內(nèi)

容一糖尿病及其現(xiàn)狀二糖尿病的診斷和篩查--HbA1c三HbA1c的檢測及標準化第一頁，共80頁。重要的名詞和縮寫FPG:空腹血糖RPG：隨機血糖HbA1c：糖化血紅蛋白DM:糖尿病IDF：國際糖尿病聯(lián)盟IFG：空腹血糖受損IGT：糖耐量減低UKPDS:英國2型糖尿病控制與并發(fā)癥關(guān)系研究OGTT:口服葡萄糖耐量試驗NHANES-III:全美第三次國家健康與營養(yǎng)調(diào)查NDDG:美國糖尿病數(shù)據(jù)組DCCT:美國1型糖尿病控制及并發(fā)癥試驗NGSP:美國國家糖化血紅蛋白標準化項目AACE美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會

ADA：美國糖尿病學(xué)會EASD：歐洲糖尿病學(xué)會）WHO/WPRO：世界衛(wèi)生組織西太平洋地區(qū)SFDA：中華人民共和國國家食品和藥品監(jiān)督管理局第二頁，共80頁。糖尿病的常見類型1型糖尿病2型糖尿病妊娠糖尿病其他特異型糖尿病第三頁，共80頁。糖尿病已經(jīng)成為全球性流行病糖尿病患者人數(shù)(20-79歲年齡組)，2007和2025(百萬)2014年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布第6版糖尿病地圖，數(shù)據(jù)顯示，2013年全球約有3.82億糖尿病患者，患者數(shù)量還會持續(xù)增加，到2035年，糖尿病患者數(shù)量將增加55%，患病人數(shù)將達到5.92億。第四頁，共80頁。2013年糖尿病（20-79歲）患者數(shù)量在前10位的國家/地區(qū)第五頁，共80頁。中國糖尿病患病率已高達11.6%62010年由上海瑞金醫(yī)院和中國疾病預(yù)防控制中心共同完成的國內(nèi)關(guān)于糖尿病的最新的大規(guī)模流行病調(diào)查目前我國約有1.139億名糖尿病患者及4.934億糖尿病前期人群。2014年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布第6版糖尿病地圖，數(shù)據(jù)顯示，2013年全球約有3.82億糖尿病患者，患者數(shù)量還會持續(xù)增加，到2035年，糖尿病患者數(shù)量將增加55%，患病人數(shù)將達到5.92億。2014年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布第6版糖尿病地圖，數(shù)據(jù)顯示，2013年全球約有3.82億糖尿病患者，患者數(shù)量還會持續(xù)增加，到2035年，糖尿病患者數(shù)量將增加55%，患病人數(shù)將達到5.92億。第六頁，共80頁。糖尿病并發(fā)癥急性并發(fā)癥：

酮癥酸中毒高滲性昏迷乳酸酸中毒低血糖慢性并發(fā)癥：腦血管病變皮膚病變

眼病糖尿病足

心血管病變神經(jīng)病變

高血壓骨質(zhì)疏松

腎臟病變感染第七頁，共80頁。第八頁，共80頁。葡萄糖耐量降低可能在診斷糖尿病的12年前就已經(jīng)開始，

糖尿病在診斷前4-7年就已經(jīng)開始UKPDSgroup.UKPDS16.Diabetes1995,44:1249-1258.早篩查和早診斷糖尿病意義重大！UKPDS英國前瞻性糖尿病研究第九頁，共80頁。內(nèi)

容一糖尿病及其現(xiàn)狀二糖尿病的診斷與篩查—HbA1c三HbA1c的檢測及標準化第十頁，共80頁。理想的糖尿病診斷和篩查方法

應(yīng)兼顧靈敏度、特異度和陽性預(yù)測值11specificity，即實際無病按該診斷標準被正確地判為無病的百分率positivepredictivevalue，PPV；試驗陽性結(jié)果中真正患病的比例sensitivity，即實際有病而按該篩查標準被正確地判為有病的百分率快速、簡便、經(jīng)濟、易被受檢者接受陽性預(yù)測值靈敏度特異度第十一頁，共80頁。理想的糖尿病診斷和篩查方法

應(yīng)兼顧靈敏度、特異度和陽性預(yù)測值12理想的糖尿病的診斷和篩查方法應(yīng)兼顧靈敏度（sensitivity，即實際有病而按該篩查標準被正確地判為有病的百分率）和特異度（specificity，即實際無病按該診斷標準被正確地判為無病的百分率），要有令人滿意的陽性預(yù)測值（positivepredictivevalue，PPV；試驗陽性結(jié)果中真正患病的比例），還要具有快速、簡便、經(jīng)濟、易被受檢者接受等特點。然而，靈敏度的增加會降低特異度，特異度的增加又會降低靈敏度，故尚未發(fā)現(xiàn)一個同時滿足上述條件的方法。第十二頁，共80頁。診斷切點的確定：

慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險顯著增加的拐點視網(wǎng)膜病變發(fā)病率與FPG、2hPG、和HbA1c十分位數(shù)分布存在相關(guān)關(guān)系，并且有明顯的拐點Pima印第安人埃及人NHANESIII中40-74歲的受試者第十三頁，共80頁。診斷切點的確定：1997年，ADA糖尿病診斷與分類專家委員會再次把注意力轉(zhuǎn)到血糖水平和長期并發(fā)癥之間的關(guān)系上，他們通過數(shù)據(jù)總結(jié)，否定了之前被廣泛認可的假說，即OGTT2小時血糖檢測是診斷糖尿病的金標準，提出糖尿病的分類和診斷標準的新建議。專家委員會分析了3個較大的有代表性的流行病學(xué)研究，它們分別是在埃及人、Pima印第安人和美國NHANES人群中的研究（樣本量分別為1018、960和2821例），均對受試者進行了眼底照相、空腹血糖、2小時血糖及HbA1c檢測。這3個研究的結(jié)果證明存在血糖的閾值，在這個閾值以下糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率很低，而血糖高于此閾值時視網(wǎng)膜病變的患病率呈線性顯著增加。這些數(shù)據(jù)清楚地顯示了血糖和長期并發(fā)癥危險之間的關(guān)系，這種關(guān)系替代了以前把發(fā)生糖尿病的風(fēng)險作為糖尿病診斷基礎(chǔ)的觀念。比較FPG和2hPG與視網(wǎng)膜病變的關(guān)系，可以清楚地發(fā)現(xiàn)，之前的作為診斷糖尿病切點的空腹血糖≥7.8mmol/L（140mg/dl）過高。因此，專家委員會建議FPG的切點降低至≥7.0mmol/L（126mg/dl）以獲得和2hPG一致的對視網(wǎng)膜病變的敏感性和特異性。

專家委員會同時也承認，雖然降低了FPG的切點，這兩種試驗的相關(guān)性仍然不是非常好，用這種方法診斷出的糖尿病患者用另外一種方法未必能夠診斷糖尿病。這種差異在后來的一些報道中得到證實，部分原因可能是因為盡管他們都是血糖檢測的方法，但他們反映了急性糖代謝生理學(xué)上的不同。時至今日，F(xiàn)PG和2hPG在非妊娠期成人糖尿病診斷中的作用仍然存在爭議。參考文獻：TheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus：ReportofTheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus.DiabetesCare，1997，20：1183-1197.14第十四頁，共80頁。WHO1999年的診斷標準15FPGmmol/L（mg/dl）OGTT2hPGmmol/L（mg/dl）DM（糖尿?。?.0或≥11.1

IGT（糖耐量減低）＜7.0和≥7.8

(140)～11.1

IFG（空腹血糖受損）≥6.1～＜7.0

和＜7.8注：用于流行病學(xué)或人群中糖尿病的篩查，F(xiàn)PG和OGTT2hPG可僅測一次。但用作臨床診斷，在沒有典型的糖尿病癥狀或急性代謝失代償表現(xiàn)的情況下，上述檢測都應(yīng)隔日重復(fù)一次以確證診斷。

