FDA2021年檢查缺陷匯總2021年10月18日，F(xiàn)DA在其官網(wǎng)發(fā)布了2021年缺陷匯總報告，其中包含F(xiàn)DA在2020年10月1日至2021年9月30日期間檢查的2430條檢查缺陷，其中藥品215條，醫(yī)療器械191條，生物制品17條。藥品領(lǐng)域前十大缺陷如下：1、"Theresponsibilitiesandproceduresapplicabletothequalitycontrolunitarenot[inwriting][fullyfollowed].Specifically,***沒有[書面]的質(zhì)量控制單位的責(zé)任和程序或[沒有完全遵循]。"檢查頻率：80缺陷案例：Therecordsandinformationyousubmitteddemonstratethatyoulackanadequatequalityunit(QU).Forexample,yourfirmfailedtoprovideadequatewrittenproceduresforQUresponsibilitiessuchasbatchrecordreview,supplierqualification,equipmentqualificationandcalibration,processvalidation,cleaningvalidation,andannualproductreview.你們提交的記錄和信息表明你們?nèi)狈ψ銐虻馁|(zhì)量單元(QU)。例如，貴公司未能為QU職責(zé)提供充分的書面程序，如批記錄審核、供應(yīng)商確認、設(shè)備確認和校準、工藝驗證、清潔驗證和年度產(chǎn)品回顧。2、"Thereisafailuretothoroughlyreview[anyunexplaineddiscrepancy][thefailureofabatchoranyofitscomponentstomeetanyofitsspecifications]whetherornotthebatchhasbeenalreadydistributed.Specifically,***未能徹底審查[任何無法解釋的差異][批次或其任何組分未能符合其任何標準]，無論該批次是否已經(jīng)放行。"檢查頻率：49缺陷案例：Yourcomplaintinvestigationrelatedto(b)(4)Injection(b)(4)mg/(b)(4)mL,batch(b)(4),producedinJanuary2019withanexpirationdateof(b)(4),wasinadequate.你們的投訴調(diào)查不充分。OnOctober2,2019,acomplaintreceivedreportedthatthe“(b)(4)enclosure”systemseparatedfromtheglassvial.Duringthemanufactureofthisbatchanunplanneddeviationwasinitiatedduetoseveralfilledvialsshowingsealingdefects.Aboutanhourafterthefillingoperationstarted“badcaprejections”(improper(b)(4))wasobserved.Thedeviationrecordindicatedthatthe(b)(4)weremisplaced/misalignedandthatthe(b)(4)wasnotproperlylocked.Accordingtoyourcomplaintinvestigationabreakdownofthesealingmachinehadoccurredwhentheproductwasmanufacturedand“theremightbetheprobabilitythatfewvialswithloosesealingmighthavemissedoutduringvisualinspection.”Despitethisyoureleasedthebatch.2019年10月2日，你們收到投訴，稱"(b)(4)密封"系統(tǒng)與玻璃瓶脫落。在這批產(chǎn)品的生產(chǎn)期間，由于幾個已灌裝的玻璃瓶出現(xiàn)密封缺陷，導(dǎo)致了計劃外的偏差。在灌裝操作開始大約一個小時后，發(fā)現(xiàn)了"軋蓋不良剔除"(不當(b)(4))。偏差記錄表明(b)(4)錯位，(b)(4)沒有正確鎖定。根據(jù)你們的投訴調(diào)查，產(chǎn)品生產(chǎn)時，密封設(shè)備發(fā)生了故障"，在目視檢查過程中，可能有少量密封不良瓶子漏檢。盡管如此，你們還是放行了這批產(chǎn)品。Weacknowledgethatyourfirmconductedastudyaftertheinspectiontoassesstheintegrityofthesealofvialsaspartofassessmentintothisissue.我們知道，貴公司在檢查后進行了一項研究，以評估玻璃瓶密封的完整性，作為對此問題的評估的一部分。缺陷案例：Yourresponseisinadequate.Youprovidenojustificationforhavingreleasedthebatchof(b)(4)Injectionbatch#(b)(4),includingtheportionfilledduringthefirsthourofsealing,whenamachinebreakdownoccurred.Inaddition,yourinvestigationissilentregardingthevialsfilledpriortonotingtheequipmentbreakdown.