主要組織相容性復(fù)合體第1頁/共68頁教學(xué)目的掌握：MHC的基本概念；掌握HLA抗原分子結(jié)構(gòu)及其組織分布；掌握MHC的生物學(xué)功能。熟悉：人類MHC（HLA）復(fù)合體定位及結(jié)構(gòu)、遺傳特征。了解：小鼠H-2基因復(fù)合體結(jié)構(gòu)及其表達(dá)產(chǎn)物和功能；HLA在醫(yī)學(xué)上的意義。第2頁/共68頁重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)：MHC的結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)

MHC的多態(tài)性

MHC在免疫應(yīng)答中的作用難點(diǎn)：MHC與抗原肽的相互作用

MHC的多態(tài)性和多基因性第3頁/共68頁主要內(nèi)容

概述

MHC的結(jié)構(gòu)及其多基因特性

MHC的遺傳學(xué)特點(diǎn)及其多態(tài)性

MHC分子與抗原肽的相互作用

MHC的生物學(xué)功能

HLA與臨床醫(yī)學(xué)第4頁/共68頁概述1、這種排斥反應(yīng)的本質(zhì)是什么？2、這種排斥反應(yīng)的發(fā)生是否與遺傳背景有關(guān)？3、導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)是什么？第5頁/共68頁

組織相容性抗原：移植抗原移植排斥反應(yīng)屬于免疫反應(yīng)，它是由細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的。這種代表個(gè)體特異性的同種抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。

主要組織相容性抗原：能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原（MHA）。

次要組織相容性抗原：能引起弱而慢的排斥反應(yīng)的抗原被稱為次要組織相容性抗原（mHA)。第6頁/共68頁MHC復(fù)合體：是脊椎動(dòng)物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原，控制細(xì)胞間相互識(shí)別，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組具有高度多態(tài)性、含有多個(gè)基因座位，并緊密連鎖的基因群。MHC人類MHC小鼠MHC編碼MHC分子的基因組HLA復(fù)合體（第６Cs）編碼的產(chǎn)物：HLA抗原（分子）H-2復(fù)合體（第17Ｃs）編碼的產(chǎn)物H-2抗原第7頁/共68頁種MHC名稱小鼠H2(histocompatibilitysystem2)大鼠RT1(AgB)人類HLA(humanleukocyteantigens)兔RLA(rabbitleukocyteantigens)豚鼠GPLA(guineapigleukocyteantigens)家豬SLA(susdomesticusleukocyteantigens)猴RhLA(rhesusmacaqueleukocyteantigens)不同動(dòng)物中的MHC名稱第8頁/共68頁第一節(jié)MHC的基因結(jié)構(gòu)及其多基因特性第9頁/共68頁多基因性是指MHC由多個(gè)位置相鄰的基因座位組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能組成MHC的基因傳統(tǒng)上分為MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、MHC-Ⅲ類。

MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ類基因參與抗原提呈過程，T細(xì)胞的激活與分化，直接參與特異性免疫應(yīng)答。MHC-Ⅲ類基因?qū)儆诿庖吖δ芟嚓P(guān)基因，主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答第10頁/共68頁1.小鼠的MHC：H-2復(fù)合體一、經(jīng)典的MHCI類和II類基因位于小鼠的第17對(duì)染色體;由Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成;Ⅰ類和Ⅱ類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控;Ⅲ類基因編碼補(bǔ)體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子;通常所說為MHCⅠ類和MHCⅡ類基因。第11頁/共68頁2、人的MHC（HLA）基因結(jié)構(gòu)HLA（humanleukocyteantigen):最初在人的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的。HLA：即人類白細(xì)胞抗原，是人的MHC，位于第6號(hào)染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控。一、經(jīng)典的MHCI類和II類基因第12頁/共68頁第13頁/共68頁HLA基因復(fù)合體位于人6p21.31，長3600bp，由224個(gè)基因位點(diǎn)；由HLAⅠ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成；HLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括B、C、A三個(gè)座位（經(jīng)典基因）；HLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，由DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成；HLAⅢ類基因包括編碼補(bǔ)體成分的基因和炎癥相關(guān)基因。2、人的MHC（HLA）基因結(jié)構(gòu)第14頁/共68頁經(jīng)典的HLAⅠ類基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三個(gè)基因座位，編碼HLA-Ⅰ類分子，參與內(nèi)源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控。經(jīng)典的HLAII類基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亞區(qū)，編碼HLA-Ⅱ類分子，參與外源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控。第15頁/共68頁二、經(jīng)典Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA分子I型分子：分布最為廣泛，存在于體內(nèi)所有有核細(xì)胞的表面。只有少數(shù)特殊種類不表達(dá)，例如神經(jīng)細(xì)胞和成熟的紅細(xì)胞。II型分子：它的分布不如I類分子分布廣泛，主要表達(dá)在某些免疫細(xì)胞表面，如B細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、活化的T細(xì)胞等。（一）HLA抗原的組織分布第16頁/共68頁（二）HLA分子的結(jié)構(gòu)第17頁/共68頁1.MHC－I分子的基本結(jié)構(gòu)

