淺析

新藥研發(fā)趨勢(shì)及藥品注冊(cè)

審評(píng)最新動(dòng)向

中國新藥研發(fā)的趨勢(shì)藥品注冊(cè)審評(píng)工作的新動(dòng)向

一.中國新藥研發(fā)的趨勢(shì)趨勢(shì)之一全球藥物創(chuàng)新投資力度繼續(xù)保持快速增長全球批準(zhǔn)上市新藥增速放緩中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展勢(shì)頭良好

2004-2009年間，全球藥品研發(fā)費(fèi)用復(fù)合增長率達(dá)6.52%。全球藥物創(chuàng)新投資主要來自歐美等發(fā)達(dá)國家，一些原創(chuàng)型制藥公司新藥研發(fā)投入甚至超過公司銷售額的20％。截至2008年美國制藥研發(fā)投入已經(jīng)連續(xù)增長了逾26個(gè)年頭。生物藥品研究公司在新藥和疫苗上的研發(fā)投入創(chuàng)造了652億美元的新紀(jì)錄，與2007年相比新增投入20億美元。

歐盟大力鼓勵(lì)本國制藥企業(yè)投資新藥研發(fā)

---2002年英國成立制藥工業(yè)競爭協(xié)調(diào)委員會(huì)吸引新藥研發(fā)投資;---2004年法國政府采取措施保護(hù)制藥企業(yè)等，出資20億歐元(合31億美元)促進(jìn)新藥研發(fā);

2009年5月，歐盟宣布了首批l5項(xiàng)致力于克服“藥物研發(fā)流程中研究瓶頸”的歐洲創(chuàng)新藥物行動(dòng)。15個(gè)項(xiàng)目研究為期5年,獲得經(jīng)費(fèi)共計(jì)2.46億歐元，其中歐盟資助經(jīng)費(fèi)1.I億歐元，歐洲制藥工業(yè)提供經(jīng)費(fèi)1.36億歐元。

全

200520062007200820092006～2008年全球批準(zhǔn)上市新藥

種類與數(shù)量分布

新藥種類新藥數(shù)量2006年2007年2008年血液及造血系統(tǒng)藥物神經(jīng)系統(tǒng)藥物抗感染藥消化系統(tǒng)藥物抗癌藥心血管系統(tǒng)藥物遺傳病治療藥造影劑泌尿系統(tǒng)藥物外科用藥眼科用藥降血糖藥呼吸系統(tǒng)藥物外用植物藥合計(jì),數(shù)量(種類)1533544322377212222221112121

24(10)23(8)27(11)2009年全球批準(zhǔn)上市新藥

2009年全球首次上市的新活性物質(zhì)（NASs）有25個(gè)（只包括新化學(xué)實(shí)體或生物制劑，不包括新配方和大流行流感疫苗），比2008年減少20%。雖然全球新藥上市增速放緩，但抗癌藥物、糖尿病藥物新品涌現(xiàn)，制藥企業(yè)并未放慢研發(fā)的腳步。

通用名(商品名)公司適應(yīng)證上市國家agomelatin(Valdoxan)施維雅抑郁發(fā)作德國asenapinemaleate(Saphris)默克精神分裂癥和雙向情感障礙美國besifloxacinhydrochlorice(Besivance)博士倫細(xì)菌性結(jié)膜炎美國canakinumab(Ilaris)諾華cryopyrin相關(guān)周期性綜合征美國catumaxomab(Removab)TrionPharma胰腺癌德國dapoxetine(Priligy)Janssen-Cilag(Johnson&Johnson)早泄芬蘭degarelix(Firmagon)輝凌前列腺癌美國dronedaroneHCl(Multaq)賽諾菲-安萬特心房纖維顫動(dòng)美國eslicarbazepineacetate(Zebinix)Bial癲癇奧地利,丹麥、德國和英國febuxostat(Uloric)Teijin痛風(fēng)美國golimumab(Simponi)Centocor類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎美國indacaterolmelate(OnbrezBreezhaler)諾華慢性阻塞性肺炎德國liraglutide(Victoza)諾和諾德2型糖尿病英國minodronicacid(Bonoteo/Recalbon)安斯泰來骨質(zhì)疏松日本nalfurafinehydrochloride(Remitch)Toray尿毒癥瘙癢日本ofatumumab(Arzerra)Genmab慢性淋巴細(xì)胞白血病美國pazopanibhydrochloride(Votrient)葛蘭素史克腎癌美國pralatrexate(Folotyn)AllosTherapeuticsT細(xì)胞淋巴瘤美國prasugrel(Effient)日本第一制藥三共株式會(huì)社預(yù)防急性冠脈綜合征動(dòng)脈粥樣硬化英國saxagliptin(Onglyza)百時(shí)美-施貴寶2型糖尿病美國tapentadolIR(Nucynta)Grünenthal中度和慢性疼痛美國tebipenempivoxil(Orapenem)輝瑞細(xì)菌感染日本telavancin(Vibativ)Theravance細(xì)菌性皮膚感染美國tolvaptan(Samsca)大冢低鈉血癥美國ulipristalacetate(EllaOne)HRAPharma女性避孕英國2010年全球批準(zhǔn)上市新藥新分子實(shí)體:15個(gè)新生物制品:9個(gè)其中:---遺傳病治療藥:4個(gè)---抗腫瘤藥:3個(gè)---抗感染藥:3個(gè)---心血管治療藥:3個(gè)---免疫治療藥:3個(gè)---內(nèi)分泌與代謝藥物:3個(gè)---中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物:2個(gè)---呼吸系統(tǒng)藥物:1個(gè)---眼科用藥:1個(gè)---疫苗:1個(gè)2000～2009年中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展情況

10年間,我國七大類醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值保持快速增長,從2000年的1834億元增長到2009年的10048億元中國醫(yī)藥工業(yè)贏利水平穩(wěn)步提高Top10pharmaceuticalmarketsworld-wide

1996-2010Source:BCGChinaReport2000

Top102005Top102010Top10Germany1996Top11ItalyUSJapanFranceUKBrazilSpainCanadaSKoreaChina20109152188.28.46.04.34.54.3GermanyUKUSJapanFranceChinaItalyBrazilSpainCanada17111505817116.04.34.5GermanyUKUSJapanFranceChinaItalyBrazilSpainCanada241626265211415109.810GermanyChinaUSJapanFranceItalyUKCanadaBrazilSpain372446681282324171516EstimatedmarketsizeforprescriptionandOTCdrugs(US$bn)Ranking35124768109112010年中國有望成為世界第五大醫(yī)藥市場6.8

中國新藥研究的發(fā)展

十一五期間:實(shí)施“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)30個(gè)創(chuàng)新藥物、10個(gè)大品種改造以市場需求為導(dǎo)向自主創(chuàng)新為動(dòng)力平臺(tái)建設(shè)為支撐新藥創(chuàng)制為目的國家和企業(yè)均加大了藥品研究領(lǐng)域的科技投入我國醫(yī)藥體系創(chuàng)新將實(shí)現(xiàn)三大突破：---自主研制的創(chuàng)新藥物走向國際---部分單元技術(shù)平臺(tái)實(shí)現(xiàn)與發(fā)達(dá)國家互認(rèn)---整體布局上基本形成國家藥物創(chuàng)新體系十二五期間:我國創(chuàng)新藥物研發(fā)的總體目標(biāo)---將突出培育戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)和自主創(chuàng)新的特點(diǎn)，突出提高國家核心競爭力。