第十五頁，共80頁。WHO1999年的診斷標準1997年ADA專家委員會建議的切點隨后被世界衛(wèi)生組織“糖尿病定義、診斷和分型顧問委員會”（1999年）所采納，并成為近十年來全世界各國診斷糖尿病的依據(jù)。在此之外，與糖尿病癥狀相關(guān)的高血糖水平，即隨機血糖≥11.1mmol/L仍被保留作為糖尿病的獨立診斷標準之一。但WHO認為，只要可以進行OGTT，IFG患者都應(yīng)該行OGTT以除外是否為糖尿病。參考文獻：WorldHealthOrganization.DepartmentofNoncommunicableDiseaseSurveillance.Definition,diagnosisandclassificationofdiabetesmellitusanditscomplications.ReportofaWHOConsultation.Part1:Diagnosisandclassificationofdiabetesmellitus.1999，Geneva.16第十六頁，共80頁。17第十七頁，共80頁。18第十八頁，共80頁。糖代謝分類空腹血漿葡萄糖(mmol/L)2小時血漿葡萄糖(mmol/L)正常<6.1<7.8IGRIFG6.1-<7.0<7.8IGT<6.17.8-<11.1IFG+IGT6.1-<7.07.8-<11.1DM≥7.0≥11.119第十九頁，共80頁。糖尿病分型1型糖尿病2型糖尿病特殊類型糖尿病妊娠型糖尿病20第二十頁，共80頁。診斷方法的探索和改變動力用血糖診斷糖尿病仍不盡如人意局限性基于與并發(fā)癥的相關(guān)性確定切點，應(yīng)考慮大血管和微血管兩類并發(fā)癥目前認為：大血管并發(fā)癥的沒有明確的血糖閾值不如意之處血糖變異率高、重現(xiàn)性差FPG和OGTT兩個血糖檢測方法診斷糖尿病的符合率不高實驗室檢測前的誤差及檢測方法對結(jié)果的影響OGTT在臨床中實施困難21第二十一頁，共80頁。影響血糖檢測結(jié)果的檢測前誤差及檢測誤差靜脈血的葡萄糖濃度隨取血后留置時間延長而逐漸下降取血后迅速處理標本并加入抑制糖代謝的穩(wěn)定劑臨床實驗室難以實施不同的分析方法及儀器檢測結(jié)果差別較大2241%41%的儀器檢測結(jié)果和參考方法存在顯著的偏倚，可導(dǎo)致對超過12%的患者做出錯誤的糖耐量分類12%2h后下降0.67第二十二頁，共80頁。影響血糖檢測結(jié)果的檢測前誤差及檢測誤差實驗室檢測前誤差對結(jié)果的影響在進行血糖測定時，必須立即用全血測定或在抽血后的1小時之內(nèi)將血漿與細胞分離，否則需使用含有葡萄糖酵解抑制劑如氟化鈉的試管采血。體外研究發(fā)現(xiàn)靜脈血的葡萄糖濃度隨取血后留置時間延長而逐漸下降。葡萄糖酵解的速率平均為每小時5%-7%，并與葡萄糖濃度、周圍環(huán)境的溫度、白細胞數(shù)量及其他因素相關(guān)。一個血糖濃度為5.55mmol/L的全血標本在室溫下放置2小時后其血糖濃度可下降0.67mmol/L。葡萄糖酵解可被氟化鈉烯醇化酶抑制劑減弱，因此，在沒有條件很快進行血漿分離血糖測定的條件下，可采用加入氟化物的試管抽血以減少葡萄糖的酵解。盡管氟化物能保持葡萄糖在較長時間內(nèi)的穩(wěn)定性，但在抽血后的1小時內(nèi)是否加入氟化物其葡萄糖酵解速率實際上并無太大不同。4-72小時之間氟化物可保持葡萄糖濃度在室溫下較為穩(wěn)定，這可能是因為氟化鈉所抑制的糖酵解酶、烯醇化酶可能為糖酵解途徑的較為遠端的路徑。所以，即使在有氟化鈉的情況下，葡萄糖被ATP磷酸化而形成6-磷酸葡萄糖，直到烯醇化酶途徑才被氟化鈉所抑制。同時，白細胞數(shù)量顯著增高時，即使加入氟化物，也會加速葡萄糖的酵解從而影響血糖濃度的準確性。第二十三頁，共80頁。影響血糖檢測結(jié)果的檢測前誤差及檢測誤差實驗室檢測前誤差對結(jié)果的影響為了減少糖酵解所引起血糖檢測的誤差，應(yīng)當在取血后迅速地處理標本，并加入抑制糖代謝的穩(wěn)定劑，這對于臨床實驗室來說實施起來顯然幾乎是不可能的。而由于血糖檢測前糖酵解所造成的血糖誤差導(dǎo)致我們可能過高地估計了血糖的日內(nèi)生物差異。因此，血糖在實驗室檢測前由于標本處理所造成的血糖濃度的改變應(yīng)當引起我們極大地重視。采用全世界廣泛接受的方法來抑制糖酵解將大大改善血糖檢測的精確度和有效性，同時也會相應(yīng)地增加糖尿病的患病率。參考文獻：BrunsDE，KnowlerWC.Stabilizationofglucoseinbloodsamples：whyitmatters.ClinChem，2009，55（5）：1-3.ChanAY，SwaminathanR，CockramCS.Effectivenessofsodiumfluorideasapreservativeofglucoseinblood.ClinChem，1989，35（2）：315-317.PerryRC，ShankarRR，McGillJ，etal.HbA1cmeasurementimprovesthedetectionoftype2diabetesinhigh-riskindividualswithnondiagnosticlevelsoffastingplasmaglucose.TheEarlyDiabetesInterventionProgram（EDIP）.DiabetesCare，2001，24（3）：465-471.OlefskyJM，ReavenGM.Insulinandglucoseresponsestoidenticalglucosetolerancetestsperformedforty-eighthoursapart.Diabetes，1974，23：449-453.SacksDB，BrunsDE，GoldsteinDE，etal.Guidelinesandrecommendationsforlaboratoryanalysisinthediagnosisandmanagementofdiabetesmellitus.ClinChem2002，48（3）：436-472.GambinoR.Glucose：asimplemoleculethatisnotsimpletoquantify.ClinChem，2007，53：2040-2041.第二十四頁，共80頁。影響血糖檢測結(jié)果的檢測前誤差及檢測誤差實驗室檢測誤差對結(jié)果的影響實驗室檢測誤差與分析方法及采用儀器有關(guān)。常用的血糖檢測方法為葡萄糖氧化酶法（glucoseoxidasemethod）、己糖激酶法（hexokinasemethod）和葡萄糖脫氫酶法（glucosedehydrogenase）。Miller等采用上述3種方法和不同廠家生產(chǎn)的儀器設(shè)備對血糖樣本檢測，其檢測結(jié)果顯示，41%的儀器檢測結(jié)果和參考方法存在顯著的偏倚，從而導(dǎo)致對超過12%的患者做出錯誤的糖耐量分類。目前大部分實驗室采用的是葡萄糖氧化酶法和己糖激酶法，其對檢測結(jié)果的偏倚較小，CV＜4%。少部分實驗室（～1%）采用葡萄糖脫氫酶法，其偏倚較大。