概述

1969年Liebow等首次提出了一組原因不明的彌漫性間質(zhì)性肺疾病(ILD)的概念，ILD是以肺泡壁病變?yōu)橹?，累及肺泡周圍組織及其相鄰支持結(jié)構(gòu)的一組疾病群，病因近200種。由于多數(shù)ILD病變不僅局限于肺間質(zhì)，常伴有肺實質(zhì)受累如肺泡炎、肺泡腔內(nèi)蛋白滲出等改變，故也稱為彌漫性肺實質(zhì)疾病(DPLD)，因此ILD與DPLD所含的概念相同，是所有彌漫性間質(zhì)性肺病的總稱。1第一頁，共52頁。已知原因的DPLD，如藥物所致，膠原血管疾病特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP)肉芽腫所致DPLD，如結(jié)節(jié)病/外源性過敏性肺泡炎其他類型的DPLD，如肺泡蛋白質(zhì)沉積癥特發(fā)性肺纖維化(IPF)除IPF以外的IIP呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病（RB-ILD）隱原性機化性肺炎(COP)脫屑型間質(zhì)性肺炎(DIP)急性間質(zhì)性肺炎(AIP)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP)彌漫性實質(zhì)性肺疾病2第二頁，共52頁。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎概述特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)是彌漫性間質(zhì)性肺病中的一組有著多種肺部異常表現(xiàn)的非腫瘤、非感染性肺病。這類疾病并不限于間質(zhì)，病因也不完全是特發(fā)性的。該類疾病中大多數(shù)都有一定程度間質(zhì)細(xì)胞浸潤和／或膠原沉積，并能從臨床、放射及病理上和其它彌漫性肺病區(qū)別。3第三頁，共52頁。臨床-X線-病理診斷病理組織學(xué)類型特發(fā)性肺纖維化/隱源性致纖維化性肺泡炎（IPF/CFA）尋常性間質(zhì)性肺炎（UIP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）非特異性間質(zhì)性肺炎NSIP）隱源性機化性肺炎/閉塞性細(xì)支氣管炎機化性肺炎（COP/BOOP）機化性肺炎（COP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）彌漫性肺泡損傷（DAD）呼吸性細(xì)支氣管炎-間質(zhì)性肺?。≧B-ILD)呼吸性細(xì)支氣管炎（RB）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）IIP的病理和臨床分類2002年美國胸科學(xué)會(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(ERS)共同制定的·ATS／ERS分類，按發(fā)生率多少排序4第四頁，共52頁。2011年IPF指南制定美國胸科學(xué)會（ATS）歐洲呼吸學(xué)會（ERS）日本呼吸學(xué)會（JRS）拉丁美洲胸科學(xué)會（ALAT）回顧了2010年5月前有關(guān)IPF的文獻，共同制定了第一部以循證為基礎(chǔ)的IPF診斷和治療指南（簡稱2011指南），于2011年3月正式頒布。5第五頁，共52頁。主要內(nèi)容

IPF定義臨床表現(xiàn)流行病學(xué)危險因素UIP型的定義診斷路徑和診斷標(biāo)準(zhǔn)治療關(guān)于IPF的自然病程和疾病過程監(jiān)控未來的研究方向6第六頁，共52頁。一、2011年IPF的定義其病因不明，主要發(fā)生于老年人。

IPF是一種局限于肺部的慢性進行性纖維化性間質(zhì)性肺炎的一種特殊形式。其組織病理學(xué)和/或影像學(xué)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)。AE-IPF的組織學(xué)為UIP+DAD

新指南特別強調(diào)了UIP的影像學(xué)特點7第七頁，共52頁。與2000年IPF的定義比較關(guān)于IPF的定義：新指南特別強調(diào)了UIP的影像學(xué)特點。2011指南在IPF的定義中保留組織病理學(xué)表現(xiàn)為UIP型的內(nèi)容，但首次將放射學(xué)表現(xiàn)為UIP型寫入IPF的定義，強調(diào)識別高分辨率CT（HRCT）的UIP型表現(xiàn)的重要性。8第八頁，共52頁。二、臨床表現(xiàn)所有表現(xiàn)為原因不明的慢性勞力性呼吸困難，并且伴有咳嗽、雙肺底爆裂音和杵狀指的成年患者均應(yīng)考慮IPF的可能性。其發(fā)病率隨年齡增長而增加，典型癥狀一般在60-70歲出現(xiàn)，低于50歲的IPF患者罕見。男性明顯多于女性，多數(shù)患者有吸煙史。9第九頁，共52頁。三、流行病學(xué)IPF發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增長的趨勢。IPF發(fā)病率估計增長率為每年11%。此增加與人口老齡化或輕癥患者確診率增加無關(guān)。

據(jù)最新資料估計，美國總?cè)丝谥?

