關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素PPT第一頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日第五節(jié)

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

(MacrolideAntibiotics)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用僅次于β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)G+和某些陰性菌、支原體等有較強(qiáng)的作用特別是對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o效的支原體、衣原體、彎曲菌等感染有特效。為治療軍團(tuán)病的首選藥還可以治療愛(ài)滋病患者的弓形蟲感染。第二頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)和作用機(jī)理（StructuralCharacteristics、PhysicochemicalPropertiesandActionMechanismofMacrolideAntibiotics）

1、結(jié)構(gòu)特征

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的14元或16元大環(huán)。第三頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日通過(guò)在大環(huán)上的羥基和1-3個(gè)去氧氨基糖縮合堿性苷。此類藥物的堿性較弱，大約為pH8，游離的堿不溶于水，其葡糖糖酸鹽和乳糖酸鹽的水溶解度較大，其他鹽的水溶性降低。第四頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日2、理化性質(zhì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一般均為無(wú)色的堿性化合物，易溶于有機(jī)溶劑?？膳c酸成鹽（葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽、硬脂酸鹽、十二烷基硫酸鹽），其鹽易溶于水。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生苷鍵水解，在堿性條件下其內(nèi)酯換環(huán)易破裂。第五頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在微生物合成過(guò)程中往往產(chǎn)生結(jié)構(gòu)近似、性質(zhì)相仿的多種成分。當(dāng)菌種或生產(chǎn)工藝不同時(shí)，常使產(chǎn)品中各成分的比例有明顯不同，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。第六頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日3、作用機(jī)理大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于敏感細(xì)胞的50S核糖體亞單位，阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA轉(zhuǎn)位，從而抑制細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成。第七頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、臨床常用的大環(huán)內(nèi)酯抗生素（一）紅霉素及其衍生物（ErythromycinandDerivatives）紅霉素（Erythromycin）是在1952年由紅色鏈絲菌（Streptomyceserythreus）產(chǎn)生的抗生素，包括紅霉素A、B、C三種組分。紅霉素A為抗菌主要成分，C的抗菌活性較弱，只有A的1/5，而毒性為A的5倍，B不僅活性低而且毒性大。通常說(shuō)的紅霉素即指紅霉素A，其他的兩個(gè)組分被視為雜質(zhì)。第八頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日紅霉素是由紅霉內(nèi)酯環(huán)、脫氧氨基糖和克拉定糖縮合而成的堿性苷。o第九頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日紅霉內(nèi)酯環(huán)為14原子的大環(huán)，環(huán)中無(wú)雙鍵，偶數(shù)C原子上共有6個(gè)甲基（C-2、C-4、C-6、C-8、C-10、C-12位），C-9位上有一個(gè)羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有5個(gè)羥基，內(nèi)酯環(huán)上的C-3通過(guò)氧原子與克拉定糖相連，C-5通過(guò)氧原子與脫氧氨基糖連接。第十頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日化學(xué)名：3-[(2,6-二脫氧-3-甲基–3-O-甲基-α-L-吡喃核糖)氧]-13-乙基-6,11,12,-三羥基-2,4,6,8,10,12-六甲基-5-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木吡喃糖基]氧]氧雜環(huán)十四烷-1,9-二酮第十一頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日本品為白色或類白色的結(jié)晶或粉末；無(wú)臭，味苦，微有引濕性。本品的水合物熔點(diǎn)為135-140℃，熔融后又固化的無(wú)水物熔點(diǎn)為190-193℃。本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于水。無(wú)水乙醇（20mg/mL）中比旋度為-710—-78O。第十二頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日由于紅霉素的結(jié)構(gòu)中存在多個(gè)羥基，在其9位上有一個(gè)羰基，因此紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合。反應(yīng)過(guò)程：在酸性液中，紅霉素C-6上的羥基與C-9上的羰基形成半縮酮的羥基，再與C-8上氫消去一分子水，生成8,9-脫水-6,9-半縮酮衍生物。然后C-12上的羥基與C-10上的氫消去一分子水，同時(shí)水解成紅霉胺和克拉定糖。這種降解反應(yīng)使紅霉素失去抗菌活性。第十三頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日C-6上的羥基與C-9上的羰基形成半縮酮的羥基再與C-8上氫消去一分子水，8,9-脫水-6,9-半縮酮衍生物C-12上的羥基與C-10上的氫消去一分子水，第十四頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日紅霉素對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等也有效，而對(duì)大多數(shù)腸道革蘭氏陰性桿菌無(wú)效。紅霉素為耐藥金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。紅霉素抗菌譜窄，水溶性小，只能口服，半衰期是1-2小時(shí)，而且在酸中不穩(wěn)定，易被胃酸破壞，易分解迅速失去活性。第十五頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日因此早期對(duì)紅霉素的結(jié)構(gòu)修飾為增加紅霉素的穩(wěn)定性和水溶性，主要將紅霉素制成各種酯類和鹽類的前藥。1、紅霉素酯的衍生物如紅霉素與乳糖醛酸成鹽，增加水溶性，得到紅霉素乳糖醛酸鹽，可供注射。第十六頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日將紅霉素5位的氨基糖的2``氧原子上制成各種酯的衍生物，如紅霉素碳酸乙酯，可配制混懸液供兒童服用。還有硬脂酸紅霉素是一種無(wú)苦味，毒性低的衍生物，具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，作用時(shí)間較長(zhǎng)。第十七頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日依托紅霉素（ErythromycinEstolate）為紅霉素的丙酸酯的十二烷基硫酸鹽，在酸中較紅霉素穩(wěn)定，為紅霉素的前體藥物中最出色的。琥乙紅霉素（ErythromycinEthylsuccinate）的特點(diǎn)是在水中幾乎不溶。到體內(nèi)水解后釋放出紅霉素而起作用。因其無(wú)味，且在胃中穩(wěn)定，可制成不同的口服劑型，供兒童和成人應(yīng)用。第十八頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日對(duì)紅霉素的結(jié)構(gòu)改造的另一方面——提高其穩(wěn)定性和抗菌活性——關(guān)鍵問(wèn)題是解決紅霉素分子內(nèi)環(huán)合降解。紅霉素在酸催化的降解反應(yīng)中，參與的基團(tuán)有C-9酮，C-6羥基，C-8氫，因此結(jié)構(gòu)修飾主要在這些部位進(jìn)行。對(duì)9位酮羰基的結(jié)構(gòu)改造比較成功。第十九頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日羅紅霉素（Roxithromycin）本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦，略有吸濕性；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚，不溶于水；[α]-82o-87o(無(wú)水乙醇)。9位羰基與羥胺形成紅霉肟，再與側(cè)鏈縮合得到羅紅霉素。第二十頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期日研究過(guò)程發(fā)現(xiàn)若將9位的羰基改換成肟或腙后，可以阻止C-6羥基與C-9羰基的縮合，增加其穩(wěn)定性，但體外抗菌活性比較弱；將C-9的肟羥基進(jìn)行取代，可明顯改變藥物的口服生物利用度，口服