參考文獻：MillerWG，MyersGL，AshwoodER，etal.Stateoftheartintruenessandinterlaboratoryharmonizationfor10analytesingeneralclinicalchemistry.ArchPatholLabMed，2008，132：838-846.BrunsDE，KnowlerWC.Stabilizationofglucoseinbloodsamples：whyitmatters.ClinChem，2009，55（5）：1-3.第二十五頁，共80頁。空腹血糖變異性的表現(xiàn)26美國第三次國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（1988-1994年）：不同時間點采血，空腹血糖變異較大AMPM第二十六頁，共80頁?？崭寡亲儺愋缘谋憩F(xiàn)27ADA建議FPG的測定應(yīng)當在夜間空腹至少8小時后的清晨采血進行。這是因為有研究表明，F(xiàn)PG存在日內(nèi)差異，即清晨的FPG較下午的FPG高。Troisi等對參加美國第三次國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（ThirdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey，NHANESⅢ，1988~1994年）的之前未診斷糖尿病的受試者進行隨機分組，6483例上午進行FPG檢測，6399例受試者下午進行FPG檢測，兩組年齡、BMI、腰臀比、HbA1c水平均無顯著性差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上午組較下午組FPG水平高（5.41mmol/Lvs5.12mmol/L），清晨的FPG最高，然后在上午逐漸下降；下午的FPG相對較為穩(wěn)定，并接近上午較晚時間的水平。進一步研究發(fā)現(xiàn)，按照FPG≥7.0mmol/L作為糖尿病診斷的血糖切點的話，下午組的糖尿病患病率為上午組的一半。在兩組糖尿病患病率相同的情況下，下午進行檢測的糖尿病FPG診斷值為≥6.33mmol/L。因此，對于未診斷糖尿病的患者來說，如果下午進行FPG采集測定而按照FPG≥7.0mmol/L作為糖尿病診斷標準的話將可能會被漏診。參考文獻：TroisiRJ，CowieCC，HarrisMI.Diurnalvariationinfastingplasmaglucose：implicationsfordiagnosisofdiabetesinpatientsexaminedintheafternoon.JAMA，2000：284（24）：3157-3159.第二十七頁，共80頁。OGTT在臨床中實施困難28準備過程嚴格試驗過程耗時操作過程復(fù)雜重復(fù)性差篩查預(yù)測將來CVD事件低Stern等人對2662例美籍墨西哥人和1595例非西班牙裔白人進行了為期7~8年的隨訪發(fā)現(xiàn)對1000人進行OGTT篩查預(yù)測將來冠心病事件，僅增加1人受益Orchard等的研究：超過2/3的醫(yī)生并不使用OGTT來診斷糖尿病2005年美國調(diào)查數(shù)據(jù)：在進行DM篩查時95%的醫(yī)生采用敏感性最低的隨機血糖檢測3%和2%的醫(yī)生采用FPG和HbA1c檢測僅有1%者采用OGTTOGTT的缺點難以正確使用和在臨床推廣第二十八頁，共80頁。OGTT在臨床中實施困難29OGTT的缺點難以正確使用在臨床1979年，美國糖尿病數(shù)據(jù)組（NDDG）首次提出將OGTT用于糖尿病的診斷，WHO也采用了NDDG的建議。但ADA從未建議將OGTT作為非妊娠期成人糖尿病診斷的常規(guī)檢查。OGTT之所以被認為是診斷糖尿病的“金標準”，并不是因為它是一項非常出眾的檢查，而是因為它在眾多研究中的應(yīng)用。OGTT要求受試者空腹8小時以上，喝下令人不愉快的濃度較高的糖水，并且等待2小時抽血化驗血糖。而且按照目前糖尿病的診斷標準，對于無癥狀的受試者，必須重復(fù)一次才能作出糖尿病的診斷，花費較為昂貴。同時，受試者空腹時間過長或不足8小時都會影響OGTT結(jié)果，從而影響糖耐量結(jié)果的判定及相應(yīng)的治療措施。即使受試者空腹時間等條件都達到要求，OGTT的重復(fù)性仍然很差，同一個受試者在48小時內(nèi)重復(fù)試驗，或者在1周內(nèi)對血糖不太高的糖尿病患者重復(fù)行OGTT試驗，其結(jié)果可能存在較大不同。一項大型的研究結(jié)果顯示，OGTT的重復(fù)性僅為65.6%。這些都影響了OGTT作為糖尿病診斷的金標準在實際中的實施。Orchard等的研究顯示，超過2/3的醫(yī)生并不使用OGTT來診斷糖尿病。2005年美國的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在進行糖尿病篩查時，95%的醫(yī)生采用敏感性最低的隨機血糖檢測，另有3%和2%的醫(yī)生采用FPG和HbA1c檢測，僅有1%者采用OGTT。除了操作復(fù)雜、重復(fù)性差、臨床使用率低，OGTT檢測出來的血糖是否可預(yù)測大血管事件也受到質(zhì)疑。Stern等對2662例美籍墨西哥人和1595例非西班牙裔白人進行了為期7~8年的隨訪，這些受試者基線水平時無糖尿病或冠心病。研究結(jié)果表明，OGTT2hPG并不能預(yù)測冠心病的危險。對未發(fā)表的數(shù)據(jù)進一步分析發(fā)現(xiàn)，如果對1000名個體進行冠心病危險因素的篩查，居于人群分布的前20%的個體被認為冠心病發(fā)生風(fēng)險增加。采用不包括2hPG在內(nèi)多變量模型計算，將可確定37名存在冠心病危險個體中的24名；而把2hPG加入多變量模型，則可確定37名存在冠心病危險個體中的25名。換言之，對1000人進行OGTT篩查預(yù)測將來冠心病事件，僅增加1人受益。這種“益損比”顯然是不能被接受的。綜上所述，由于急性血糖不能反映慢性高血糖的狀態(tài)及其危險，血糖變異率高、重現(xiàn)性差、檢測前及檢測中的誤差大以及需要患者在試驗前進行比較嚴格的準備等缺點，導(dǎo)致一方面不能對糖耐量狀態(tài)作出有效的判斷，另一方面，限制了其在臨床工作中的使用，造成既定的糖尿病診斷標準并未在實際中有效地遵循實施。目前診斷糖尿病的“金標準”O(jiān)GTT因其在試驗前需要做嚴格的準備工作、試驗過程耗時及步驟繁雜而導(dǎo)致其重復(fù)性差和較難在臨床工作中被推廣和正確使用。這就使OGTT試驗的2hPG≥11.1mmol/L這個糖尿病的診斷切點形同虛設(shè)。研究表明即使是重復(fù)性較OGTT2hPG明顯好的FPG的重復(fù)性也不盡如人意。如果在采血后不及時離心分離血漿或進行血糖檢測，靜脈血的葡萄糖濃度將隨取血后留置時間延長而逐漸下降。參考文獻：省略第二十九頁，共80頁。血糖變異性高且重復(fù)性差用血糖和OGTT診斷糖尿病時存在的問題第三十頁，共80頁。HbA1c檢測用于診斷糖尿病的優(yōu)點