IPF患病率為(14.0～42.7)/10萬,

IPF發(fā)病率為(6.8～16.3)/10萬IPF發(fā)病率難以確定與地理、國家、文化或種族等多種因素的影響有關(guān)。10第十頁，共52頁。高危因素吸煙微生物因素環(huán)境暴露胃食管反流遺傳因素新指南提出多數(shù)IPF患者因缺乏胃-食道返流癥狀而易被忽略11第十一頁，共52頁。四、高危因素（1）吸煙：吸煙危險性及家族性與散發(fā)的IPF發(fā)病明顯相關(guān)

特別是每年吸煙超過20包。（2）環(huán)境暴露：IPF與多種環(huán)境暴露有關(guān)，如暴露金屬粉塵

（銅鋅合金、鉛、鋼）、木塵（松樹）、務(wù)農(nóng)、石工、

拋光、護發(fā)劑，接觸家畜、植物、動物、粉塵等。（3）微生物因素：雖然目前不能確定微生物感染與IPF發(fā)病

的關(guān)系，但有研究提示感染，尤其是慢性病毒感染，

包括EB病毒、肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、人類皰疹病毒

等可能與IPF發(fā)病有關(guān)。12第十二頁，共52頁。四、高危因素（4）胃食管反流：多數(shù)IPF患者有異常的胃食管反流，異常

的胃食管反流導(dǎo)致反復(fù)微吸入是IPF高危因素之一。（5）遺傳因素：家族性IPF為常染色體顯性遺傳，占所有

IPF患者比例<5%。家族性IPF可能存在易感基因。

以目前的認(rèn)識，2011指南并不推薦在臨床評價中對家

族性肺纖維化或IPF患者進行遺傳學(xué)的相關(guān)檢測。13第十三頁，共52頁。五、UIP型的定義2011指南對UIP型HRCT和組織病理學(xué)定義提出詳細(xì)分級診斷標(biāo)準(zhǔn)，強調(diào)根據(jù)HRCT的UIP型特點可作為獨立的IPF診斷手段。2011指南將IPF的HRCT表現(xiàn)具體分為典型UIP型、可能UIP型和不符合UIP型三種，對其進行了詳細(xì)的描述及界定，提出HRCT具體的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)2011指南明確指出對懷疑IPF患者胸片意義不大14第十四頁，共52頁。HRCTcriteriaforUIPpattern

典型UIP

共4條

可能UIP

共3條

不符合UIP

共7條1.胸膜下,基底部為主2.網(wǎng)格狀陰影3.蜂窩伴有或不伴有

牽拉性支氣管擴張4.缺少列表中不符合UIP的表現(xiàn)(第三列)

1.胸膜下,基底部為主2.網(wǎng)格狀陰影3.缺少列表中不符合UIP的表現(xiàn)(第三列)

1.上、中肺野為主2.支氣管血管周圍病變明顯3.廣泛的磨玻璃影4.較多的小結(jié)節(jié)影5.散在的囊泡影6.彌漫性馬賽克征/氣體

限閉7.支氣管肺段或葉實變第十五頁，共52頁。典型UIP型的HRCT分布特征為基底部和外周表現(xiàn)為網(wǎng)狀影，通常伴有牽拉性支氣管和細(xì)支氣管擴張蜂窩樣改變常見并且是確定診斷的關(guān)鍵磨玻璃影雖然常見但范圍少于網(wǎng)狀影。

2011指南指出蜂窩樣改變是HRCT確定UIP型診斷的關(guān)鍵。數(shù)項研究證實，HRCT診斷UIP陽性預(yù)計值90%～100%。這些研究雖然僅包括有外科肺活檢診斷的IPF患者，有選擇性偏倚的影響，但證實了與外科肺活檢診斷的UIP型比較，HRCT對UIP型的診斷高度準(zhǔn)確。16第十六頁，共52頁。UIP型和可能UIP型17第十七頁，共52頁。網(wǎng)狀陰影()、蜂窩樣改變()，牽引性支氣管和細(xì)支氣管擴張(),斑片狀磨玻璃影()HRCT典型分布:

范圍-從肺尖到基底部病灶增加18第十八頁，共52頁。

網(wǎng)狀陰影()、蜂窩樣改變()，牽引性支氣管和細(xì)支氣管擴張(),

斑片狀磨玻璃影()HRCT典型表現(xiàn)

19第十九頁，共52頁。HRCT診斷UIP準(zhǔn)確性可達到90-100%，具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢HRCT典型表現(xiàn)20第二十頁，共52頁。HRCT典型表現(xiàn)

HRCT診斷UIP準(zhǔn)確性可達到90-100%，具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢21第二十一頁，共52頁。非UIP型HRCT表現(xiàn)

當(dāng)HRCT表現(xiàn)為以下7條之中任一條1.中上肺葉分布為主2.支氣管血管周圍分布為主3.過多磨玻璃樣改變4.彌漫性微結(jié)節(jié)5.多發(fā)囊性病變（但遠(yuǎn)離蜂窩區(qū)）6.氣體陷閉7.支氣管肺段實變應(yīng)注意提示其他疾病的可能性，如非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、亞急性過敏性肺泡炎等。HRCT為非UIP型患者，外科肺活檢組織病理仍然可能為UIP型。22第二十二頁，共52頁。UIP型組織病理學(xué)特征（表2）23第二十三頁，共52頁。UIP的組織病理鑒別診斷在病理鑒別診斷方面主要考慮由其他臨床疾病引起UIP，如結(jié)締組織病、慢性過敏性肺泡炎、塵肺（特別是石棉肺）等。對有些肺活檢標(biāo)本僅有肺纖維化而不符合以上其他的UIP標(biāo)準(zhǔn)，2011指南建議可用不能分類的肺纖維化術(shù)語描述。對這樣的肺活檢標(biāo)本，無診斷其他疾病的組織病理特征，但有合適的臨床背景和HRCT支持，經(jīng)多學(xué)科討論，可符合IPF診斷。24第二十四頁，共52頁。HRCT和病理分級資料相結(jié)合的IPF診斷（需要多學(xué)科討論決定）

HRCT病理分級最后診斷

典型UIP典型UIP可能UIP疑似UIP不典型纖維化是非UIP否

UIP可能典型UIP可能UIP是疑似UIP不典型纖維化可能非UIP否

不符合UIP典型UIP可能可能UIP疑似UIP不典型纖維化非UIP否25第二十五頁，共52頁。六、2011指南IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)除外其他已知原因的ILD(如家庭環(huán)境、職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病、藥物肺毒性損害);HRCT表現(xiàn)為UIP型患者不需要外科肺活檢;HRCT表現(xiàn)不典型者（可能、疑似診斷者）接受外科肺活檢：

26第二十六頁，共52頁。關(guān)于診斷的主要觀點新指南首次提出根據(jù)UIP的HRCT特點可作為獨立的IPF診斷手段。許多研究證實HRCT診斷UIP準(zhǔn)確性可達到90%-100%，因此新指南提出具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢，從而廢除了2000ATS/ERS共識中提出的主要和次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。27第二十七頁，共52頁。IPF的診斷-2000標(biāo)準(zhǔn)1．有外科肺活檢資料①組織病理學(xué)表現(xiàn)為UIP特點。②肺功能異常，表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和/或氣體交換障礙。③胸部X線表現(xiàn)為典型的異常影像。④除外其它已知病因所致的間質(zhì)性肺病，如膠原血管病，環(huán)境因素，藥物性肺病等。

第二十八頁，共52頁。IPF的診斷-2000標(biāo)準(zhǔn)2）次要標(biāo)準(zhǔn)

年齡＞50歲；隱匿起病或無明確原因進行性呼吸困難；病程≥3個月；雙肺聽到吸氣性Velcro羅音。缺乏肺活檢資料原則上不能確診IPF，但如果排除其他繼發(fā)因素，且符合所有的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和至少3/4的次要診斷標(biāo)準(zhǔn)，可以臨床診斷IPF。