由a、β兩條多肽鏈組成；α鏈為重鏈，β鏈為輕鏈，又稱為β2微球蛋白。同抗原肽結(jié)合同T細(xì)胞表面的CD8結(jié)合信號(hào)傳導(dǎo)第18頁/共68頁肽槽由1和2兩個(gè)結(jié)構(gòu)域組成；肽槽的兩端成封閉狀；肽槽內(nèi)一般有較淺的凹槽，接納抗原肽的殘基側(cè)鏈。只能接納9～11氨基酸殘基的抗原肽；抗原結(jié)合槽（Peptide-bindingcleft）第19頁/共68頁9-11第20頁/共68頁第21頁/共68頁2.MHC-II類分子的基本結(jié)構(gòu)由α鏈和β鏈組成的異源二聚體。同抗原肽結(jié)合同T細(xì)胞表面CD4結(jié)合參與信號(hào)傳導(dǎo)第22頁/共68頁抗原結(jié)合槽（Peptide-bindingcleft）α1和β1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)；結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細(xì)胞；由2個(gè)α螺旋和8個(gè)β片層組成；兩端呈開放結(jié)構(gòu)；容納10～30個(gè)氨基酸殘基組成的多肽(多為13-18肽）。多態(tài)性區(qū)：決定MHCⅡ類分子多態(tài)性的主要部（β1）。第23頁/共68頁肽槽由和鏈的1和1結(jié)構(gòu)域組成；肽槽兩端成敞開狀；肽槽中的凹槽相對(duì)較深，接納抗原肽的殘基側(cè)鏈。所接納的抗原多為13-18肽；抗原結(jié)合槽（Peptide-bindingcleft）第24頁/共68頁第25頁/共68頁第26頁/共68頁第27頁/共68頁

HLAI類和II類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn)類別分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點(diǎn)組織分布功能

I類A、B、Cα鏈β2mα1+α2共顯性所有有核細(xì)胞表面識(shí)別提呈內(nèi)源性抗原等

II類DR、DQ、DPα鏈β鏈α1+β1共顯性APC，活化的T細(xì)胞識(shí)別提呈外源性抗原等第28頁/共68頁

MHC-Ⅰ分子與MHC-Ⅱ分子的肽槽比較

MHC-Ⅰ分子的肽槽MHC-Ⅱ分子的肽槽組成α1、α2結(jié)構(gòu)域α1、β1結(jié)構(gòu)域形狀兩端呈封閉狀兩端呈敞開狀接納氨基酸殘基數(shù)9-11個(gè)13-18個(gè)肽槽內(nèi)凹槽數(shù)5~6個(gè)，較淺。4個(gè)，較深。第29頁/共68頁二、免疫功能相關(guān)基因第30頁/共68頁(一)血清補(bǔ)體成分編碼基因

表達(dá)的產(chǎn)物為C4、B因子和C2等補(bǔ)體成分。(二)炎癥相關(guān)基因(三)非經(jīng)典Ⅰ類基因:包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。(四)抗原加工提呈相關(guān)基因

1．蛋白酶體亞單位（PSMB）基因：

2．抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（TAP）基因：

3．HLA-DM基因：

4．HLA-DO基因：第31頁/共68頁第32頁/共68頁第二節(jié)MHC的遺傳及多態(tài)性單元型遺傳連鎖不平衡多態(tài)性MHC的遺傳特征第33頁/共68頁1.單元型遺傳（haplotypes）單元型：緊密連鎖在一條染色體上的MHC各位點(diǎn)的基因組合。MHC單元型作為一個(gè)單位遺傳給下一代。MHC單元型終生不變，可作為個(gè)體的遺傳標(biāo)志?；蛐停篐LA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。表現(xiàn)型：不同個(gè)體的MHC抗原特異型別。第34頁/共68頁第35頁/共68頁HLA表型、單元型、基因型的關(guān)系第36頁/共68頁

MHC復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群。這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，構(gòu)成了一個(gè)單元型。在遺傳過程中，它作為一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給子代。單元型遺傳方式第37頁/共68頁第38頁/共68頁HLA的單元型的遺傳特點(diǎn)親代與子代之間必然有一個(gè)單元型相同同胞之間HLA單元型會(huì)出現(xiàn)三種可能兩個(gè)單元型完全相同的機(jī)率為25%兩個(gè)單元型完全不同的機(jī)率為25%一個(gè)單元型相同的機(jī)率為50%第39頁/共68頁2.連鎖不平衡（linkagedisequilibrium)

由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積。某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。第40頁/共68頁3.多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。多態(tài)性原因:（1）HLA的基因?yàn)閺?fù)等位基因；（2）HLA為共顯性基因。第41頁/共68頁第42頁/共68頁MHC多態(tài)性的意義