已根據(jù)DCCT/UKPDS方法標準化和校準，而血糖檢測尚未被很好地標準化更好的反映長期血糖水平和慢性并發(fā)癥風(fēng)險的指標生物變異性較小分析前的不穩(wěn)定性較小無需空腹或特定時間取血相對來講不受急性（如應(yīng)激、疾病相關(guān)）的血糖波動的影響目前用于指導(dǎo)糖尿病的管理和治療方案的調(diào)整InternationalExpertCommittee.DiabetesCare.2009;32:1327-1334.第三十一頁，共80頁。反映血糖期間現(xiàn)在過去第三十二頁，共80頁。美國1型糖尿病控制及并發(fā)癥試驗（DCCT）英國2型糖尿病控制與并發(fā)癥關(guān)系研究（UKPDS）充分肯定了強化治療在預(yù)防血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展中的重要作用大型臨床研究確定了

HbA1c在糖尿病管理中的重要地位TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEJM1993,329:977-986.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837-853.最具權(quán)威的兩大糖尿病臨床研究第三十三頁，共80頁。DCCT研究：

HbA1c與微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)隨著HbA1c的下降，視網(wǎng)膜病變、蛋白尿、神經(jīng)病變均降低下降率隨訪6.5年隨著HbA1c的升高，視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、神經(jīng)病變和微量白蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險均增加HbA1c（%）發(fā)生風(fēng)險第三十四頁，共80頁。UKPDS研究：

HbA1c與微血管及大血管并發(fā)癥發(fā)生危險密切相關(guān)UKPDS及后續(xù)十年隨訪研究：任何糖尿病相關(guān)大血管事件發(fā)生率隨著平均HbA1c增加而增加；HbA1c每降低1%，終點事件發(fā)生風(fēng)險都顯著降低UKPDS：心肌梗塞及微血管并發(fā)癥發(fā)生率隨HbA1c的增加而增加最新的平均HbA1c值（%）UKPDS：HbA1c每降低1%，微血管終點事件和白內(nèi)障分別降低37%和19%P<0.0001P<0.0001下降率P<0.0001P<0.0001P<0.0001P=0.035P=0.021終點事件發(fā)生風(fēng)險下降值HbA1c＜6%的危險比值（HR）定義為1第三十五頁，共80頁。ADA2010年的診斷標準36診斷標準HbA1c≥6.5%，或FPG≥7.0mmol/L，或OGTT2h血糖≥11.1mmol/L，或RPG≥11.1mmol/L注：用于流行病學(xué)或人群中糖尿病的篩查，F(xiàn)PG和OGTT2hPG可僅測一次。但用作臨床診斷，在沒有典型的糖尿病癥狀或急性代謝失代償表現(xiàn)的情況下，上述檢測都應(yīng)隔日重復(fù)一次以確證診斷。

診斷試驗應(yīng)在采用美國國家糖化血紅蛋白標準化項目（NGSP）認證并根據(jù)DCCT檢測標準化的方法的實驗室中進行如無明確高血糖，則HbA1c與血糖檢測相同應(yīng)通過重復(fù)檢測來證實將HbA1c5.7%~6.4%的患者歸類為“糖尿病高危人群”第三十六頁，共80頁。IFCC和ADA,EASD,IDF聯(lián)合聲明(2010)HbA1c檢測結(jié)果將在世界范圍內(nèi)標準化，包括參考系統(tǒng)和結(jié)果報告IFCC

參考系統(tǒng)是HbA1c檢測標準化唯一有效的參考系統(tǒng)HbA1c結(jié)果報告采用SI（國際）單位(mmol/mol)以及由IFCC-NGSP