第二十九頁，共52頁。2011指南IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化

1.2011指南強調(diào)識別、結(jié)合恰當(dāng)?shù)呐R床背景診斷IPF的重要性。通過詳細(xì)病史詢問和臨床檢查（包括血清學(xué)檢查）排除識別已知原因的ILD后，患者的HRCT表現(xiàn)為典型UIP型，可診斷IPF。2.與2000年IPF共識提出的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)不同的是，2011指南中IPF的診斷不再需要經(jīng)支氣管鏡肺活檢或支氣管肺泡灌洗細(xì)胞分析。少數(shù)不典型的患者行TBLB和BAL檢查的目的主要是排除其他疾病，對UIP的診斷幫助不大。3.由于IPF患者肺功能檢測也可能是正常,2011指南診斷標(biāo)準(zhǔn)并沒有列入肺功能；

30第三十頁，共52頁。注意事項4.值得注意的是,HRCT和病理組織學(xué)的UIP型對IPF診斷的特異性并不是100%。5.對可疑IPF患者的外科肺活檢應(yīng)多葉、段的取材,提高組織病理診斷的準(zhǔn)確性。6.年輕的患者，尤其是女性，結(jié)締組織病相關(guān)的臨床和血清學(xué)陽性表現(xiàn)會隨著病情發(fā)展逐漸顯現(xiàn)，而在起病初可能尚未出現(xiàn)，這些患者（50歲以下）應(yīng)高度懷疑結(jié)締組織病7.即便患者缺乏相關(guān)臨床表現(xiàn)，也應(yīng)常規(guī)進行結(jié)締組織病血清學(xué)檢查，并且應(yīng)該在隨訪過程中經(jīng)常復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)異常則應(yīng)更改診斷。31第三十一頁，共52頁。2011指南注意事項2011指南強調(diào)由富有ILD診斷經(jīng)驗的肺病學(xué)專家、放射學(xué)專家、病理學(xué)專家之間多學(xué)科討論

（MDD)在IPF診斷中的重要性,特別是在HRCT和病理組織學(xué)型不一致的病例,MDD將進一步增加正確診斷IPF的可能性。32第三十二頁，共52頁。

IPF的診斷路徑示意圖臨床懷疑IPF患者胸部HRCT是否是已知病因的ILDUIP型可能UIP型或不符合UIP型外科肺活檢多學(xué)科討論（MDD）IFP或不是IFPIFP不是IFP不是UIP型、可能UIP型、疑似UIP型，不能分類的纖維化不是UIP是33第三十三頁，共52頁。HRCT和病理分級資料相結(jié)合的IPF診斷（需要多學(xué)科討論決定）

HRCT病理分級最后診斷

典型UIP典型UIP可能UIP疑似UIP不典型纖維化是非UIP否

UIP可能典型UIP可能UIP是疑似UIP不典型纖維化可能非UIP否

不符合UIP典型UIP可能可能UIP疑似UIP不典型纖維化非UIP否34第三十四頁，共52頁。七、關(guān)于IPF的自然病程IPF是一種致死性疾病有些回顧性研究提示IPF從診斷到死亡的中位生存期2-3年。新指南強調(diào)其自然病程變異很大，且無法預(yù)測。IPF患者可能合并隱匿的或明顯的合并癥，包括：肺高壓、胃食道反流、阻塞性睡眠呼吸暫停、肥胖和肺氣腫。這些情況對IPF患者的影響尚不清楚。

35第三十五頁，共52頁。穩(wěn)定大多數(shù)患者自然病程表現(xiàn)為數(shù)年內(nèi)緩慢逐步可預(yù)見的肺功能下降，部分患者病程相當(dāng)穩(wěn)定；疾病進展少數(shù)患者快速進行性發(fā)展急性加重有些患者病程中出現(xiàn)反復(fù)的急性加重七、關(guān)于IPF的自然病程三種形式第三十六頁，共52頁。關(guān)于IPF的自然病程-疾病進展疾病進展：