將在若干關(guān)鍵技術(shù)上力爭取得突破：

---力爭在藥物緩釋和控釋技術(shù)上取得重大突破，大幅度提高藥物的有效性和安全性---務(wù)必把生物技術(shù)產(chǎn)品的發(fā)展作為重中之重，大分子化合物、蛋白藥物、人源化單抗、干細(xì)胞技術(shù)是國際創(chuàng)新藥物領(lǐng)域的重點(diǎn)方向---力爭在新化合物庫、中藥成分庫、種質(zhì)資源庫、數(shù)據(jù)庫的建設(shè)，新化合物的合成與改造等方面取得重大突破---在中藥安全性以及復(fù)方藥物的作用機(jī)理方面取得重大突破趨勢(shì)之二新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加極低的臨床前成功率（5個(gè)/5000-10000個(gè)）極低的藥品上市率（1個(gè)/5000-10000個(gè)）從研發(fā)到上市約需8-12年的時(shí)間每個(gè)藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約8億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲每10個(gè)上市的藥物，只有3個(gè)能夠贏利大量專利藥到期的壓力制約我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要問題自主創(chuàng)新水平低,新藥結(jié)構(gòu)比重低

趨勢(shì)之三.

SFDA推出一系列加強(qiáng)

藥品注冊(cè)管理的重要舉措

新修訂的《藥品注冊(cè)管理法》

（局令第28號(hào)）新修訂《辦法》的核心核心—鼓勵(lì)創(chuàng)新、嚴(yán)格審評(píng)、規(guī)范研發(fā)強(qiáng)調(diào)--創(chuàng)新性、優(yōu)越性、一致性強(qiáng)化—真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性突出—公開性、公正性、公平性概括:創(chuàng)新藥—新仿制藥—同改劑型—優(yōu)研究工作—實(shí)完善藥品注冊(cè)法規(guī)體系建設(shè)新修訂《辦法》配套文件…中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定(22條)藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查管理辦法(六章55條)藥品注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定(22條)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)(四章26條)《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》《藥用原輔材料登記備案管理規(guī)定》《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》《藥物臨床試驗(yàn)生物樣本分析實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)定》《藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則》《藥物臨床試驗(yàn)中嚴(yán)重不良事件報(bào)告與監(jiān)測(cè)管理規(guī)定》健全藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則體系

規(guī)范藥品研發(fā)行為，提升研發(fā)整體水平“ICH”、FDA等指導(dǎo)原則的引入應(yīng)對(duì)藥物全球同步開發(fā)，推進(jìn)藥品注冊(cè)國際互認(rèn)及標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)工作結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題,不斷提高對(duì)藥品安全性的要求藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則正式發(fā)布：79個(gè)化學(xué)藥品：30個(gè)（另5個(gè)征求意見）中藥：12個(gè)（另1個(gè)征求意見）生物制品：26個(gè)綜合學(xué)科：6個(gè)一般原則：5個(gè)

結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題,為提高對(duì)藥品安全性的要求,2008年結(jié)合過渡期品種的審評(píng),相繼發(fā)布的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則:

--化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求--多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求--已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則--已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則國外參考指導(dǎo)原則

藥審中心第一批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2009-09-25）全部為美國FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）,共計(jì)45個(gè)，---與創(chuàng)新藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則28個(gè)---與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則15個(gè)---與審評(píng)質(zhì)量管理相關(guān)的指導(dǎo)原則2個(gè)

藥審中心第二批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2010-01-27

）均為美國FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）,共計(jì)51個(gè)---原料及制備工藝相關(guān)指導(dǎo)原則1個(gè)---不同治療領(lǐng)域指導(dǎo)原則34個(gè)---臨床藥理學(xué)及相關(guān)內(nèi)容11個(gè)---臨床研究進(jìn)程中相關(guān)內(nèi)容2個(gè)---管理程序3個(gè)

藥審中心第三批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2010-11-10

）

均為美國FDA或歐盟發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案），共50個(gè)---不同治療領(lǐng)域指導(dǎo)原則37個(gè)---臨床研究進(jìn)程中相關(guān)內(nèi)容9個(gè)---與制劑相關(guān)的指導(dǎo)原則3個(gè)---管理程序方面1個(gè)

加強(qiáng)藥品研究過程的監(jiān)督管理

一是加強(qiáng)和完善藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查二是開展GLP/GCP認(rèn)證工作三是開展藥物臨床試驗(yàn)電子監(jiān)管試點(diǎn)四是開展了藥品注冊(cè)申請(qǐng)人管理制度、藥物研究機(jī)構(gòu)分級(jí)分類管理模式及藥品研究監(jiān)管信息系統(tǒng)建設(shè)等專題研究工作，探索藥品研究監(jiān)管的新模式。加強(qiáng)中藥、民族藥的監(jiān)管

研究制定《天然藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》研究起草加強(qiáng)中藥民族藥管理的若干意見做好中藥品種保護(hù)相關(guān)管理工作2009年藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理情況

(一)注冊(cè)申請(qǐng)受理總體情況2009年藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理總量為6428件，其中，境內(nèi)申請(qǐng)5128件，包括2336件新申請(qǐng)和2792件補(bǔ)充申請(qǐng)；境外申請(qǐng)1300件，包括新申請(qǐng)614件和補(bǔ)充申請(qǐng)686件。

表1藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理情況注冊(cè)類型境內(nèi)申請(qǐng)境外申請(qǐng)小計(jì)新注冊(cè)申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)新注冊(cè)申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)化藥201022105135695302中藥222482319726生物制品1041009898400合計(jì)23362792614686附:2005年至2009年藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理量比較境內(nèi)新注冊(cè)申請(qǐng)境外新注冊(cè)申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)合計(jì)2009年2336614347864282008年2634593323564622007年3245603322670752006年167284484187213632005年22166518371026394

(二)批準(zhǔn)生產(chǎn)上市情況

2009年，按照新的《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，審評(píng)并批準(zhǔn)了新藥、改劑型、仿制藥及進(jìn)口藥品注冊(cè)申請(qǐng)共計(jì)792件，其中，化藥批準(zhǔn)上市藥品548件，占80%；中藥92件，占14%，且與以往相比批準(zhǔn)數(shù)量明顯降低；生物制品38件，占6%。批準(zhǔn)境內(nèi)生產(chǎn)藥品678件，占全年批準(zhǔn)生產(chǎn)上市藥品的86%，進(jìn)口藥品114件，占14%。

表2批準(zhǔn)生產(chǎn)上市的藥品注冊(cè)類型批準(zhǔn)境內(nèi)生產(chǎn)批準(zhǔn)進(jìn)口上市新藥改劑型仿制藥小計(jì)化學(xué)藥品17517356548100中藥72812921生物制品383813合計(jì)678114總計(jì)792(三)批準(zhǔn)藥品臨床研究情況全年共計(jì)批準(zhǔn)1105個(gè)藥品進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中境內(nèi)申請(qǐng)785個(gè)，境外申請(qǐng)320個(gè)。批準(zhǔn)了13個(gè)（1.1類）化藥新化合物、1個(gè)（1類）中藥新有效單體和48個(gè)中藥新處方（6類）進(jìn)入臨床試驗(yàn)。境內(nèi)申請(qǐng)境外申請(qǐng)化藥中藥生物制品受理號(hào)65810126320化合物（或處方）26791/171表3批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物2009年批準(zhǔn)的1類新藥