方程推導(dǎo)的NGSP（DCCT）單位(%)共同報告應(yīng)推廣HbA1c的SI（IFCC）及NGSP單位換算表強烈推薦雜志編輯及其他出版物要求稿件采用SI（IFCC）及NGSP/DCCT單位來描述HbA1c糖化血紅蛋白的報告術(shù)語應(yīng)為HbA1c，在指南及教育資料中可以使用縮寫（A1C）第三十七頁，共80頁。2011年WHO：將HbA1c用于糖尿病診斷38當HbA1c的測定有嚴格的質(zhì)量控制保證并能溯源至一個國際標準化參考體系，并且不存在干擾其測定結(jié)果準確性的情況時，HbA1c可以作為糖尿病的診斷試驗推薦HbA1c

6.5%為診斷切點，但該值小于6.5%并不能除外應(yīng)用血糖標準所診斷的糖尿病對于無臨床表現(xiàn)的患者不能僅憑一次血糖或HbA1c檢測結(jié)果的異常而診斷糖尿病。診斷糖尿病需要至少另一次HbA1c或空腹血漿血糖或隨機血糖或口服葡萄糖耐量試驗結(jié)果在糖尿病的范圍。2011年1月WHO發(fā)表了《應(yīng)用糖化血紅蛋白（HbA1c）診斷糖尿病》的咨詢報告，此更新版本的主要變化是考慮將HbA1c用于糖尿病診斷第三十八頁，共80頁。糖尿病指南中HbA1c的地位和控制目標糖尿病聯(lián)盟和組織HbA1c控制目標美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）≤6.5%美國糖尿病學(xué)會/歐洲糖尿病學(xué)會（ADA/EASD）＜6.5%國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）＜6.5%世界衛(wèi)生組織西太平洋地區(qū)（WHO/WPRO）≤6.5%中國糖尿病指南＜6.5%在各大糖尿病聯(lián)盟和組織制定的糖尿病管理指南中，HbA1c都是起始和改變治療的最重要參考指標，并且有明確的治療目標（DCCT、UKPDS、本研究幫助確定）：第三十九頁，共80頁。糖化血紅蛋白血紅蛋白血紅蛋白是高等生物體內(nèi)負責(zé)運載氧的一種蛋白質(zhì)。血紅蛋白由四條鏈組成，兩條α鏈和兩條β鏈，每一條鏈有一個包含一個鐵原子的環(huán)狀血紅素。糖化血紅蛋白人體血液中紅細胞內(nèi)的血紅蛋白與血糖結(jié)合的產(chǎn)物是糖化血紅蛋白，血糖和血紅蛋白的結(jié)合生成糖化血紅蛋白是不可逆反應(yīng)，并與血糖濃度成正比，且保持120天左右，所以可以觀測到120天之前的血糖濃度。40第四十頁，共80頁。120日結(jié)束一生血紅蛋白的一生第四十一頁，共80頁。葡萄糖不穩(wěn)定HbA1c持續(xù)不可逆--穩(wěn)定性HbA1cHbA1c形成血紅蛋白半分半離...葡萄糖+血紅蛋白快速不穩(wěn)定HbA1（醛亞胺）緩慢穩(wěn)定HbA1（氨基酮）第四十二頁，共80頁。HbA1c的生成量因血紅蛋白和血液中葡萄糖的接觸率的大小而變動。血糖值低的情況血紅蛋白的糖化第四十三頁，共80頁。血糖值高的情況血紅蛋白的糖化HbA1c的生成量因血紅蛋白和血液中葡萄糖的接觸率的大小而變動。第四十四頁，共80頁。血紅蛋白組成第四十五頁，共80頁。內(nèi)

容一糖尿病及其現(xiàn)狀二糖尿病的診斷和篩查--HbA1c三HbA1c的檢測及標準化第四十六頁，共80頁。指南的變化2010年ADA指南將HbA1c≥6.5%作為糖尿病診斷標準之一。2011年WHO也建議在條件具備的國家和地區(qū)采用這一切點診斷糖尿病。但鑒于HbA1c檢測在我國尚不普遍，檢測方法的標準化程度不夠，測定HbA1c的儀器和質(zhì)量控制尚不能符合目前糖尿病診斷標準的要求。本指南仍不推薦在我國采用HbA1c診斷糖尿病。但對于采用標準化檢測方法，并有嚴格質(zhì)量控制，正常參考值在4.0%～6.0%的醫(yī)院，HbA1c≥6.5%可作為診斷糖尿病的參考。

第四十七頁，共80頁。指南的變化2010年ADA指南將HbA1c≥6.5%作為糖尿病診斷標準之一。2011年WHO也建議在條件具備的國家和地區(qū)采用這一切點診斷糖尿病。但鑒于HbA1c檢測在我國尚不普遍，檢測方法的標準化程度不夠，測定HbA1c的儀器和質(zhì)量控制尚不能符合目前糖尿病診斷標準的要求。本指南仍不推薦在我國采用HbA1c診斷糖尿病。但對于采用標準化檢測方法，并有嚴格質(zhì)量控制，正常參考值在4.0%～6.0%的醫(yī)院，HbA1c≥6.5%可作為診斷糖尿病的參考。

