皮膚具有特殊的屏障功能，能夠有效的限制與外界環(huán)境的交換以及外源復(fù)合物的滲透。然而，皮膚又是許多藥物的主要給藥的主要途徑。經(jīng)皮給藥的方式有很多優(yōu)點(diǎn)：（1）減少肝臟的降解：（2）血漿濃度穩(wěn)定；（3）不會(huì)被消化道降解（如多肽類藥物中的胰島素）第一頁，共21頁。然而，如何才能建立廣泛的經(jīng)皮給藥，一直是經(jīng)皮給藥的研究目標(biāo)，但是傳統(tǒng)的化學(xué)促進(jìn)劑不能讓高分子量得物質(zhì)穿透皮膚。20世紀(jì)60年代，利用超聲作為物理促進(jìn)劑的經(jīng)皮給藥技術(shù)——超聲促滲技術(shù)，開始廣泛的運(yùn)用于運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)。第二頁，共21頁。超聲透皮給藥的發(fā)展歷史首先被研究用于經(jīng)皮給藥的是高頻超聲（1~3MHz），至今高頻超聲仍被用于治療中，表皮的外層角質(zhì)層是藥物經(jīng)皮滲透的主要屏障,最初的想法是用高頻超聲在這層皮膚上聚集超聲能(ultrasonicenergy),但療效并不確切。臨床研究發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中使用高頻超聲（頻率為1～3MHz、強(qiáng)度為1～2W/cm2,治療時(shí)間為5～10min,采用持續(xù)或脈沖模式)促滲技術(shù)治療疼痛,治療組與對照組沒有顯著差異。20世紀(jì)80年代,體外研究證明超聲波能夠促進(jìn)多種藥物經(jīng)皮吸收,然而,相反的研究結(jié)果表明超聲波對皮膚滲透性的影響輕微,甚至無影響。第三頁，共21頁。超聲透皮給藥似乎遇到了阻礙，然而，1995年，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),利用低頻超聲波能夠促進(jìn)具有生物活性的大分子滲透,明確了頻率是超聲促滲的一個(gè)主要參數(shù)，自此開始了對低頻超聲促滲的研究。第四頁，共21頁。研究發(fā)現(xiàn)低頻超聲(20～100kHz)在促進(jìn)經(jīng)皮運(yùn)輸上更有效,Tachibana第1個(gè)在無毛小鼠身上用48kHz的超聲波經(jīng)皮導(dǎo)入胰島素5min,導(dǎo)致血糖明顯下降了80%。Tezel等通過測定離體豬皮導(dǎo)電性來測定豬皮的滲透性,發(fā)現(xiàn)低頻超聲(20kHz左右)比高頻超聲更能提高滲透性,同時(shí)發(fā)現(xiàn)在特定的頻率下強(qiáng)度需要高于一定的強(qiáng)度(即閾強(qiáng)度)才能顯著提高滲透性。在無毛小鼠和人體,20kHz超聲波能夠使葡萄糖的經(jīng)皮滲透比對照組提高100倍。第五頁，共21頁。藥物在不同頻率的超聲波導(dǎo)入下的促滲效果比較(體外實(shí)驗(yàn))

