問(wèn)題來(lái)實(shí)現(xiàn)。質(zhì)量系統(tǒng)程序包含從監(jiān)控、測(cè)量、投訴的解決或其它活動(dòng)收集數(shù)據(jù)，適當(dāng)情況時(shí)，隨時(shí)追蹤這個(gè)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的分析可認(rèn)為將要失去有效性的控制提供線索，而由此產(chǎn)生的信息對(duì)解決問(wèn)題或防止問(wèn)題是非常重要的（見(jiàn)IV.D.3）。盡管CGMP規(guī)范規(guī)定至少每年都要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行回顧（§211.180（e）），但質(zhì)量系統(tǒng)視風(fēng)險(xiǎn)而定可以規(guī)定更高的頻率。趨勢(shì)分析使盡早發(fā)現(xiàn)潛在的問(wèn)題，以便早日采用糾正和防止措施成為也許?，F(xiàn)代化質(zhì)量系統(tǒng)中的另一個(gè)重要概念是把檢查工藝的趨勢(shì)作為一個(gè)整體來(lái)使用，這與年度回顧的方法一致。趨勢(shì)分析可以有助于聚焦內(nèi)部審核（見(jiàn)IV.D.2）。2內(nèi)部審核質(zhì)量系統(tǒng)方法規(guī)定按計(jì)劃時(shí)間間隔進(jìn)行審核，以評(píng)估質(zhì)量系統(tǒng)是否有效貫徹和保持，擬定工藝和產(chǎn)品是否符合建立的參數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)。與其它程序相同，必需建立審核程序并以文獻(xiàn)形式確認(rèn)，以保證有計(jì)劃的審核安排要考慮到的各種質(zhì)量系統(tǒng)活動(dòng)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)、上次審核和糾正措施的結(jié)果，以及是否需要檢查整個(gè)系統(tǒng)。程序應(yīng)當(dāng)描述在客觀證據(jù)收集、檢查員職責(zé)以及檢查程序等方面如何對(duì)檢查員進(jìn)行培訓(xùn)。同時(shí)審核程序應(yīng)當(dāng)具體說(shuō)明檢查范圍、檢查方法、檢查員的選擇和如何實(shí)行檢查（檢查計(jì)劃、初次會(huì)議、面談、末次會(huì)議以及檢查報(bào)告）等內(nèi)容。記錄檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題和制定下一步工作的責(zé)任，以防止問(wèn)題再次發(fā)生，這是非常關(guān)鍵的（見(jiàn)IV.D.3）。質(zhì)量系統(tǒng)模型規(guī)定負(fù)責(zé)所檢查區(qū)域的管理者要及時(shí)采用措施來(lái)解決檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，并保證后續(xù)工作的完畢、貫徹和記錄。（根據(jù)CompliancePolicyGuide130.300,FDA法規(guī)嚴(yán)禁檢查和復(fù)制內(nèi)部審核所得出的報(bào)告或記錄。）3質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理質(zhì)量系統(tǒng)環(huán)境的有效決策建立在對(duì)質(zhì)量問(wèn)題的充足理解上。所要考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素應(yīng)與產(chǎn)品的使用目的聯(lián)系起來(lái)考慮，對(duì)制藥業(yè)來(lái)說(shuō)，那就是病人的安全、保證必需藥物成分。管理者應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分派活動(dòng)或措施的優(yōu)先權(quán)，這些評(píng)估涉及危害發(fā)生的也許性以及危害的嚴(yán)重限度等。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)雇傭合適的參與者是很重要的，比如消費(fèi)者、合適的制造人員和其他股東等。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理涉及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、選擇、執(zhí)行、與風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)匹配的風(fēng)險(xiǎn)管理控制，以及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果的評(píng)估。由于風(fēng)險(xiǎn)管理是一種反復(fù)的過(guò)程，所以假如產(chǎn)生的新信息改變了對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的需求和類(lèi)型，那么就應(yīng)當(dāng)反復(fù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理了。在制造業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)環(huán)境中，風(fēng)險(xiǎn)管理是作為建立產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和關(guān)鍵工藝參數(shù)的工具來(lái)使用。與對(duì)生產(chǎn)工藝的理解相結(jié)合，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理能幫助管理和控制變更。4糾偏措施糾偏措施是系統(tǒng)改善的反映性工具，保證明顯的問(wèn)題不會(huì)再次發(fā)生。質(zhì)量系統(tǒng)和CGMP規(guī)范都強(qiáng)調(diào)糾偏措施。質(zhì)量系統(tǒng)方法規(guī)定建立程序并文獻(xiàn)化，以保證采用的措施的必要性與也許出現(xiàn)的后果得到評(píng)估、調(diào)查了問(wèn)題的主線因素、擬定了也許的措施、在明確的時(shí)機(jī)實(shí)行一個(gè)，并對(duì)措施的有效性進(jìn)行評(píng)估。對(duì)采用的糾偏措施以文獻(xiàn)形式記錄是基本的行動(dòng)規(guī)定（CGMP規(guī)范也規(guī)定這樣，見(jiàn)§211.192）。必須擬定什么樣的措施會(huì)減少問(wèn)題再次發(fā)生的也許性?？扇缦滤占畔ⅲ悍且恢滦詧?bào)告和拒絕退貨投訴內(nèi)部和外部檢查與操作和質(zhì)量系統(tǒng)工藝相關(guān)的數(shù)據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理審核結(jié)果5防止措施前攝性質(zhì)量系統(tǒng)管理中，一個(gè)必不可少的工具。連續(xù)規(guī)化、培訓(xùn)、獲取積累的知識(shí)、以及關(guān)于人員、政策和工藝變更的計(jì)劃都是防止性措施，可以保證對(duì)潛在的問(wèn)題和主線因素得到辨認(rèn)、評(píng)估也許的結(jié)果和考慮恰當(dāng)?shù)拇胧?。?yīng)當(dāng)對(duì)選擇最后的防止措施進(jìn)行評(píng)估和記錄，并對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行措施有效性的監(jiān)控。通過(guò)工藝流程與質(zhì)量系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析和數(shù)據(jù)回顧、緊跟科學(xué)和規(guī)范規(guī)定的發(fā)展變化，可以預(yù)料也許出現(xiàn)的問(wèn)題，防止問(wèn)題的發(fā)生。6推動(dòng)改善通過(guò)本指南介紹的質(zhì)量活動(dòng)可以改善質(zhì)量系統(tǒng)的效力和效率。公司可以選擇其他恰當(dāng)?shù)母纳拼胧ｊP(guān)鍵是高層管理者必須參與這種改善流程的評(píng)估活動(dòng)（見(jiàn)IV.D.3）。下表列舉了CGMP規(guī)范與質(zhì)量系統(tǒng)模型中關(guān)于本部分內(nèi)容的聯(lián)系。公司應(yīng)當(dāng)參照特定規(guī)范來(lái)保證它們與所有規(guī)范的遵從性。與評(píng)估活動(dòng)相關(guān)的21CFRCGMP規(guī)范質(zhì)量系統(tǒng)元素引用的法規(guī)1數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析年度回顧：§211.180（e）2內(nèi)部審核——3風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 4糾