大家可以看一下CDS2010年指南和2013年指南的變化，2013年紅色方框中明確指出：對于采用標準化檢測方法，并有嚴格質(zhì)量控制，正常參考值在4.0-6.0%的醫(yī)院，HbA1c可作為診斷糖尿病的參考。也就是說，我們國家一部分實驗室，特別是一些三級醫(yī)院或者選擇高質(zhì)量檢測設(shè)備的醫(yī)院，其HbA1c的檢測方法和質(zhì)量控制已達到標準化要求。中國醫(yī)院數(shù)量龐大，還有很多醫(yī)院需要提高HbA1c的檢測水平第四十八頁，共80頁。標準化的目的:實現(xiàn)檢驗結(jié)果的可比性--保證檢驗質(zhì)量意義（益處）：可以建立起普遍接受（可用）的參考區(qū)間可以合并分析、比較不同醫(yī)學(xué)中心的研究資料促進醫(yī)學(xué)研究和研究成果的轉(zhuǎn)化能夠有效地應(yīng)用詢證醫(yī)學(xué)和檢驗醫(yī)學(xué)實踐指南第四十九頁，共80頁。

年份200820092010201120122013生化室負責(zé)EQA項目實驗室4391496861226903802010369較上一年增加17.6%13.1%23.2%12.8%16.2%29.3%HbA1c實驗室3333895006418001047較上一年增加29.1%16.8%28.5%28.2%24.8%31.1%近年參加EQA實驗室數(shù)量2000200120022003200420052006200720082009201020112012201323113361841202112583333895006418001047源自：衛(wèi)生部臨檢中心張傳寶教授第五十頁，共80頁。歷年衛(wèi)生部EQA結(jié)果一覽第五十一頁，共80頁。國際上對于HbA1c檢測精密度的要求國際上對HbA1c檢測實驗室的最新要求室內(nèi)CV<3%室間CV<5%室內(nèi)CV<2%室間CV<3.5%第五十二頁，共80頁。實驗室檢測的精度對臨床的影響批內(nèi)偏差3%（CV）5%（CV）（%）HbA1c誤差范圍誤差范圍6.00.185.8~6.20.305.7~6.36.50.206.3~6.70.336.2~6.87.00.216.8~7.20.356.7~7.48.00.247.8~8.20.407.6~8.49.00.278.7~9.30.458.6~9.510.00.309.7~10.30.509.5~10.511.00.3310.7~11.30.5510.5~11.612.00.3611.6~12.40.6011.4~12.6精密度的要求為什么這么高，大家可以看下精密度對臨床帶來的影響：請大家看這張PPT，批內(nèi)偏差在3%的時候，實際檢測的誤差范圍在0.2，也就是說當患者的HbA1c在6.5的時候，實際檢測值的可信度范圍在6.3到6.7之間。如果批內(nèi)偏差在5%的話，檢測可信度范圍在之間。NGSP計劃對實驗室內(nèi)精度要求是3%，只有這樣才可以把室間CV降到5%以內(nèi)。雖然只是0.2或者0.3的差值但是對臨床的診斷，篩查有著非常大的影響。以下我們舉美國糖尿病人口來做說明。第五十三頁，共80頁。HbA1c檢測值和糖尿病診斷人群數(shù)54240萬430萬710萬上一張ppt只是百分比的數(shù)據(jù)，如果按人數(shù)來計算的話，可能更讓人印象深刻美國《國家健康與營養(yǎng)》關(guān)于不同切點HbA1c對應(yīng)人口數(shù)量的調(diào)查：HbA1c為6.5%的人口數(shù)為240萬，如上升0.5%為7.0%，人口下降為150萬；而HbA1c下降0.5%，對應(yīng)人口上升為710萬。從圖中可見，僅僅0.1%的差別，對應(yīng)人口相差很多，更何況0.5%的區(qū)別。以上只是美國人口的數(shù)據(jù)，如果是中國人口的話，那將會是成百萬上千萬的人被誤診為糖尿病，給國家和社會醫(yī)療資源帶來巨大負擔因而我們實驗室需要對HbA1c的檢測精密度嚴格要求，給臨床和患者以準確的判斷依據(jù)第五十四頁，共80頁。SFDA行業(yè)標準《糖化血紅蛋白分析儀》針對廠家在中國上市HbA1c結(jié)果報告：IFCC(mmol/mol)及衍生的NGSP(%)衛(wèi)生部糖化血紅蛋白（HbA1c）實驗室檢測指南針對臨床實驗室HbA1c結(jié)果報告：NGSP(%),IFCC(mmol/mol)中國相繼出臺HbA1c行業(yè)標準55第五十五頁，共80頁。方法精密度要求：室內(nèi)CV<3%；樣本保存：按照說明書要求，長期保存需在-70℃；室內(nèi)質(zhì)控：每批分析都應(yīng)同時測定至少2個不同水平（高、低值）的質(zhì)控物；質(zhì)控品分裝冷凍保存，-70℃可保存一年以上。參加室間質(zhì)評結(jié)果報告：NGSP(%),IFCC(mmol/mol)參考區(qū)間：實驗室應(yīng)知曉本室所用色譜柱可檢測樣品的數(shù)量，達到檢測數(shù)量限應(yīng)及時更換，不可超量使用。注：不同方法的色譜柱可檢測樣品數(shù)量是不同的。相關(guān)質(zhì)量要求56第五十六頁，共80頁。滿足臨床需要的HbA1c測定的質(zhì)量目標要求實驗室測定HbA1c的偏差低于0.5%的HbA1c