藥品名稱注冊(cè)類別劑型申請(qǐng)企業(yè)鹽酸安妥沙星化藥1.1類原料藥安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司鹽酸安妥沙星片化藥1.1類片劑安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司左奧硝唑化藥1.3類原料藥南京圣和藥業(yè)有限公司左奧硝唑氯化鈉注射液化藥1.3類注射劑南京圣和藥業(yè)有限公司利福平異煙肼片化藥1.5類片劑沈陽紅旗制藥有限公司尼群洛爾片化藥1.5類片劑江蘇吉貝爾藥業(yè)有限公司乙胺吡嗪利福異煙片化藥1.5類片劑沈陽紅旗制藥有限公司注射用頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉化藥1.5類注射劑（1.0g）?？谄媪χ扑幱邢薰咀⑸溆妙^孢曲松鈉他唑巴坦鈉化藥1.5類注射劑（2.0g）?？谄媪χ扑幱邢薰咀⑸溆妙^孢噻肟鈉舒巴坦鈉化藥1.5類注射劑湘北威爾曼制藥有限公司凍干A、C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗預(yù)防用生物制品1類注射劑玉溪沃森生物技術(shù)有限公司口服重組幽門螺桿菌疫苗預(yù)防用生物制品1類注射劑重慶康衛(wèi)生物科技有限公司，中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)2010年藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理情況

藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理總量共計(jì)6294件，與2009年受理量基本相當(dāng)。其中，新注冊(cè)申請(qǐng)為3066個(gè)，補(bǔ)充申請(qǐng)為3228個(gè)。國內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)約占受理總量的80%，進(jìn)口申請(qǐng)約占20%?；瘜W(xué)藥品注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量占受理總量的80%以上，中藥約10%，生物制品約8%。

2010年藥品新注冊(cè)受理情況表

2010年藥品新注冊(cè)受理情況表

注：括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為化合物數(shù)量，其他以受理號(hào)計(jì)2010年藥品補(bǔ)充申請(qǐng)受理情況表

2010年藥品批準(zhǔn)生產(chǎn)上市情況

2010年，共批準(zhǔn)藥品注冊(cè)申請(qǐng)1000件。其中批準(zhǔn)境內(nèi)藥品注冊(cè)申請(qǐng)886件，批準(zhǔn)進(jìn)口114件。批準(zhǔn)上市藥品中，化學(xué)藥品數(shù)量仍居首位，占全年批準(zhǔn)上市藥品的88.9%，其次為中藥，生物制品最少。與2009年相比較，2010年批準(zhǔn)總數(shù)量增加26.2%，主要是由于化學(xué)藥品仿制藥批準(zhǔn)數(shù)量的增加。2010年批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品情況

2009年與2010年批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品對(duì)比

2010年批準(zhǔn)生產(chǎn)的化學(xué)藥品新藥分布

2010年批準(zhǔn)藥物臨床研究情況

注：以受理號(hào)計(jì)

與2009年相比，2010年批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究的化學(xué)藥品和生物制品均有所增加，批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究的藥物總數(shù)也有所增加。2010年，共批準(zhǔn)32個(gè)全新化合物進(jìn)入臨床研究，批準(zhǔn)了158件國際多中心臨床研究申請(qǐng)。2011年1-6月藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理情況新申請(qǐng)3359個(gè)（按受理號(hào)計(jì)），同比增長10％；在新申報(bào)項(xiàng)目中，新藥（含創(chuàng)新藥）占38%左右，仿制藥占52%左右，改劑型占10%左右；受理號(hào)與化合物比例由前幾年的6∶1降到目前的2∶1。審評(píng)情況：審評(píng)中心送到SFDA進(jìn)行審批的申請(qǐng)為1879件。新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)率65.7%；仿制申請(qǐng)批準(zhǔn)率73.6%；補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)率66.6%；進(jìn)口申請(qǐng)批準(zhǔn)率69.9%；進(jìn)口再注冊(cè)批準(zhǔn)率19.9%；復(fù)審糾錯(cuò)率18%。

上述數(shù)據(jù)顯示：---藥品注冊(cè)申報(bào)數(shù)量明顯下降，特別是仿制藥申報(bào)量大幅下降；---創(chuàng)新藥和新藥占批準(zhǔn)總數(shù)的比例明顯提高，---不批準(zhǔn)率明顯增高。

結(jié)果表明：藥品注冊(cè)申報(bào)更加趨于理性，低水平重復(fù)現(xiàn)象明顯減少，藥品研發(fā)秩序逐步恢復(fù)正常，新辦法實(shí)施基本實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，取得顯著成效。

二.藥品注冊(cè)審評(píng)工作的新動(dòng)向注意:四大動(dòng)向

--強(qiáng)調(diào)結(jié)合臨床需求,把握選題、立項(xiàng)的合理性;--強(qiáng)化“過程控制”與“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理念的引入;--研究探索建立我國仿制藥注冊(cè)審評(píng)管理的配套制度--跟蹤國際前沿質(zhì)量控制的信息,致力于藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高

動(dòng)向之一.強(qiáng)調(diào)結(jié)合臨床需求把握選題、立項(xiàng)的合理性

注意把握---

創(chuàng)新藥選題立項(xiàng)的基本思路

創(chuàng)新藥研發(fā)目的---解決未滿足的臨床需求

例.CDE“新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)”論文—

《創(chuàng)新藥物研發(fā)中的立題問題與臨床研究原則》

落腳點(diǎn)創(chuàng)新藥的立題步驟一:調(diào)研---未滿足的臨床需求1)對(duì)威脅生命的嚴(yán)重疾病,現(xiàn)有藥物尚存在療效和安全性問題2)罕見疾病,尚無治療藥物3)一般疾病,尚無治療有效治療藥物;已有藥物的療效不理想或存在安全性問題;已有藥物本身有缺陷,用藥依從性差4)影響患者預(yù)后的其他問題5)新發(fā)現(xiàn)的疾病6)對(duì)發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí),可能需要治療學(xué)的革命性改變步驟二:確立--研發(fā)創(chuàng)新藥的目標(biāo)

1)優(yōu)效:對(duì)于某種疾病已有一種或多種治療藥物有一定療效,但療效不強(qiáng)→須研發(fā)優(yōu)效新藥→基于新理論的創(chuàng)新藥的研發(fā)目標(biāo)多為優(yōu)效.2)非劣效:創(chuàng)新藥的總體療效優(yōu)于安慰劑并與已上市的療效肯定的藥物相近(非劣效),也是可以接受的.3)有效:對(duì)個(gè)別罕見病、威脅生命的難治性疾病以及某些新認(rèn)識(shí)的疾病,可能尚無有效的治療藥物上市.此時(shí),藥物研發(fā)的目標(biāo)可定為“有效”.這種“有效”是相對(duì)于安慰劑而言的.

