高危腎癌切除術后治療方法探討葉烈夫第一頁，共五十三頁，2022年，8月28日第一部分腎癌術后輔助治療的必要性第二頁，共五十三頁，2022年，8月28日RCC治療概況JOHNS.LAM,etal.BJUINTERNATIONAL2005;96,483–488.

致死率最高（mostlethal）的泌尿系統(tǒng)腫瘤

（死亡率10萬人/年）局限性或局部晚期占70%（可手術治療）第三頁，共五十三頁，2022年，8月28日遠處轉移患者的預后發(fā)生轉移的患者1年生存率為50%,5年生存率為0%~10%,10年生存率為0%~5%。晚期腎癌5年生存率從7.3%（1992-1995）提高到11.1%（2002-2008）?！猄EER第四頁，共五十三頁，2022年，8月28日RCC術后預后的預測因素解剖學

腫瘤大小腎周脂肪累及腎上腺累及遠處轉移靜脈癌栓淋巴結受累組織學Fuhrman分級肉瘤樣改變微血管侵犯腫瘤組織學壞死集合系統(tǒng)累及亞型？臨床體能狀態(tài)局部癥狀惡病質相關癥狀血小板增多LDHCa

ShuchBM,etal.SeminOncol.2006;33:563-575.準確選擇高危患者，最大化治療獲益分子水平CAIX，VEGFKi-67，P53Survivin、PTEN

VimentinEphA2

第五頁，共五十三頁，2022年，8月28日局限性和局部進展性腎癌多因素預后評分系統(tǒng)單個因素進行預后評估的可靠性及準確性偏低，將腎癌預后相關的多因素綜合分析可明顯提高預測的準確性，結合分子標志物的預后分析系統(tǒng)是腎癌預后分析的發(fā)展趨勢。目前，主要多因素預后評分系統(tǒng)包括：UISS評分系統(tǒng)（UCLA）SSIGN評分系統(tǒng)（MayoClinic）Kattan評分系統(tǒng)（MSKCC）Karakiewicz評分系統(tǒng)（Europe）第六頁，共五十三頁，2022年，8月28日UCLA整合分期系統(tǒng)（UISS）AmnonZisman,etal.JClinOncol2001;19:1649-1657.風險UISS1997TNM分期Fuhrman分級ECOGPS2年生存率5年生存率低危II1，2096%94%中危III1，2≥189%67%I3，4任何II任何任何III任何0III1≥1高危IIIIII2，4≥166%39%IV1，20IVIV3，4042%23%1-3≥1VIV4≥19%0第七頁，共五十三頁，2022年，8月28日SSIGN評分系統(tǒng)StageSizeGradeandNecrosis特征得分(CSS)T分期pT1pT1bpT2pT3.40234N分期pNxpN0pN1pN20022M分期pM0pM104腫瘤大小(cm)<10≥1002Fuhrman分級12340013壞死無有01IgorFrank,etal.TheJournalOfUrology.2002;168,2395–2400.第八頁，共五十三頁，2022年，8月28日RCC根治術后無轉移生存時間評分0–2評分3–5評分≥6100806040200無轉移生存0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10低危中危高危至轉移或末次隨訪時間（年）第九頁，共五十三頁，2022年，8月28日腎癌術后轉移發(fā)生率RiskgroupYear1Year3Year5Year10Low0.52.12.97.5Intermediate9.620.226.235.7High42.362.968.876.4第十頁，共五十三頁，2022年，8月28日多因素預后預測模型準確性仍有限。NCCN、EAU

并未將Kattan、UISS、SSIGN

及Karakiewicz評分系統(tǒng)作為常規(guī)推薦。但均指出，這些預測模型有助于篩選入組腎癌輔助治療相關臨床試驗的患者。第十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日輔助治療-YESorNO？*1類?用于選擇性患者?用于細胞因子治療后為1類，用于酪氨酸激酶抑制劑后為2A類?2B類§3類未經(jīng)特別說明，均為2A類NCCN=NationalComprehensiveCancerNetwork一線治療

臨床試驗或索拉非尼或舒尼替尼*和最佳支持治療或大劑量IL-2?腎切除術+轉移灶切除或

減瘤切除術(如不能切除,行一線系統(tǒng)治療)復發(fā)I/II/III期手術切除后續(xù)治療臨床試驗（首選）或索拉非尼或舒尼替尼?或IFNα?或大劑量IL-2?或低劑量IL-2±IFN§和最佳支持治療IV期(轉移性)NCCN腎癌臨床實踐指南觀察或考慮參加輔助治療臨床試驗第十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日小結腎癌嚴重危害人類，發(fā)病率仍在快速增長手術是首選的治療方法，但術后復發(fā)和轉移是影響治療效果的主要問題迫切需要尋找有效的術后輔助治療手段，提高腎癌的整體治療效果第十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日第二部分靶向藥物作用機理及療效第十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日WilhelmSM,etal.MolCancerTher2008;7:3129–40同時抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成索拉非尼：Raf/MEK/ERK信號通路的