大部分臨床專家和醫(yī)生的共識是：0.5%的HbA1c改變就有臨床意義的改變與滿足此要求相對應(yīng)的是：控制室內(nèi)CV小于2%，才能實現(xiàn)室間CV小于3.5%第五十七頁，共80頁。臨床實驗室常規(guī)方法第五十八頁，共80頁。HbA1c的檢測方法CasWeykamp.HbA1cReviewofStandardisationandQualityManagement.第五十九頁，共80頁。世界范圍內(nèi)HbA1c標準化體系圖NGSPNGSP第六十頁，共80頁。美國標準化1993年美國臨床化學(xué)協(xié)會(AACC)、糖尿病控制與并發(fā)癥研究(DCCT)建立了全國糖化血紅蛋白標準化計劃—NGSP參考方法：離子交換HPLC方法建立了參考實驗室網(wǎng)絡(luò)：管理核心中心參考實驗室一級參考實驗室二級參考實驗室第六十一頁，共80頁。那我們先來看一下美國的標準化。著名的研究DCCT建立了美國糖化血紅蛋白標準化計劃NGSP，其采用的參考方法就是離子交換HPLC法目前國內(nèi)很多實驗室也都通過了：武漢同濟醫(yī)院，衛(wèi)生部臨檢中心等JeppssonJO；ApprovedIFCCreferencemethodforthemeasurementofHbA1cinhumanblood；ClinChemLabMed.2002Jan;40(1):78-89.第六十二頁，共80頁。日本標準化1995年JDS/JSCC協(xié)作進行糖化血紅蛋白標準化工作參考方法：離子交換HPLC方法標準物質(zhì)：JDSLot12000年研發(fā)了更高分辨率的離子交換HPLC參考方法：KO500標準物質(zhì)：JDS/JSCCLot2結(jié)果：室間CV從12%降到5%以下有三個IFCC網(wǎng)絡(luò)參考實驗室。第六十三頁，共80頁。IFCC國際標準化的概況IFCC結(jié)果與比對方法結(jié)果之間的關(guān)系IFCC歐州NGSP美國JDS日本IFCC値=1.068×JDS値－1.741%NGSP値=0.915×IFCC値+2.15NGSP値=0.999×JDS値－0.290%第六十四頁，共80頁。制備一級參考物質(zhì)發(fā)展參考測量程序：參考方法HPLC-CE或HPLC-MS制備二級參考物質(zhì)IFCC國際標準化的概況Globalstandardizationofglycatedhemoglobinmeasurement:thepositionoftheIFCCWorkingGroup.IFCC參考測量系統(tǒng)及HbA1c溯源鏈：第六十五頁，共80頁。

IFCC實驗室網(wǎng)絡(luò)糖化血紅蛋白的IFCC參考實驗室在全球有1６個，除了美國，歐洲，日本以外，中國上海臨檢中心、衛(wèi)生部臨檢中心和北京臨檢中心先后也通過了認證。我國專家在上海臨檢中心建立IFCC參考實驗室方面做了很大的支持和努力。上海臨檢中心也采用HPLC方法來建立參考實驗室第六十六頁，共80頁。HPLC法檢測糖化血紅蛋白的原理色譜柱硅膠樣本結(jié)果圖譜光源不同大小的色譜柱金標準第六十七頁，共80頁。HbA1a1HbA1a2HbA1b＃CHbFHbA0HbA1cHPLC法的HbA1c的測算原理第六十八頁，共80頁。201412EQA樣本-衛(wèi)生部臨檢中心組實驗室數(shù)平均值中位數(shù)標準差變異系數(shù)（%）最大值最小值所有儀器組11357.727.70.334.338.716.8Abbott生化儀組117.697.70.222.818.17.32Bio-RadHPLC3797.497.50.182.357.97.1TOSOHG7/G81918.0280.151.858.47.7DrewDS5/Bio-RadDiastat78.017.50.8310.389.67.4其它617.777.830.648.189.36.3PrimusHPLC457.717.70.121.547.957.5Siemens生化儀組67.897.750.445.568.457.5ARKRAYHA-8160/8180組1797.617.60.141.857.957.3Beckman儀器組118.188.170.617.519.27.26Hitachi系列組587.687.720.516.698.76.54BeckmanAU系列組407.87.780.536.7596.5Roche618.048.10.455.629.186.8惠中MQ-2000/2000PT508.098.10.22.468.57.64第六十九頁，共80頁。201312EQA樣本-衛(wèi)生部臨檢中心組實驗室數(shù)平均值中位數(shù)標準差變異系數(shù)（%）最大值最小值所有儀器組9779.349.300.454.8511.207.60Abbott生化儀組159.279.120.616.5810.508.23Bio-RadHPLC3389.149.100.252.769.908.60TOSOHG7/G81439.6