4)作用機(jī)制互補(bǔ):研發(fā)與現(xiàn)有藥物作用機(jī)制互補(bǔ)的新藥,在臨床上用于聯(lián)合用藥,以增強(qiáng)治療效果和減少不良反應(yīng).5)增加臨床用藥的順應(yīng)性(依從性)---藥物半衰期短,需每日多次給藥---血藥濃度波動(dòng)大,引起明顯的不良反應(yīng);---慢性病,需長期給藥,僅有注射劑;---精神或神經(jīng)疾病患者的認(rèn)知功能降低---創(chuàng)新藥立題中存在的主要問題誤區(qū)一：沒有以臨床需求為導(dǎo)向誤區(qū)二：沒有考慮到臨床需求的動(dòng)態(tài)變化誤區(qū)三：缺乏對(duì)目標(biāo)市場的全面了解誤區(qū)一.沒有以臨床需求為導(dǎo)向

目前創(chuàng)新藥物開發(fā)最大的誤區(qū)：

過多關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的創(chuàng)新,忽視臨床應(yīng)用價(jià)值。即沒有針對(duì)臨床需要解決的某個(gè)或某些具體問題進(jìn)行研發(fā)。注意:如果一個(gè)治療領(lǐng)域已有療效突出、安全性好、價(jià)廉、易獲的多種藥物，創(chuàng)新藥物應(yīng)盡量避免選擇這個(gè)適應(yīng)癥。誤區(qū)二.沒有考慮到臨床需求的動(dòng)態(tài)變化注意：從目前的創(chuàng)新藥審評(píng)技術(shù)要求和監(jiān)管要求的趨勢(shì)來看，未來一個(gè)創(chuàng)新藥物在上市前的總的研發(fā)周期平均為10～15年；10～15年間疾病譜的變化、臨床治療手段的變化可能很大，需要全面考慮。結(jié)論：需要對(duì)未來10～15年后的疾病譜的變化趨勢(shì)、臨床用藥情況變化趨勢(shì)做出前瞻性的預(yù)測(cè)，盡量避免開發(fā)未來會(huì)迅速萎縮的適應(yīng)癥市場。2010年發(fā)病率最高的疾病

(其它)(肥胖癥)(慢性高血壓)(動(dòng)脈粥樣硬化)(室性心律失常)(癌癥<肺癌/支氣管癌>)(慢性鼻竇炎)(偏頭痛)(2型糖尿病)(老年體虛)(結(jié)直腸癌)疾病譜的變化，造就醫(yī)藥市場新天地老年病富貴病高死亡率疾病生活質(zhì)量下降早老性癡呆，帕金森病，黃斑變性，前列腺病高血脂，高血壓，糖尿病，肥胖腫瘤，致命性感染精神疾病，絕經(jīng)期疾病，勃起功能障礙誤區(qū)三：缺乏對(duì)目標(biāo)市場的全面了解簡單的追求常見病、大病種忽略了：---常見病、大病種雖然市場規(guī)模大，但競爭品種過多，可能已有多個(gè)壟斷地位的產(chǎn)品。對(duì)一新品種來講，除非在療效等方面有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)，否則有效市場未必大；

---某些縫隙市場，屬于“小領(lǐng)域、高增長”市場，品種缺乏，反倒市場機(jī)會(huì)更大。還要專注:目標(biāo)適應(yīng)癥就診率如何？產(chǎn)品定位如何？市場如何細(xì)分?市場獨(dú)占性如何?已有治療手段的療效與安全性如何？已有治療手段的治療費(fèi)用如何？目標(biāo)患者對(duì)費(fèi)用的敏感度如何？

注意把握---

仿制藥選題立項(xiàng)的基本思路

例.CDE“新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)”論文—

《仿制“已在國外上市化學(xué)藥品”過程中的需要特別關(guān)注的問題》

誤導(dǎo):已在國外上市已在國內(nèi)上市---成為產(chǎn)品的立題依據(jù)成了“基本安全、有效”的代名詞關(guān)注之一:已批準(zhǔn)該藥品上市的國家(地區(qū))以及上市的年代

----由于藥品研發(fā)水平,審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的不均衡性,不同國家批準(zhǔn)藥品上市的條件有可能存在很大的差異;----早年研發(fā)的藥品,其獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市的支持性數(shù)據(jù)可能不足,特別是在未實(shí)施GLP、GCP前,研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性、規(guī)范性、可靠性較差;例1.富馬酸XXXX注射液

咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復(fù)錐體束功能

1991年在韓國上市僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道例2.注射用頭孢XX

一代頭孢,對(duì)各種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有良好的療效,用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染及婦科、腹膜、皮膚、軟組織和整形外科感染的治療。

德國某公司于1979年研發(fā)成功后八十年代末僅在韓國及東南亞等國上市關(guān)注之二:支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù)

需要進(jìn)行全面的資料查詢:---原創(chuàng)公司---藥理毒理研究資料---藥理作用機(jī)制研究資料---該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、量效關(guān)系、療效和安全性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合GCP要求的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)資料,包括安慰劑對(duì)照試驗(yàn)、陽性對(duì)照試驗(yàn)的研究結(jié)果,統(tǒng)計(jì)分析問題,安全、有效性的結(jié)論注意:

---個(gè)案報(bào)道---小樣本量的臨床觀察---專家報(bào)告不能作為藥品是否安全、有效的支持資料專注之三:適應(yīng)癥問題

---全面了解適應(yīng)癥應(yīng)獲得國外上市藥品的說明書;---明確臨床治療地位需通過多種途徑方式,全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢(shì)或方向,目前臨床認(rèn)可及優(yōu)先推薦的藥物;---進(jìn)行優(yōu)勢(shì)比較應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進(jìn)行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn),是否能滿足臨床的某中需求,明確研發(fā)的價(jià)值;實(shí)例1.注射用鹽酸米諾環(huán)素

上市于上世紀(jì)70年代初;不良反應(yīng)發(fā)生率高(11.7～83.3%);作為治療某些感染的“孤兒藥”:僅在口服劑量無法達(dá)到或不能耐受時(shí)腸外使用,避免快速給藥…目前,在已有較多安全、高效抗感染藥物供選擇,部分國家該品種已撤市的情況下,再仿制的必要性?實(shí)例2.CDE電子刊物

含氟氯西林等抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評(píng)價(jià)的相關(guān)考慮氟氯西林鈉＋阿莫西林(1:1)膠囊

原研:意大利ESSETI公司進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)為X930045有粉針劑（0.5g和1.0g）和膠囊（250mg和500mg）二種劑型

收載于英國藥典

氟氯西林鈉/阿莫西林復(fù)方制劑在開發(fā)初期的立題依據(jù)：

氟氯西林鈉---耐酸耐酶，可殺滅產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌；阿莫西林---廣譜青霉素，對(duì)多數(shù)革蘭陽性菌及某些革蘭陰性菌有抗菌作用。二者組成復(fù)方為利用氟氯西林殺滅產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的作用以及阿莫西林較為廣泛的抗菌譜，旨在氟氯西林抑制β-內(nèi)酰胺酶的基礎(chǔ)上充分發(fā)揮阿莫西林的抗菌活性。

因國內(nèi)外抗生素多年臨床使用和其他原因的變遷---革蘭陽性球菌中已出現(xiàn)氟氯西林鈉的耐藥菌株，故該品抑酶活性遠(yuǎn)不如現(xiàn)有常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑高。自從國際上開發(fā)出β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素類抗生素組成的復(fù)方更已成為臨床非主流處方。CDE審評(píng)的結(jié)論:

1、對(duì)于仿制國內(nèi)外已上市品種的注冊(cè)申請(qǐng)---

藥學(xué)方面應(yīng)參考國內(nèi)外新版藥典中收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)申報(bào)藥品及其使用的原料藥進(jìn)行全面詳細(xì)的質(zhì)量研究；盡可能與原研品種進(jìn)行雜質(zhì)和制劑學(xué)特性的對(duì)比研究。