多靶點多激酶抑制劑第十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日索拉非尼治療晚期腎癌的相關研究納入標準組織學/細胞學確診為不可切除和/或轉移性RCC組織類型為透明細胞型可測量病灶過去8個月里有一次全身治療失敗ECOGPS0或1器官功能良好無腦轉移MSKCC評分為低/中等風險多吉美

400mgbid

n=451安慰劑

n=452TARGET研究1中位PFS中位OS24周17.8月12周14.3月p<0.000001p=0.0287隨機化（1:1）N=9032005年12月美國FDA批準多吉美用于晚期RCC治療22006年11月中國SFDA批準多吉美用于晚期RCC治療截止目前，多吉美已在全球80多個國家成功用于RCC的治療EscudierB,etal.NENGLJMED.2007;356(2):125-134.KaneRC,etal.ClinCancerRes.2006Dec15;12(24):7271-8第十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日中位PFS：11.7月入組時間（周）中位OS:24月生存時間（周）索拉非尼中國晚期腎癌IIT研究共入組62例mRCC,92%為二線或二線以上可評價病例57例ORR:21%,CR:1.75%第十七頁，共五十三頁，2022年，8月28日索拉非尼治療mRCC:上海的數(shù)據(jù)*.ZhangH,etal.EfficacyofsorafenibonmetastaticrenalcellcarcinomainAsianpatients:resultsfromamulticenterstudy.BMCCancer.2009Jul21;9:249.病理確診為Ⅳ期腎細胞癌，n=98總體有效率：24.5％疾病控制率：87.8％中位PFS：15月中位OS未達到第十八頁，共五十三頁，2022年，8月28日主要療效指標IIT中國(n=57)上海數(shù)據(jù)(n=98)TARGETs(n=451)CR1.75%1%<1%PR19.30%23.5%10%RR21.05%24.5%11%臨床獲益率84.21%87.8%84%中位PFS11.7月15月5.5月中位OS24月未達到17.8月第十九頁，共五十三頁，2022年，8月28日小結靶向治療做為一種全新的治療方式，極大的改善了晚期腎癌的治療效果靶向藥物同時抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成，臨床研究證實能顯著延長晚期腎癌患者生存時間第二十頁，共五十三頁，2022年，8月28日第三部分腎癌輔助治療研究探索第二十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日RCC輔助治療方案的選擇化療靶向治療激素治療放療免疫治療？第二十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日RCC術后激素輔助治療RCC根治術后醋酸甲羥孕酮輔助治療多中心III期臨床研究RCC（M0）根治術后n=136治療組醋酸甲羥孕酮500mg3次/周