雌二醇皮質(zhì)酮水楊酸超聲(20kHz)導(dǎo)入促滲倍數(shù)380400*超聲(1MHz)導(dǎo)入促滲倍數(shù)134-超聲(2MHz)導(dǎo)入促滲倍數(shù)--無明顯促進(jìn)作用超聲(10MHz)導(dǎo)入促滲倍數(shù)--4超聲(16MHz)導(dǎo)入促滲倍數(shù)--2.5第六頁，共21頁。大分子物質(zhì)如胰島素和低分子量肝素經(jīng)皮滲透增加的更明顯,超聲波并沒有破壞這些藥物的生物活性,這些經(jīng)皮滲透入體內(nèi)的藥物在體內(nèi)顯示了它們的生物活性,如胰島素的降血糖作用和低分子量肝素的抗凝作用。以上研究結(jié)果表明低頻超聲對提高皮膚滲透性的意義,目前,低頻超聲促滲技術(shù)的研究被廣泛應(yīng)用于臨床。第七頁，共21頁。超聲促滲的作用機(jī)制關(guān)于超聲促滲的作用機(jī)制歷來闡述較多,對發(fā)揮主要作用的機(jī)制說法各執(zhí)一詞,目前認(rèn)為超聲波可能通過熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)和輻射壓力來促進(jìn)皮膚滲透性的增加。第八頁，共21頁。1.熱效應(yīng)超聲在介質(zhì)中傳播時(shí)均可顯著的產(chǎn)熱,產(chǎn)熱過程即是機(jī)械能在介質(zhì)中轉(zhuǎn)變成熱能的能量轉(zhuǎn)換過程。產(chǎn)熱程度與強(qiáng)度呈正相關(guān),與頻率呈負(fù)相關(guān),即強(qiáng)度越大產(chǎn)熱越大,Asano等在暴露于高頻超聲波(1MHz,1～2W/cm2,持續(xù)模式)的小鼠皮下放置溫度探針,發(fā)現(xiàn)強(qiáng)度為1W/cm2時(shí)溫度為6℃;強(qiáng)度為2W/cm2時(shí)溫度為11℃,同時(shí)伴有皮膚的損傷;頻率越高,穿透越淺,吸收越多,產(chǎn)熱越高。此外,探頭的移動(dòng)與否、偶合劑的不同形式對產(chǎn)熱程度均有影響。熱效應(yīng)是高頻超聲使皮膚滲透性增加的主要影響因素高頻超聲(1～3MHz)使用冷卻系統(tǒng)后很多分子量138～781KD的分子(疊氮胸腺嘧啶、地高辛、氫化可的松、D-甘露醇、雌二醇、水楊酸)經(jīng)皮滲透率沒有顯著的增加,但熱效應(yīng)對低頻超聲促滲的影響不大。第九頁，共21頁。2.空化效應(yīng)空化就是聲致氣泡各種形式的活性,在液體介質(zhì)中很容易發(fā)生空化現(xiàn)象。在負(fù)性期,氣泡增大接近它們的平衡半徑;在正性期,壓力增大,引起氣泡半徑的減小(有時(shí)候是劇烈的減少)。一旦氣泡發(fā)生內(nèi)爆,局部溫度可以升高到幾千攝氏度。氣泡增減和氣泡的壽命依賴于超聲的參數(shù)(聲壓的幅度,環(huán)境壓力,頻率,液體特性,液體中溶解氣體的存在)。液體介質(zhì)中空化現(xiàn)象以穩(wěn)態(tài)和瞬態(tài)兩種形式存在。穩(wěn)態(tài)空化是指那些在平衡半徑Rr附近振動(dòng)多次的氣泡〔平衡半徑的單位μm,Rr與頻率F(kHz)有關(guān):F×Rr=3000,即頻率是1MHz時(shí)平衡半徑是3μm,頻率是20kHz時(shí)平衡半徑是150μm〕,這些氣泡在振動(dòng)過程中伴隨著一系列二階現(xiàn)象發(fā)生,包括輻射力和微聲流,后者可使振動(dòng)氣泡表面處存在很高的速度梯度和黏滯應(yīng)力,足以對該處的細(xì)胞和生物大分子產(chǎn)生生物效應(yīng),活體組織主要是這種氣泡。瞬態(tài)空化存在的時(shí)間非常短,在這個(gè)過程中,空化核迅速膨脹,隨即又突然收縮以至崩潰發(fā)生內(nèi)爆,產(chǎn)生沖擊波,使處于空化中心的細(xì)胞等生物體都會(huì)受到嚴(yán)重的損傷乃至破壞?？栈F(xiàn)象可能在細(xì)胞和組織存在,并對細(xì)胞和組織造成一定影響。掃描電鏡顯示超聲波(1.1MHz,1.5W/cm2)輻照后人皮膚角質(zhì)層表面有直徑1～3mm的小凹陷,在超聲波第十頁，共21頁。(1MHz,4.3W/cm2)輻照的無毛小鼠皮膚上也見到了直徑5～15mm潰瘍形成的小凹陷。這種“小凹陷”(pit)在20kHz超聲波照射下的鋁箔表面也可以見到[12]可通過測量小凹陷來測定空化現(xiàn)象,小凹陷的數(shù)量與強(qiáng)度呈正相關(guān),與探頭到皮膚之間的距離呈負(fù)相關(guān)。掃描電鏡能顯示超聲輻照過的活體小鼠皮膚角質(zhì)層表面直徑有100～150μm的損害[13],與20kHz時(shí)穩(wěn)態(tài)空化的氣泡大小相符,在該研究中還發(fā)現(xiàn)人離體皮膚毛囊基底有輕微改變。在研究魚皮時(shí)發(fā)現(xiàn),細(xì)胞膜破裂、細(xì)胞間和胞質(zhì)內(nèi)形成空泡,而皮內(nèi)的溫度沒有明顯的升高[14]。介質(zhì)除去空氣后,超聲波照射未發(fā)現(xiàn)這些損害,提示空化是主要的作用機(jī)制。然而,這還不能證明人體角質(zhì)層內(nèi)存在空化現(xiàn)象。理論上人體皮膚角質(zhì)層存在空化現(xiàn)象,因?yàn)榻琴|(zhì)層溶解了氧氣和氮?dú)?且角質(zhì)細(xì)胞間有腔隙,空化現(xiàn)象在5μm直徑的汗水和皮脂腺導(dǎo)管中都可能存在。第十一頁，共21頁?？栈饔脤υ黾悠つw的滲透性具有重要的作用,它能夠引起角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的破壞、改變角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)、角質(zhì)層細(xì)胞間隙增加、形成角質(zhì)細(xì)胞之間水通路(waterway),進(jìn)而使皮膚滲透性增加,空化作用是低頻超聲促滲的關(guān)鍵機(jī)制。利用高黏滯度的偶聯(lián)介質(zhì)選擇性的抑制空化,發(fā)現(xiàn)皮膚表面的空化對低頻超聲引起的皮膚滲透性的增加起關(guān)鍵作用,其中又以瞬態(tài)空化的作用為主。。第十二頁，共21頁。3.機(jī)械效應(yīng)機(jī)械效應(yīng)是超聲波最基本的原發(fā)效應(yīng),超聲波的振動(dòng)和產(chǎn)生的聲壓對細(xì)胞和組織有直接影響。例如,剪切力和微聲流能夠破壞細(xì)胞膜。機(jī)械效應(yīng)能夠使細(xì)胞間隙增寬,機(jī)械效應(yīng)對增加皮膚的滲透性具有一定的作用。第十三頁，共21頁。4.輻射壓力藥劑以流動(dòng)的形式滲透皮膚,超聲波傳播過程中產(chǎn)生的輻射壓力,能夠促進(jìn)藥物穿透皮膚和血栓。第十四頁，共21頁。超聲促滲的臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用于治療主要是低頻超聲。對局部皮膚病變和肌肉骨骼系統(tǒng)疾病來說,最佳的給藥方式是局部給藥,使藥物在病變局部達(dá)到有效濃度,超聲促滲技術(shù)能夠增強(qiáng)藥物的局部濃度,因而被廣泛用于治療這類疾病,目前臨床應(yīng)用比較成熟的主要在以下幾方面：第十五頁，共21頁。防治瘢痕局部皮膚病變肌肉骨骼系統(tǒng)疾病皮膚美容其他