臨床方面應(yīng)充分調(diào)研該品種的上市背景和目前的臨床使用情況，以作為研發(fā)依據(jù)。臨床試驗(yàn)不宜簡單套用注冊(cè)分類3或注冊(cè)分類6的要求，而應(yīng)針對(duì)組方立題和品種特點(diǎn)設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)方案，如：

（1）入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有明確規(guī)定，如病種的選擇，應(yīng)根據(jù)組方特點(diǎn)決定是否為產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起感染的病例。（2）對(duì)照藥：建議選擇目前臨床廣泛應(yīng)用、公認(rèn)有效的抗菌特點(diǎn)類似藥物作為對(duì)照藥。（3）療效分析：因抗菌藥物主要反映致病菌導(dǎo)致感染的療效情況，故建議在ITT和PP分析基礎(chǔ)上，需進(jìn)一步分析有細(xì)菌學(xué)證據(jù)人群的療效。為該組方的臨床實(shí)際適用范圍和治療價(jià)值的評(píng)價(jià)提供數(shù)據(jù)支持。

2.對(duì)于已完成臨床試驗(yàn)或已上市的品種，將根據(jù)其前期研究情況，以適宜的方式告知申請(qǐng)人繼續(xù)開展相關(guān)臨床研究，為后續(xù)評(píng)價(jià)提供信息。3.在該類復(fù)方制劑的臨床適用范圍、治療價(jià)值和組方合理性的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)尚不十分充分的情況下，根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法和相關(guān)審評(píng)原則，不支持目前繼續(xù)開發(fā)該類復(fù)方的新劑型和新規(guī)格。關(guān)注之四:被仿產(chǎn)品的研發(fā)動(dòng)態(tài)

隨著臨床用藥時(shí)間的延長;暴露人群的增加;后續(xù)臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步發(fā)展;

重點(diǎn)觀察:---無明顯療效---較大的毒性---撤市例.CDE電子刊物

羥乙基淀粉系列產(chǎn)品研究中需關(guān)注的問題（一）--立題方面的問題

羥乙基淀粉是目前臨床應(yīng)用廣泛的血容量擴(kuò)容劑，臨床上主要用于失血性、創(chuàng)傷性、感染性和中毒性休克等治療。羥乙基淀粉制劑至今已經(jīng)歷了三代產(chǎn)品：

第一代---羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20第二代---羥乙基淀粉200/0.5第三代---羥乙基淀粉130/0.4表.三代產(chǎn)品主要參數(shù)

羥乙基淀粉20羥乙基淀粉40羥乙基淀粉200/0.5羥乙基淀粉130/0.4分子量20,00040,000200,000130,000取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比－-＞5.0＞8.0濃

度6％6％6％，10％6％適應(yīng)癥改善微循環(huán)擴(kuò)容、改善微循環(huán)擴(kuò)容擴(kuò)容擴(kuò)容效力－50%100%100～130％時(shí)

效－1h4h4－8h半衰期>20天>20天3－4h4h變態(tài)反應(yīng)高高低低血

液抑制凝血抑制凝血稀釋稀釋羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20存在的問題:

1.半衰期很長。燒傷等患者在應(yīng)用后，藥物在組織間隙存留時(shí)間長，組織滲透壓長時(shí)間處于高滲而造成組織水腫長時(shí)間存在，導(dǎo)致一系列問題如感染、局部微循環(huán)障礙等；2.大量使用易造成腎功能損害；3.變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較高；4.抑制凝血功能等。

CDE審評(píng)的結(jié)論:在當(dāng)前已有更為安全有效的產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑已經(jīng)不適宜繼續(xù)在臨床使用。請(qǐng)研究單位在進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品研究開發(fā)時(shí)慎重考慮。

動(dòng)向之二.強(qiáng)化“過程控制”與“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”理念的引入

藥品的生命周期管理藥品生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用于藥品生命周期的各階段用最小的管理成本獲取最大的監(jiān)管效果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)交流（藥品研發(fā)注冊(cè)）（藥品生產(chǎn)）（藥品使用）FDA

在非專利藥的政策法規(guī)與技術(shù)要求中

關(guān)于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的倡議QbD模式：在最初確定研發(fā)目標(biāo)時(shí)就強(qiáng)化全盤設(shè)計(jì)的理念，通過系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，預(yù)估出生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，并嚴(yán)格生產(chǎn)過程以達(dá)到預(yù)期的藥品質(zhì)量。QbD包括了以下步驟---

制定目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況

設(shè)計(jì)和開發(fā)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝確認(rèn)關(guān)鍵的質(zhì)量特性、工藝參數(shù)和變化因素的來源有效控制工藝流程以持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品注意:在藥品設(shè)計(jì)與研制中突出全程控制質(zhì)量源于設(shè)計(jì):通盤考慮、篩選優(yōu)化、放大驗(yàn)證、確定目標(biāo)---藥品及工藝過程控制:科學(xué)可行的制備工藝(GMP、SOP);有效的中間體的質(zhì)量控制方法檢驗(yàn)控制:藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(檢驗(yàn)驗(yàn)證,終端控制)對(duì)新藥研發(fā)與申報(bào)的影響存在的主要問題:

1)在研發(fā)過程中不夠重視物料性質(zhì)和工藝研究（特別是中試規(guī)模）2)申報(bào)資料中工藝研究的資料非常簡單，無嚴(yán)格的控制參數(shù)，參數(shù)為點(diǎn)非范圍，缺乏耐受性和粗放度3)放大生產(chǎn)時(shí)未對(duì)工藝進(jìn)行一系列的優(yōu)化4)難以保證大生產(chǎn)的藥品質(zhì)量與研發(fā)初期一致5)導(dǎo)致分析方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不再適用于實(shí)際生產(chǎn)的產(chǎn)品申報(bào)資料與實(shí)際處方工藝不一致實(shí)例1.CDE“藥品技術(shù)審評(píng)論壇”從雜質(zhì)譜分析入手，強(qiáng)化異煙肼原料藥生產(chǎn)過程控制的基本思路

異煙肼—一線抗結(jié)核藥物。列入WHO預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目目錄。其原料藥收載于CP、BP/EP、USP等國際藥典中。

4-氰基吡啶的合成路線異煙肼的合成路線關(guān)注之一:工藝雜質(zhì)分析(1)起始原料引入的雜質(zhì)---未反應(yīng)完的4-甲基吡啶---混雜在4-甲基吡啶中的3-甲基吡啶---氨氧化產(chǎn)生的3-氰基吡啶(2)水解反應(yīng)步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)---未反應(yīng)完的起始原料:4-氰基吡啶---反應(yīng)副產(chǎn)物:異煙酸---3-氰基吡啶水解產(chǎn)生:煙酰胺

(3)縮合反應(yīng)步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)---異煙酰胺水解產(chǎn)生:異煙酸---未反應(yīng)的中間體:異煙酰胺---反應(yīng)試劑:水合肼---煙酰胺和水合肼發(fā)生縮合反應(yīng)產(chǎn)生:3-吡啶甲酰肼關(guān)注之二:降解產(chǎn)物分析

(1)水解、氧化條件下，異煙肼降解生成:---異煙酸---異煙酰胺---肼(2)光照后產(chǎn)生的降解產(chǎn)物:---N-(4-吡啶羰基)異煙肼---亞乙基異煙肼---4-吡啶亞甲基異煙肼