但2011指南指出，進行性呼吸困難、與基線時絕對值相比FVC下降≥10%、DLCO下降≥15%、HRCT肺纖維化表現(xiàn)增加、急性加重的出現(xiàn)、死亡原因為呼吸衰竭而無其他原因解釋等均可考慮為疾病進展37第三十七頁，共52頁。關(guān)于IPF的自然病程-急性加重急性加重的診斷標(biāo)準(zhǔn)：一月內(nèi)發(fā)生無法解釋的呼吸困難加重；低氧血癥加重或氣體交換功能嚴(yán)重受損；新出現(xiàn)的肺泡浸潤影；無法用感染、肺栓塞、氣胸或心臟衰竭解釋。AE-IPF可以出現(xiàn)在病程的任何時間，偶然也可能是IPF的首發(fā)表現(xiàn)。有報道胸部手術(shù)和BAL可導(dǎo)致急性加重。38第三十八頁，共52頁。關(guān)于IPF-急性加重的解釋大約每年有5-10%的患者發(fā)生急性加重。加重可能繼發(fā)于肺炎、肺栓塞、氣胸、或心臟衰竭。只有當(dāng)無法確定導(dǎo)致急性呼吸衰竭的原因時，才能考慮AE-IPF的診斷。目前尚不清楚AE-IPE是否IPF患者病程中固有病理生理過程。用基因表達的方法檢測，未能提示IPF急性加重患者存在感染的病因。39第三十九頁，共52頁。關(guān)于IPF的自然病程-死亡率關(guān)于死亡率：死亡率隨年齡增加。死亡率高于某些癌癥。最常見的死亡原因是肺部疾病的進展(60%)，其他原因包括：冠狀動脈疾病，肺栓塞和肺癌。40第四十頁，共52頁。八、關(guān)于IPF的疾病分期及預(yù)后疾病分期主要根據(jù)休息時肺功能和或影像學(xué)異常的程度進行劃分。方法有多種：1.分為“輕、中、重度”；2.分為“早期”、“進展期或終末期”。41第四十一頁，共52頁。關(guān)于IPF的分期及預(yù)后IPF預(yù)后差，診斷后中位生存期2～3年。其自然病程及結(jié)局個體差異較大。有些特定指標(biāo)與死亡率的增加有關(guān)，包括：診斷時的基線呼吸困難水平，DLCO<40%預(yù)計值，DLCO下降≥15%（與基線時絕對值相比）FVC下降≥10%（與基線時絕對值相比），6分鐘步行試驗的氧飽和度≤88%，HRCT蜂窩肺的程度，存在肺動脈高壓，（平均肺動脈壓超過25mmHg死亡風(fēng)險增加，可能存在IPF-PH表型的患者）、合并肺氣腫（可能存在此種表型）HRCT肺纖維化增加。42第四十二頁，共52頁。影響預(yù)后的因素43第四十三頁，共52頁。影響預(yù)后的因素預(yù)測生存期：FVC、DLCO和P(A-a)O2的下降可以更好的預(yù)測生存期死亡危險：6MWT，氧飽和度低于88%死亡危險增加平均肺動脈壓超過25mmHg死亡風(fēng)險增加

44第四十四頁，共52頁。九、治療2011指南對IPF的循證治療做出強弱推薦或不推薦建議（表4）除肺移植外，沒有證據(jù)證實那一種藥物能夠有效地治療IPF，有少數(shù)研究提示某些藥物對IPF患者可能有益。2011指南對這些藥物均有詳盡介紹，對充分知情同意、有強烈藥物治療意愿的典型IPF患者，建議最好從弱不推薦使用藥物中選擇（表4）針對每一具體IPF患者應(yīng)積極地選擇合適的支持及姑息治療，通過氧療、肺康復(fù)治療等改善患者生活質(zhì)量。需要關(guān)注IPF急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障礙、肺動脈高壓、冠心病等常見并發(fā)癥的評價和處理。45第四十五頁，共52頁。2011指南IPF循證治療推薦

強弱備注推薦長期氧療（靜息狀態(tài)下有低氧血癥的患者），肺移植（合適的患者）

糖皮質(zhì)激素治療急性加重的患者），處理無癥狀胃食管返流，肺康復(fù)訓(xùn)練（適用于多數(shù)IPF患者，但少數(shù)患者并不適用）大多數(shù)急性加重的IPF患者，應(yīng)使用皮質(zhì)激素，但少數(shù)患者不適用；無癥狀的食道反流，大多數(shù)應(yīng)該治療，少數(shù)可不予治療不推薦單用糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑、γ-干擾素、波生坦、依那西普糖皮質(zhì)激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤、單用N-乙酰半胱氨酸、抗凝藥物、吡非尼酮、機械通氣（上述措施少數(shù)患者可嘗試使用）大多數(shù)IPF患者合并的肺高壓不應(yīng)治療，少數(shù)人可治療

46第四十六頁，共52頁。疾病臨床過程的監(jiān)控監(jiān)測疾病的進展：建議訪視間隔時間3～6個月,在訪視中需監(jiān)測靜息和步行運動試驗中脈搏血氧飽和度

(SpO2),