你們的回答是不充分的。你們沒有提供放行這批產(chǎn)品的理由，包括設(shè)備第一個小時內(nèi)灌裝的產(chǎn)品。此外，你們的調(diào)查對在設(shè)備故障被發(fā)現(xiàn)之前灌裝的產(chǎn)品保持沉3、"Therearenowrittenproceduresforproductionandprocesscontrolsdesignedtoassurethatthedrugproductshavetheidentity,strength,quality,andpuritytheypurportorarerepresentedtopossess.Specifically,***沒有書面的生產(chǎn)和工藝控制程序，用以確保藥品具有其聲稱的鑒定、含量、質(zhì)量檢查頻率：44Yourfirmdidnotadequatelyvalidatetheprocessandqualifytheequipmentusedtomanufactureyourdrugproducts.Duringtheinspection,yourfirmprovidedourinvestigatorasignedstatementacknowledgingthatyourfirmhadnotperformedanyprocessvalidationorequipmentvalidationforavarietyofyourhomeopathicdrugproductsdistributedtotheUnitedStates.貴的公司沒有充分驗證工藝，也沒有對用于制造你們的藥品的設(shè)備進行確認。在檢查期間，貴公司向我們的檢查人員提供了一份簽名聲明，確認貴公司沒有對放行到美國的各種順勢療法藥物產(chǎn)品進行任何過工藝驗證或設(shè)備驗證。Inyourresponse,youprovidedvalidationdocumentsfortwodrugproducts.YoustatedyouwouldvalidatesixadditionaldrugproductsmarketedtotheUnitedStates.Youfurtherstatedthatyoudonotplantoinitiateprocessvalidationfortheremaining(b)(4)drugproductsduetolackofdemandordiscontinuingthedrugproductfortheUnitedStatesin2020.在你們的答復(fù)中，你們提供了兩種藥物產(chǎn)品的驗證文件。你們說你會驗證另外六個銷往美國市場的藥品。你們還表示，由于訂單不足或在2020年停止生產(chǎn)銷往美國的藥品，你們不打算對剩余的(b)(4)藥品啟動工藝驗證。Youresponseisinadequate.YoudidnotperformariskassessmentforthedrugsshippedtotheUnitedStateswithoutadequateprocessvalidation.檢查頻率：40GiventhatseveralofthedrugproductsyouproducedfortheU.S.marketcontainspotentiallytoxicingredients(e.g.,(b)(4),(b)(4),and(b)(4)),failuretovalidateprocessestoidentifyandcontrolsourcesofvariationcouldplaceconsumersatrisk.你們的回復(fù)是不充分的。未經(jīng)充分工藝驗證，你們沒有對銷往美國的藥品進行風(fēng)險評估。鑒于你們?yōu)槊绹袌錾a(chǎn)的幾種藥物含有潛在的有毒成分(例如(b)(4) (b)(4)和(b)(4)，未能驗證工藝以識別和控制變異來源，可能會使消費者處于危險之中。4、"Laboratorycontrolsdonotincludetheestablishmentofscientificallysoundandappropriate[specifications][standards][samplingplans][testprocedures]designedtoassurethat[components][drugproductcontainers][closures][in-processmaterials][labeling][drugproducts]conformtoappropriatestandardsofidentity,strength,qualityandpurity.Specifically,***實驗室控制不包括建立科學(xué)合理和適當?shù)腫標準][規(guī)范][取樣計劃][檢測程序]，旨在確保[部件][藥品容器][密封部件][中間產(chǎn)品][標簽][成品]符合適當?shù)蔫b定、含量、質(zhì)量和純度標準。"缺陷案例：Youprovideddetailsonthein-housetestingthatyouareusingtotestyourdrugproducts,butdidnotprovideanydocumentationformethodvalidationordescribingequivalencetorelevantUSPtestmethods.ThemethodsprovidedshoweddifferencesfromUSPmethodswithoutjustificationanddidnotdescribeaninternalstandard,systemsuitability,andcontainedcalculationerrors.FailuretohaveadequatetestmethodsisaviolationofCGMPrequirements你們提供了你們用以測試你們的藥物產(chǎn)品的內(nèi)部測試的詳細信息，但沒有提供任何方法驗證或描述與相關(guān)USP測試方法等效的文件。