異煙肼雜質(zhì)列表落腳點(diǎn):加強(qiáng)過程控制

(一)起始原料的雜質(zhì)控制

(1)嚴(yán)格制訂起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)控制可能引入的雜質(zhì):4-甲基吡啶、3-甲基吡啶、3-氰基吡啶(2)注意后續(xù)生產(chǎn)過程中對(duì)以上雜質(zhì)及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的控制

(二)生產(chǎn)過程的控制(1)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟的工藝參數(shù)進(jìn)行控制關(guān)鍵工藝步驟---水解、縮合重要工藝參數(shù)---反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間(2)對(duì)關(guān)鍵中間體的質(zhì)量進(jìn)行控制關(guān)鍵中間體---異煙酰胺重點(diǎn):異煙酸、4-氰基吡啶

(三)終產(chǎn)品的雜質(zhì)控制重點(diǎn):游離肼---TLC法(CP、EP/BP)異煙酰胺異煙酸光降解產(chǎn)物:N-(4-吡啶羰基)異煙肼異煙酸、異煙酰胺應(yīng)作為已知雜質(zhì)進(jìn)行控制HPLC法實(shí)例2.CDE電子刊物

多組分生化藥--依諾肝素鈉

藥學(xué)研究的基本要求

依諾肝素鈉是一種低分子肝素鈉鹽，它通過對(duì)豬腸粘膜肝素的芐基酯衍生物進(jìn)行堿解聚而獲得。制備工藝---

豬腸粘膜肝素→肝素季銨鹽→肝素芐酯→堿解聚→酸中和→醇沉淀→精制→脫色→脫水干燥→成品

增加:起始原料來源和質(zhì)量的控制

---應(yīng)嚴(yán)格按照《多組分生化藥注射劑技術(shù)審評(píng)基本要求》，從動(dòng)物源頭開始:---控制源頭（原材料），包括動(dòng)物的種屬、健康狀況、飼養(yǎng)環(huán)境（封閉飼養(yǎng)）、年齡、采集時(shí)間和采集方法等---研究合宜的提取純化方法，注意動(dòng)物源性病毒的滅活工藝及驗(yàn)證。制訂原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注意:雜質(zhì)控制指標(biāo)要明確。除應(yīng)符合EP7.0和《中國藥典》2010年版二部肝素鈉的質(zhì)量要求外[5]，還應(yīng)按照國家局國食藥監(jiān)辦[2008]142號(hào)文《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)肝素鈉藥品質(zhì)量檢驗(yàn)工作的通知》中的要求，采用經(jīng)過充分驗(yàn)證的分析方法檢測(cè)多硫酸軟骨素，制定合理的限度指標(biāo)，并提供測(cè)定結(jié)果。當(dāng)肝素中含有過多高分子雜質(zhì)，如硫酸軟骨素、乙酰肝素或硫酸皮膚素等就會(huì)對(duì)肝素的解聚順序等制備過程造成不利影響，而這些雜質(zhì)可以硫酸皮膚素為指標(biāo)性物質(zhì)進(jìn)行控制，含量應(yīng)低于2.0%。

強(qiáng)化:工藝過程研究和驗(yàn)證

作為大分子多組分混和物類仿制藥，在起始原料來源和質(zhì)量控制之后，經(jīng)過優(yōu)化篩選的、固定的工藝過程也是產(chǎn)品質(zhì)量恒定的決定性因素。所以本品的工藝研究和驗(yàn)證必須到位,并以最優(yōu)的方式固化生產(chǎn)過程。

1）應(yīng)對(duì)本品的生產(chǎn)路線、工藝參數(shù)等的選擇提供充分的文獻(xiàn)依據(jù)與試驗(yàn)依據(jù)，與文獻(xiàn)不同的獨(dú)創(chuàng)之處應(yīng)重點(diǎn)詳細(xì)說明并提供相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。

2）應(yīng)提供詳細(xì)完整的工藝描述，包括主要的生產(chǎn)設(shè)備。

3）對(duì)于生產(chǎn)路線中各步反應(yīng)條件、物料配比、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑的研究和過程控制等應(yīng)有盡可能詳細(xì)的摸索篩選，提供有效的監(jiān)控方法與合理的質(zhì)控指標(biāo)，確定工藝關(guān)鍵步驟并提供工藝參數(shù)控制范圍。

工藝關(guān)鍵點(diǎn):---肝素季銨鹽制備時(shí),銨鹽試劑的選擇及投料量配比;---肝素芐酯的制備中酯化程度的控制等，可通過測(cè)定肝素芐酯或酯化產(chǎn)生的苯甲醇的含量來進(jìn)行監(jiān)控等;---解聚的力度控制.確定解聚用堿濃度、溫度、時(shí)間、物料比的范圍和要求，以便監(jiān)控產(chǎn)品的分子量及其分布、末端結(jié)構(gòu)和生物活性的變化;---精制、脫色的方法選擇，程度的控制等;

重視:質(zhì)量的控制和管理

應(yīng)與原研藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究。對(duì)比最好在同實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行同時(shí)同法比較。也可通過考察3批仿制品的質(zhì)量，然后與EP7.0標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比來確定仿制品與被仿品的質(zhì)量一致性。

重點(diǎn)--雜質(zhì)譜研究包括各種條件強(qiáng)制降解試驗(yàn)。鑒于本品為多組分混合物，組分比例的恒定性是保證多組分混合物藥物有效性與安全性恒定的前提，故建議進(jìn)行組分組成相似度的研究與控制。選擇的分析方法均應(yīng)按《中國藥典》2010年版二部附錄“藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”要求分別進(jìn)行定性、限度或定量分析的方法學(xué)驗(yàn)證。注意:兩個(gè)重要的質(zhì)控指標(biāo)---分子量與分子量分布---抗Ⅹa因子與抗Ⅱa因子活性測(cè)定

應(yīng)采用EP7.0已收載的方法，并參照《生物制品質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)一般原則》進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證包括---線性、范圍、重現(xiàn)性、精密度、耐用性等考察測(cè)定使用的標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)與被仿制的依諾肝素鈉具有同質(zhì)性。

安全性研究:

---過敏物質(zhì)---降壓物質(zhì)---異常毒性等注意:因不同動(dòng)物的敏感度不同，異常毒性試驗(yàn)應(yīng)選取小鼠和豚鼠兩種動(dòng)物進(jìn)行。

生化藥物制備工藝控制的核心----

全程控制

即：從源頭到終產(chǎn)品，工藝過程控制與質(zhì)量控制相結(jié)合。動(dòng)向之三.研究探索建立我國仿制藥注冊(cè)審評(píng)管理的配套制度配套制度:對(duì)照藥目錄(listeddrugs,即“橙皮書”)制度原輔料主控文件管理(drugmasterfile,DMF)制度藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件(CTD格式)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫構(gòu)建制度

---輔料使用數(shù)據(jù)庫---體外溶出度方法和體內(nèi)生物等效性研究方法數(shù)據(jù)庫---說明書數(shù)據(jù)庫---Ⅰ期臨床基地?cái)?shù)據(jù)庫重點(diǎn)關(guān)注之一:

2010年9月

,SFDA:

起草--《藥用原輔材料備案管理規(guī)定》及其相關(guān)附件,并公開征求意見

近期擬發(fā)布管理規(guī)定正文配套指導(dǎo)原則陸續(xù)發(fā)布給予較長時(shí)間的過渡期

國際上DMF制度狀況管理范圍：原料藥、輔料、藥包材、化學(xué)中間體等，有些國家包括產(chǎn)品DMF管理方式：技術(shù)文檔備案式管理，公開部分的信息供制劑企業(yè)選擇原輔料時(shí)使用，非公開部分信息供藥品當(dāng)局在制劑審批和生產(chǎn)企業(yè)檢查時(shí)使用管理特點(diǎn)：非強(qiáng)制性，自愿性質(zhì)；不對(duì)DMF實(shí)施審查和批準(zhǔn)；國際DMF制度的特點(diǎn)保護(hù)企業(yè)秘密，DMF分為公開部分和非公開部分，保護(hù)了企業(yè)的技術(shù)秘密提高審評(píng)效率，藥品管理部門對(duì)多個(gè)原輔材料的制劑引用有了提高效率的手段，企業(yè)通過直接引用DMF數(shù)據(jù)，減少了技術(shù)資料的重復(fù)申報(bào)動(dòng)態(tài)延伸監(jiān)管，可以通過技術(shù)文檔對(duì)供應(yīng)鏈實(shí)施延伸監(jiān)管責(zé)任界定明確，制劑生產(chǎn)企業(yè)是真正責(zé)任主體，并有供應(yīng)商審計(jì)責(zé)任建立我國DMF制度的目標(biāo)124藥用輔料DMF制度框架第一章總則第二章基本要求第三章申報(bào)和受理第四章藥品制劑與原輔料的鏈接審評(píng)第五章藥用原輔料備案的變更第六章原輔材料備案信息的管理第七章附則125第一章總則明確立法依據(jù)。藥用輔料的兩種管理方式：注冊(cè)與DMF雙軌制(新輔料和注射用輔料，屬于高危品種)。凡用于在我國進(jìn)行藥品制劑注冊(cè)申報(bào)的藥用輔料必須進(jìn)行備案。國家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)藥用輔料備案的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理工作。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥用輔料備案的形式審查和受理。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心負(fù)責(zé)藥用輔料備案數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的建立、維護(hù)和管理。126第二章基本要求藥用輔料備案的境內(nèi)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)是在中國境內(nèi)合法登記并能獨(dú)立承擔(dān)民事責(zé)任的機(jī)構(gòu)，境外申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)是境外合法廠商。藥用輔料備案申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)是按照規(guī)定如實(shí)報(bào)送生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝參數(shù)、質(zhì)量指標(biāo)等資料和電子文檔。申報(bào)藥品制劑注冊(cè)的申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)所使用的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量保證體系、生產(chǎn)過程和備案資料的內(nèi)容等進(jìn)行審計(jì)。藥品輔料備案所報(bào)送的資料引用文獻(xiàn)應(yīng)當(dāng)注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料應(yīng)當(dāng)提供資料所有者許可使用的證明文件。提交的資料中有外文資料的，應(yīng)當(dāng)按照要求提供中文譯本。127第三章申報(bào)和受理境外申請(qǐng)人中國境內(nèi)辦事機(jī)構(gòu)SFDA國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心境外DMF號(hào)境內(nèi)申請(qǐng)人省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心境內(nèi)DMF號(hào)128不同生產(chǎn)企業(yè)、同一生產(chǎn)企業(yè)的不同生產(chǎn)地點(diǎn)、同一生產(chǎn)地點(diǎn)的不同生產(chǎn)工藝的藥用輔料應(yīng)當(dāng)分別進(jìn)行備案申請(qǐng)。

(與國外有區(qū)別，基本與藥品理念相同，實(shí)質(zhì)是監(jiān)管要求)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)輔料的起始原料，包括化學(xué)中間體等生產(chǎn)質(zhì)量保證體系和生產(chǎn)過程進(jìn)行審計(jì)。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門、國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品受理服務(wù)中心應(yīng)當(dāng)在5個(gè)工作日內(nèi)，對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行形式審查，符合要求的，出具藥用輔料備案申請(qǐng)受理通知書，同時(shí)生成輔料備案號(hào)，并將申報(bào)資料和電子文檔報(bào)送國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心；不符合要求的，出具輔料備案申請(qǐng)不予受理通知書，并說明理由。第三章申報(bào)和受理129藥用輔料的生產(chǎn)企業(yè)，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》申請(qǐng)注冊(cè)的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)送藥用輔料備案資料和電子文檔。(目的是協(xié)調(diào)統(tǒng)一，為制劑鏈接做準(zhǔn)備)第三章申報(bào)和受理130申報(bào)藥品制劑注冊(cè)引用的輔料應(yīng)當(dāng)是進(jìn)行過備案的，申報(bào)藥品制劑注冊(cè)的申請(qǐng)人除按照規(guī)定提供相關(guān)資料外，還應(yīng)當(dāng)提供原輔料備案人出具的使用該備案資料的授權(quán)書和《藥用輔料備案情況表》。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心審評(píng)藥品制劑時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)制劑使用的輔料進(jìn)行鏈接審評(píng)。必要時(shí)，可以對(duì)輔料材料保密部分的內(nèi)容要求制劑申請(qǐng)人補(bǔ)充資料，并說明理由。第四章藥品制劑與原輔料的鏈接審評(píng)131國家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)于制劑及其輔料均符合要求的，批準(zhǔn)制劑注冊(cè)，發(fā)給制劑批準(zhǔn)文號(hào)；同時(shí)藥用輔料的DMF備案號(hào)予以激活。制劑及其輔料不符合要求的，不予批準(zhǔn)制劑注冊(cè)，發(fā)給《審批意見通知書》。尚未有藥品制劑注冊(cè)引用的輔料備案資料，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心不予進(jìn)行審評(píng)。第四章藥品制劑與原輔料的鏈接審評(píng)132變更已進(jìn)行備案藥用輔料的，應(yīng)當(dāng)提出變更申請(qǐng)。對(duì)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的、已有制劑連接申報(bào)的輔料的變更申請(qǐng)，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心應(yīng)當(dāng)進(jìn)行審評(píng)，符合要求的，同意變更并將備案信息進(jìn)行相應(yīng)的變更。對(duì)于未曾連接制劑申報(bào)的輔料材料進(jìn)行變更的，藥審中心不予審評(píng)。第五章藥用原輔料備案的變更133藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)及時(shí)將變更的情況通知相關(guān)藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)。藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)及時(shí)了解所使用輔料在生產(chǎn)工藝、起始物料、質(zhì)量指標(biāo)等方面的變化，研究和評(píng)估輔料的變化對(duì)該制劑產(chǎn)生的影響，對(duì)可能影響制劑產(chǎn)品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》的要求提出相應(yīng)補(bǔ)充申請(qǐng)，同時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)變更后的輔料生產(chǎn)過程等進(jìn)行審計(jì)。第五章藥用原輔料備案的變更134第六章原輔材料備案信息的管理輔料備案資料由基本信息、公開部分、非公開部分和文檔號(hào)構(gòu)成(三個(gè)部分)。

基本信息面向社會(huì)，公眾可通過網(wǎng)絡(luò)查詢；

公開部分信息，藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)可通過輔料生產(chǎn)企業(yè)授權(quán)以后在網(wǎng)上查詢；