超聲促滲技術(shù)也被用于其他領(lǐng)域,例如空化現(xiàn)象可能在細(xì)胞和組織間存在,并對細(xì)胞和組織造成一定的破壞作用,利用這種現(xiàn)象來抑制腫瘤生長。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明利用超聲波經(jīng)皮導(dǎo)入胰島素降低動(dòng)物的血糖也是可行的。第十六頁，共21頁。超聲促滲的局限性

超聲波對皮膚有損害作用離體皮膚在強(qiáng)度為2～3W/cm2,高頻超聲(1～3MHz)輻照下能發(fā)生肉眼可見的改變,組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)角質(zhì)細(xì)胞的多種改變?nèi)绫砥冸x、水腫和真皮上層膠原纖維的降解,而單用熱處理未發(fā)現(xiàn)這些損害,透射電子顯微鏡可見胞漿內(nèi)細(xì)胞器和膠原纖維的改變、皮膚表面可見孔洞。但只要不是長期的,這些損害是可逆的。第十七頁，共21頁。超聲促滲只能對局部有效

Gogstetter等采用超聲波導(dǎo)入氫化可的松治療頑固性皮膚結(jié)節(jié)病,效果良好,但結(jié)節(jié)很快又在其他部位復(fù)發(fā),提示超聲促滲技術(shù)無全身效應(yīng),對系統(tǒng)性皮膚肌肉骨骼疾病預(yù)后效果欠佳。第十八頁，共21頁。缺少系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究盡管超聲促滲技術(shù)在臨床雖然已廣泛推廣使用,但目前對超聲促滲技術(shù)的機(jī)制和在不同工作狀態(tài)(超聲波頻率、強(qiáng)度、皮膚耐受性、偶合劑的形式等)的治療效應(yīng)還缺少系統(tǒng)的人在體研究。第十九頁，共21頁。對脂溶性藥物滲透性影響低

超聲波僅對親水性藥物的導(dǎo)入效果好,對脂溶性藥物可通過加入化學(xué)促進(jìn)劑再采用超聲波導(dǎo)入。第二十頁，共21頁。低頻超聲促進(jìn)藥物透皮研究中存在的問題及展望目前關(guān)于低頻超聲促進(jìn)藥物透皮的研究還很不充分，除報(bào)道最多的20kHz外，對于其他超聲條件也應(yīng)該做一些考察，以確定最優(yōu)化的超聲條件。總之，采用低頻超聲促進(jìn)藥物透皮轉(zhuǎn)運(yùn)具有很好的前景和應(yīng)用價(jià)值，與化學(xué)促進(jìn)劑相比安全性高，超聲停止后皮膚屏障功能恢復(fù)更快。與直流電離子導(dǎo)入相比，