1年對照組觀察隨訪隨訪研究結果：復發(fā)率：32.7%vs.33.9%p=NS不良反應：治療組有56.9%發(fā)生不良反應，其中3例因嚴重不良反應停藥RCC復發(fā)與激素受體無關，與治療方案無關治療組的不良反應發(fā)生率顯著升高類固醇激素不推薦作為RCC輔助治療PizzocaroG,etal.JUrol.1987Dec;138(6):1379-81.第二十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日RCC術后輔助放療作者研究時間研究類型分組放療指征隨訪時間Ulutinetal1986-1999回顧性單純手術組（n=14）輔助放療組（n=26）切緣+125月NCICairostudy1989-1997回顧性單純手術組（n=58）輔助放療組（n=78）切緣+，淋巴結+，肉瘤樣RCC24月Makarewiczetal1985-1996回顧性單純手術組（n=72）輔助放療組（n=114）切緣+，淋巴結+60月Kaoetal1975-1989回顧性單純手術組（n=12）輔助放療組（n=12）切緣+，下腔靜脈+，腎靜脈+54月Steinetal1977-1988回顧性單純手術組（n=71）輔助放療組（n=56）切緣+，淋巴結+60月Finney1968-1973前瞻性單純手術組（n=48）輔助放療組（n=52）切緣+，下腔靜脈+60月Kjaeretal1984前瞻性單純手術組（n=33）輔助放療組（n=32）切緣+，淋巴結+，下腔靜脈+96月M.A.Tunio,etal.AnnalsofOncology.February5,2010.第二十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日輔助放療——局部控制獲益M.A.Tunio,etal.AnnalsofOncology.February5,2010.第二十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日輔助放療——總體生存率無獲益M.A.Tunio,etal.AnnalsofOncology.February5,2010.第二十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日RCC術后輔助放療尚存爭議70-90年代的研究數(shù)據(jù)顯示：術后放療(PORT)可顯著降低局部復發(fā)，但對總生存(OS)無影響基于這些研究結果，目前所有指南均不推薦在根治性腎切切除術后行放療輔助治療，即便對于存在微觀殘余病灶者鑒于既往研究中放療技術陳舊及患者選擇問題，有必要開展新的研究對適形放療和調強放射等新治療技術進行評價第二十七頁，共五十三頁，2022年，8月28日RCC術后免疫輔助治療（INF、IL-2）作者文獻出處n患者特征治療分組DFSOSClarketalJClinOncol200368LA:T3b-4或N1-3,M1高劑量IL-2治療組對照組中位DFS19.5月36月3yOS80%86%MajhailetalClinGenitourinCancer200641TNMIII/IV低劑量IL-2治療組中位DFS1.4年3yOS70%Pizzo-caroetalJClinOncol2001247RobsonstageII/IIIIFNα-2b治療組對照組5yDFS56.7%67.1%5yOS66.0%66.5%Atzpo-dienetalBrJCancer2005205T3b/cN0,T4N0;N+IFN-α2a;IL-2;5-FU治療組對照組5yDFS42%49%5yOS58%76%MessingetalJClinOncol2003283pT3-4aand/orN+IFNα-NL治療組對照組中位DFS2.2年3.6年5yOS51%62%第二十八頁，共五十三頁，2022年，8月28日治療組79例術后予常規(guī)處理加干擾素進行輔助治療：干擾素Α300萬-600萬U/次，皮下注射，TIW共9-12月；對照組97例患者術后行常規(guī)處理

治療組患者的PFS和OS均短于對照組，治療組復發(fā)率高于對照組

高危局限進展性腎透明細胞癌術后應用干擾素輔助治療不能預防術后腫瘤復發(fā)及進展

第二十九頁，共五十三頁，2022年，8月28日RCC術后免疫輔助治療（疫苗）作者文獻出處n患者特征治療用藥PFSOSWoodetalLancet2008728cT1b–T4N0M0,或cTanyN1-2M0自體腫瘤細胞衍生熱休克蛋白(HSPPC-96)復發(fā)率(1.9y)治療組37.7%對照組39.8%NRJochametalLancet2004379pT2-3bpN0-3M0RCC自體腫瘤疫苗(Reniale)5yPFS治療組77.4%對照組67.8%p=0.0204*—Ch.DoehnetalFoliaBiologica2003240pT2-3bN0-3M0RCC自體腫瘤疫苗3yPFS治療組84.7%對照組80.9%—GalligionietalCancer1996120TNMI-II/III自體腫瘤疫苗+卡介苗5yPFS治療組63%對照組72%5yOS治療組69%對照組78%第三十頁，共五十三頁，2022年，8月28日RCC術后疫苗輔助治療德國多中心臨床研究（84個醫(yī)院）時間：納入患者：990患者特征：pT2-3,pNx-2,M0RCC（TNM分期第4版）隨訪時間：平均隨訪131個月（89.1月-139.1月）MatthiasMay,etal.CancerImmunolImmunother(2010)59:687–695.第三十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日疫苗輔助治療亞組分析顯示OS獲益5年OS10年OSP值整體(n=990)80.6%vs79.2%68.9%vs62.1%0.066pT2亞組(n=780)83.2%vs82.8%73.1%vs69%0.356pT3亞組(n=210)71.3%vs65.4%53.6%vs36.2%0.0221.00.80.60.40.2050100150200p=0.022總生存率手術后時間（月）0.0MatthiasMay,etal.CancerImmunolImmunother(2010)59:687–695.瘤苗組對照組第三十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日RCC術后免疫輔助治療免疫治療應用于RCC開始于上世紀80年代，確切的治療機理目前尚不清楚干擾素（IFN）和白介素（IL）臨床應用較為廣泛，但大量研究顯示，作為RCC術后輔助治療，兩者對DFS和OS均無益處腫瘤疫苗是一種被動免疫療法，臨床研究顯示疫苗輔助治療有延長患者OS的作用或趨勢，還需進一步研究結果證實第三十三頁，共五十三頁，2022年，8月28日激素輔助治療：不推薦術后輔助放療：有爭議免疫輔助治療：效果不明顯第三十四頁，共五十三頁，2022年，8月28日RCC術后中高?；颊哳A后不甚理想RCC術后輔助治療尚無確切有效方案靶向藥物治療mRCC顯示出良好療效靶向藥物輔助治療靶向藥物RCC術后輔助治療第三十五頁，共五十三頁，2022年，8月28日正在進行中的研究TrialStartdateAccrualInclusionAgentARISER(NCT00087022)2004864ccRCCT3a-cN+T1b-T2,grade>3cG250IVx24weeksvsplaceboASSURE(NCT00326898)20061923AllRCCT1b,G3-4T2/T3a-3/T4G1-4N+SunitinibvsSorafenibvsPlacebox1yearSORCE(NCT00492258)20071656AllRCCLeibovichscoreSorafenibx1yearvsSorafenibx3years