賦予物種極大的應(yīng)變能力，可抵御多種病原體，可能是高等動(dòng)物抵御不利環(huán)境的一種適應(yīng)性表現(xiàn)；可用于個(gè)體識(shí)別，但不利于尋找同種移植體供者。第43頁/共68頁第三節(jié)MHC分子與抗原肽的相互作用第44頁/共68頁錨定位：抗原肽上能和HLA分子抗原結(jié)合槽相互作用的特定位點(diǎn)。錨定殘基：能與HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)錨定位結(jié)合的抗原肽的特定氨基酸殘基。一、肽與MHC分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)第45頁/共68頁共同基序：MHC分子所能結(jié)合的不同抗原肽帶相同或相似的錨定位或錨定殘基。錨定殘基相同的抗原肽可以與同一種HLA分子結(jié)合一種型別的HLA分子可以結(jié)合多種不同特異性的抗原肽。第46頁/共68頁

一定的特異性：特定的MHC分子可憑借所需要的共同性基序選擇性地結(jié)合抗原肽，在這個(gè)意義上，兩者的結(jié)合具有一定的專一性。包容性：MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非呈現(xiàn)嚴(yán)格的一對(duì)一關(guān)系，而是一類MHC分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段個(gè)體差異性：不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，故不同MHC等位基因產(chǎn)物有可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同個(gè)體對(duì)同一抗原的應(yīng)答在強(qiáng)度上出現(xiàn)差異。二、MHC分子與抗原肽相互作用的特點(diǎn)：第47頁/共68頁靶細(xì)胞靶細(xì)胞靶細(xì)胞第48頁/共68頁MHC限制性：CTL與靶細(xì)胞間、Th與巨噬細(xì)胞之間、Th和B細(xì)胞之間相互作用時(shí)，TCR不僅要識(shí)別抗原決定簇，還需要識(shí)別靶細(xì)胞或巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞表面的MHC分子，這一現(xiàn)象稱為MHC限制性。第49頁/共68頁第四節(jié)MHC的生物學(xué)功能第50頁/共68頁1)與內(nèi)源性抗原的遞呈（誘導(dǎo)對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的殺傷和溶解）；2)作為CD8+T細(xì)胞的識(shí)別分子（CD8的配體）；3)參與胸腺內(nèi)CD8+T細(xì)胞的分化、發(fā)育；4)抑制NK細(xì)胞的殺傷活性；5)誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)。MHC－I生物學(xué)功能第51頁/共68頁1)參與外源性抗原的遞呈；2)作為CD4+T細(xì)胞的識(shí)別分子（CD4的配體）；3)參與胸腺內(nèi)CD4+T細(xì)胞的分化、發(fā)育；4)參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)－Ir基因產(chǎn)物調(diào)節(jié)；5)誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)（宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反應(yīng)）。MHC－II生物學(xué)功能第52頁/共68頁第53頁/共68頁第54頁/共68頁

第五節(jié)、HLA在醫(yī)學(xué)上的意義

HLA與疾病的關(guān)聯(lián)

HLA與器官移植

HLA與輸血反應(yīng)

HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)

HLA與母胎免疫第55頁/共68頁一、HLA與疾病的關(guān)系(一)HLA與疾病的相關(guān)性

HLA與疾病的相關(guān)性通常運(yùn)用關(guān)聯(lián)(association)進(jìn)行研究。

關(guān)聯(lián)：指兩個(gè)遺傳學(xué)性狀在群體中的同時(shí)出現(xiàn)呈非隨機(jī)分布，以相對(duì)危險(xiǎn)率(relativerisk，RR)來評(píng)估。關(guān)于HLA與疾病關(guān)聯(lián)的機(jī)制，有受體學(xué)說、分子模擬學(xué)說、連鎖不平衡學(xué)說及免疫應(yīng)答基因?qū)W說等。一般認(rèn)為，不同病種與HLA的關(guān)聯(lián)可能有不同的機(jī)制。

第56頁/共68頁第57頁/共68頁二、HLA與器官移植的關(guān)系

器官移植是近代醫(yī)學(xué)重要治療手段之一。被移植的器官或組織的存活率高低，與供、受者間的HLA抗原是否匹配及匹配程度密切相關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)，HLAⅡ類抗原的配合比Ⅰ類抗原更為重要。骨髓移植時(shí)，只有供、受者間兩個(gè)HLA單倍型相同的情況下才容易獲得成功。第58頁/共68頁

三、HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系

臨床上發(fā)現(xiàn)，多次接受輸血的病人可發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、白細(xì)胞減數(shù)與蕁麻疹等。這類輸血反應(yīng)的原因大多是由于病人血液中存在著抗白細(xì)胞和抗血小板HLA抗原的抗體所致。供血者血液中如含高效價(jià)的此等抗體，亦可引起輸血反應(yīng)。因此，對(duì)于多次接受輸血者應(yīng)注意選擇HLA抗原相同和不含有抗HLA