所提供的方法顯示了與USP方法的差異而沒有任何論證，沒有描述內(nèi)部標準、系統(tǒng)適宜性，還包含了計算錯誤。未能提供適當?shù)臏y試方法違反了CGMP要求。5、"Equipmentandutensilsarenot[cleaned][maintained][sanitized]atappropriateintervalstoprevent[malfunctions][contamination]thatwouldalterthesafety,identity,strength,qualityorpurityofthedrugproduct.Specifically,***設(shè)備和器具未能在適當?shù)拈g隔內(nèi)[清潔][維護][消毒]，以防止[故障][污染]改變藥品的安全性、鑒定、含量、質(zhì)量或純度。"檢查頻率：33缺陷案例：Yourcleaningprocedurefornon-dedicatedequipment,includingyour(b)(4)andtablet(b)(4)equipment((b)(4)),isinadequate.Ourinvestigatorsobservedmultiple(b)(4)and(b)(4)containingresiduesofwhatappearedtobedifferentproductsinsidetheexhaustducts.Analyticaltestingconductedbyyourfirmontheresiduescollectedfromthismanufacturingequipmentconfirmedthepresenceofmultipleactiveingredients.你們對非專用設(shè)備(包括您的(b)(4)和片劑(b)(4)設(shè)備(b)(4)的清潔程序是不充分的。我們的檢查人員觀察到排風(fēng)管道內(nèi)的多個(b)(4)和(b)(4)存在看似不同產(chǎn)品的殘留物。貴公司對從該制造設(shè)備收集的殘留物進行的分析測試證實了多種活性成分的存在。Afterourinspection,yourfirmalsotestedreservesamplesofselectedbatchestoassessthepotentialforcrosscontamination.Yourtestingconfirmedthepresenceofactiveingredientsfromapreviousproductinbatchesofthenextproduct.經(jīng)過我們的檢查，貴公司還測試了選定批次的留樣樣品，以評估交叉污染的可能性。你們的測試確認下一批產(chǎn)品中是否存在來自上一批次產(chǎn)品的活性成分。Yourresponsestatedthat261outof268batchestesteddidnotshowtracesofpreviousproductmanufactured.Youalsoindicatedyourbeliefthatthelayerof(b)(4)drugproductresidueseenintheexhaustductdidnotposeariskofcontaminationtoyourdrugproducts.你們回復(fù)指出，在測試的268批次中，有261批沒有檢出先前生產(chǎn)的產(chǎn)品的殘留。你們還表示你們相信排風(fēng)管道中看到的(b)(4)藥物殘留不會對你們的藥物產(chǎn)品造成污染風(fēng)險。Yourresponseisinadequate.Retainsamplesfromseveralbatcheswerefoundtobecontaminatedwithanotherdrug.However,yourresponsecontinuestobeequivocalaboutthesourceofthecontamination.Thislackofaclearrootcausecastsdoubtonwhetheryouhavefullyresolvedaseriouscross-contaminationproblem.你們的回答是不充分的。有幾個批次的留樣樣品中被檢出另一種藥物污染。但是，你們對污染源的反應(yīng)仍然模棱兩可。這種缺乏明確的根本原因使人懷疑你們是否已經(jīng)完全解決了嚴重的交叉污染問題。Inaddition,reservesampletestingaloneisinsufficienttodeterminethescopeofthecross-contaminationissueandmitigaterisksassociatedwithit.此外，僅測試留樣樣品不足以確定交叉污染問題的范圍并降低與之相關(guān)的風(fēng)險。6、"Appropriatecontrolsarenotexercisedovercomputersorrelatedsystemstoassurethatchangesinmasterproductionandcontrolrecordsorotherrecordsareinstitutedonlybyauthorizedpersonnel.Specifically,***未能對計算機或相關(guān)系統(tǒng)進行適當?shù)目刂疲源_保主生產(chǎn)和控制記錄或其他記錄的更改僅由授權(quán)人員進行。"