vsplaceboS-TRAC(NCT00375674)2007720AllRCCT3/T4/N+Sunitinibx1yearvsplaceboPROTECT(NCT01235962)20111500T2/G3-4T3/T4/N+Pazopanibx1yearvsplacebo第三十六頁，共五十三頁，2022年，8月28日索拉非尼1年安慰劑2年400mgPObid

SORCE研究主要終點：DFS次要終點：RCC特異性存活率（CSS）、毒性、生活質量、生物標記物透明細胞或非透明細胞RCC中、高風險接受切除術治療PS0-1Leibovich評分3-11索拉非尼3年400mgPObidSOrafenibversusplaceboinpatientswithResectedprimaryrenalCEllcarcinomaN=1656n=621n=414n=621安慰劑3年400mgPObid納入標準(1.5:1.5:1)隨機化NaomiB.Haas,etal.CurrentOncologyReports2008,10:245–252.UK第三十七頁，共五十三頁，2022年，8月28日n=444n=444n=444每6周重復治療，無疾病進展及不可耐受的毒性反應情況下持續(xù)治療9周期索拉非尼400mgPObid6周舒尼替尼50mgPOqd4周/2周

安慰劑用藥6周ASSURE研究主要終點：DFS次要終點：OS,安全性,分子標記物N=1332納入標準pT1b,G3-4;pT2-4;N+,無轉移確診的透明細胞或非透明細胞RCC中、高風險或極高風險既往接受根治術或部分切除術Adjuvant

Sorafenib

SunitinibUnfavorable

REnalCellCarcinoma隨機化NaomiB.Haas,etal.CurrentOncologyReports2008,10:245–252.USACanada第三十八頁，共五十三頁，2022年，8月28日S-TRAC研究高風險T3N0-xM0Fuhrman分級≥2PS≥1或T4N0-xFuhrman分級任意PS任意或任意T,N1-2Fuhrman分級任意PS任意舒尼替尼50mgPOqd4周/2周1年安慰劑1年隨機化Sunitibib

Treatment

of

RenalAdjuvantCancern=290NaomiB.Haas,etal.CurrentOncologyReports2008,10:245–252.USAGermanyIrelandFranceAustraliaItalySpainUKAustriaColombiaCzechRepublicDenmarkGreeceIsraelKoreaMalaysiaPolandSwedenSwitzerlandTaiwanSlovakiaChina第三十九頁，共五十三頁，2022年，8月28日ARISER研究ccRCC,PS0-1高風險T1b或T2,N0/Nx,M0,Fuhrman分級≥3或T3或T4,N0/Nx,M0或任何T,N+,M0cG250IV＞15分鐘1次/周持續(xù)24周隨機化n=856安慰劑IV＞15分鐘1次/周持續(xù)24周cG250：嵌合體單克隆抗體CurrentOncologyReports2008,10:245–252.新藥單克隆抗體術后輔助治療第四十頁，共五十三頁，2022年，8月28日中國開展的腎癌輔助治療試驗名稱：索拉非尼術后輔助治療完全切除的局部晚期腎癌的多中心、非對照臨床研究試驗設計：一項多中心、單組、開放性研究申辦單位：中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院，復旦大學腫瘤醫(yī)院試驗中心：16家，計劃入組70例觀察時間：治療時間一年，治療后隨訪期五年第四十一頁，共五十三頁，2022年，8月28日瑞金醫(yī)院開展的研究評價靶向藥物術后輔助治療局部晚期腎細胞癌的安全性和有效性AvailableinChina&第四十二頁，共五十三頁，2022年，8月28日病例與方法主要入組標準:年齡大于18歲，且ECOG體能狀態(tài)評分≤1局部晚期腎細胞癌(MayoClinicSSIGN≥6)

無遠處轉移病灶(wi