檢查頻率：30缺陷案例：DuringthereviewofyourEmpowerchromatographyaudittrailforyourdrugproduct,ourinvestigatorobservedthatyoudeletedmorethan100testresultssinceOctober2017.Youalsoabortedmorethan100samplesetresultsduringthissameperiod,althoughyoulackedinvestigations.在審查你們藥物產(chǎn)品的色譜系統(tǒng)的審計追蹤時，我們的檢查人員發(fā)現(xiàn)，自2017年10月以來，你們刪除了100多個測試結(jié)果。此外，你們還在這一期間中止了100多個樣本集結(jié)果，然而你們沒有進行調(diào)查。7、"Equipmentusedinthemanufacture,processing,packingorholdingofdrugproductsisnot[ofappropriatedesign][ofadequatesize][suitablylocated]tofacilitateoperationsforits[intendeduse][cleaningandmaintenance].Specifically,***用于生產(chǎn)、加工、包裝或保存藥品的設(shè)備未能(設(shè)計適當)[適當尺寸][適當安裝]，以適用其[預(yù)期用途][清潔和維護]的操作。"檢查頻率：25缺陷案例：Youusedan(b)(4)systemtogenerate(b)(4),forcleaningandproductionoperations.Weobservedapproximately(b)(4)feetofhardpipingandhosescomingfromthis(b)(4)systemthatholdsstagnant(b)(4)whennotinuseandcanharborbiofilm.你們使用(b)(4)系統(tǒng)來制備(b)(4)，用于清潔和生產(chǎn)操作。我們觀察到大約(b)(4)英尺的硬管道和軟管來自這個(b)(4)系統(tǒng)，該系統(tǒng)在不使用時會保持停滯(b)(4)，并滋生生物膜。8、"Proceduresdesignedtopreventmicrobiologicalcontaminationofdrugproductspurportingtobesterilearenot[established][written][followed].Specifically,***未能[建立][書面][遵循]用以防止無菌藥品的微生物污染的程序。"檢查頻率：22缺陷案例：InadequateSmokeStudies不充分的煙霧試驗Smokestudiesperformedforyour(b)(4)asepticprocessingoperationlackedsimulationofinterventionsandotherrelatedactivitiesthatoccurredduringasepticmanufacturingoperations.你們對(b)(4)無菌處理操作進行的煙霧試驗缺乏對無菌生產(chǎn)操作期間發(fā)生的干預(yù)措施和其他相關(guān)活動的模擬。Wealsonotethatthereweremultipleaspectsofbothyourcleanroomandasepticprocessinglinedesignwhichrepresentfundamentalcontaminationrisks.Yoursmokestudiesdemonstratedthat:我們還注意到，你們的潔凈室和無菌處理生產(chǎn)線設(shè)計具有多方面的污染風(fēng)險。您的煙霧試驗表明：?Thereisminimalprotectionoftheasepticprocessingline.??對無菌處理區(qū)域的保護很小??Thereareextensivemanualinteractionswiththeasepticprocessinglineanditsexposedsteriledrugproductandcontainers/closures.??對無菌處理區(qū)域及暴露于其中的的無菌藥品和容器/塞子，有大量的人工干預(yù)。??Thereisnon-unidirectionalairflowwithinthe(b)(4)area,andlimitedspacearoundthecritical(b)(4)processingarea.??在xx區(qū)域內(nèi)有非單向氣流，關(guān)鍵xx加工區(qū)域周圍空間有限。??Whenthese(b)(4),thereisaprofoundchangeinairflowthatcausesexcessiveturbulence.??當這些(b)(4)時，氣流發(fā)生了深刻的變化，導(dǎo)致了過度的亂流。?Ourinvestigatorobservedpersonnelbehaviorsinthemanualfillingandstopperingoperationsthatblockedthepathof(b)(4)airflow.我們的檢查人員觀察到在手動灌裝和加塞操作中的人員行為，這些行為阻礙了xx氣流的路徑。9、"Routine[calibration][inspection][checking]of[automatic][mechanical][electronic]equipmentisnotperformedaccordingtoawrittenprogramdesignedtoassureproperperformance.Specifically,***未能按照用以確保適當性能的書面程序?qū)自動][機械][電子]設(shè)備進行日常[校準][檢查][核驗]。