非公開部分信息僅供藥品監(jiān)督管理部門審評(píng)連接和監(jiān)督管理使用。輔料備案號(hào)分為境內(nèi)備案號(hào)和境外備案號(hào)。135已經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)注冊(cè)、未經(jīng)備案的輔料，應(yīng)當(dāng)在本規(guī)定頒布之日起2年內(nèi)提出DMF申請(qǐng)。未在規(guī)定時(shí)間內(nèi)申報(bào)的，與其鏈接的申報(bào)的藥品制劑不予藥品注冊(cè)受理。藥用輔料DMF連續(xù)3～5年內(nèi)未被藥品制劑注冊(cè)引用的，國家食品藥品監(jiān)督管理部門將關(guān)閉該備案信息數(shù)據(jù)資料，注銷備案號(hào)。關(guān)閉后的備案信息數(shù)據(jù)不得被藥品制劑注冊(cè)所引用。申請(qǐng)DMF時(shí)，申請(qǐng)人報(bào)送虛假申報(bào)資料的，藥品監(jiān)督管理部門對(duì)該申請(qǐng)不予受理或不予批準(zhǔn)備案；已批準(zhǔn)備案的，撤銷該輔料備案數(shù)據(jù)信息，五年內(nèi)不再受理該輔料的備案申請(qǐng)。第六章原輔材料備案信息的管理

重點(diǎn)關(guān)注之二:中國藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件SFDA---2010年5月5日發(fā)布了《關(guān)于對(duì)CTD格式申報(bào)資料征求意見的函》（食藥監(jiān)注函[2010]86號(hào)）2010年9月30日正式發(fā)布《化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求》（國食藥監(jiān)注[2010]387號(hào)）2010年7月開始組織相關(guān)部門對(duì)EU和FDA的電子提交有關(guān)指南進(jìn)行翻譯整理工作在仿制藥品種申報(bào)時(shí)率先采用征求意見后的CTD格式，并直接實(shí)現(xiàn)電子提交

---藥審中心已承辦3期“格式化申報(bào)資料（CTD）及對(duì)研發(fā)和審評(píng)的相關(guān)要求”講習(xí)班---藥審中心召開CTD格式申報(bào)溝通交流會(huì)---藥審中心啟動(dòng)CTD申報(bào)資料預(yù)審工作

CTD申報(bào)資料的特點(diǎn)①整體內(nèi)容一致,但資料組織的邏輯順序不同。以仿制制劑為例,兩者申報(bào)資料中均涵蓋制劑處方及工藝的研究、質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、原輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究等內(nèi)容,但我國家現(xiàn)行申報(bào)資料撰寫思路為首先提供研究過程,然后提供研究的結(jié)果,CTD文件要求先提供研究結(jié)果,再逐層提供研究過程來支持該結(jié)果。從評(píng)價(jià)的角度考慮,后者更符合評(píng)價(jià)邏輯。②整體內(nèi)容一致,但體現(xiàn)的研究思路不同。我國現(xiàn)行申報(bào)資料要求是以研究事項(xiàng)進(jìn)行劃分,比如藥學(xué)研究資料主要包括處方工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究內(nèi)容。CTD文件是將質(zhì)量控制的研究理念貫穿于整個(gè)資料的撰寫當(dāng)中,比如對(duì)于原料藥的申報(bào),首先要描述物料控制、關(guān)鍵步驟和中間體的控制、過程控制,其次結(jié)合工藝分析雜質(zhì)行為,最后提供原料藥的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。兩者相比,后者更能體現(xiàn)圍繞質(zhì)量控制開展研究的核心思路,也更吻合質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念。③CTD文件更好地發(fā)揮指導(dǎo)原則的作用,可以推進(jìn)指導(dǎo)原則的實(shí)施力度。在SFDA注冊(cè)司的指導(dǎo)下,藥品審評(píng)中心于2003年7月啟動(dòng)了藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則的起草與修訂工作。但這些指導(dǎo)原則所產(chǎn)生的效益尚有很大的差距,特別是業(yè)界的關(guān)注、參與和應(yīng)用顯得明顯不足。CTD申報(bào)文件中各項(xiàng)下均列明具體內(nèi)容要求參見相關(guān)指導(dǎo)原則,這就以申報(bào)模版的形式固化了指導(dǎo)原則在藥品研究開發(fā)中的應(yīng)用,有助于改善目前我們國家指導(dǎo)原則執(zhí)行不力的局面。各資料的基本要求:綜述資料應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出，綜述所作的研究工作,證明藥品的質(zhì)量確實(shí)是穩(wěn)定、可控的申報(bào)資料為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗(yàn)的實(shí)施過程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等

注意掌握--關(guān)鍵點(diǎn)綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（1）原料藥制備工藝：研發(fā)過程、工藝變化情況及批次匯總表結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的定性研究與溯源質(zhì)控：分析方法的驗(yàn)證與對(duì)照品的標(biāo)定穩(wěn)定性：樣品情況、結(jié)果的表述綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（2）制劑處方工藝：研發(fā)過程、變化情況及批次匯總表（代表性批次）質(zhì)量控制：放行標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)針對(duì)已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對(duì)照品的標(biāo)定穩(wěn)定性：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性、相容性試驗(yàn)

申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（1）原料藥制備工藝：物料與中間體質(zhì)控方法的必要驗(yàn)證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工藝驗(yàn)證的分類要求結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源包材：檢驗(yàn)報(bào)告、選擇依據(jù)、相容性研究申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（2）制劑處方工藝研究：與對(duì)照藥品對(duì)比研究結(jié)果（包括f2相似因子的比較

）、批分析匯總表、包材的相容性研究生產(chǎn)工藝：詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（10倍量）、工藝驗(yàn)證的要求與內(nèi)容

穩(wěn)定性：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案

動(dòng)向之四.

跟蹤國際前沿質(zhì)量控制的信息

致力于藥品標(biāo)準(zhǔn)的提高重點(diǎn)關(guān)注:

新版藥典對(duì)雜質(zhì)控制的最新進(jìn)展CDE對(duì)雜質(zhì)研究的最新要求

2010版《中國藥典》

落實(shí)了2000個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高

1.堅(jiān)持科學(xué)、實(shí)用、規(guī)范的原則;2.堅(jiān)持質(zhì)量可控的原則---重點(diǎn)解決質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)老化,標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不可控的問題;3.堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn)先進(jìn)性的原則---淘汰落后的標(biāo)準(zhǔn)與工藝;4.堅(jiān)持標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展國際化的原則---注重新技術(shù)和新方法的應(yīng)用,積極采用國外藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法;2010年繼續(xù)開展1676個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)的

提高工作

重點(diǎn)是完成國家基本藥物，包括民族藥及中藥注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高工作；擬將標(biāo)準(zhǔn)提高工作列入我局“十二五”規(guī)劃，爭取中央財(cái)政的繼續(xù)支持，每年計(jì)劃完成1000到2000個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)提高，從而利用五到六年時(shí)間全面提升我們國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平。配合醫(yī)改工作和基本藥物制度的實(shí)施，做好基本藥物的質(zhì)量保證?，F(xiàn)已完成基本藥物目錄品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果制定了標(biāo)準(zhǔn)提高工作方案，力爭于今年完成所有基本藥物品種的標(biāo)準(zhǔn)提高和完善工作，切實(shí)提高基本藥物質(zhì)量。2010年版與2005年版二部增修訂情況比較表

藥典收載品種新增品種保留上版品種修訂品種修訂幅度2005年版1967個(gè)327個(gè)1640個(gè)522個(gè)31.8%2010年版2135個(gè)270個(gè)1865個(gè)1500個(gè)77.5%2010年版與2005年版藥典主要項(xiàng)目

收載情況比對(duì)表增修訂項(xiàng)目2005年版2010年版紅外光譜鑒別原料藥530580制劑173有關(guān)物質(zhì)HPLC方法142707殘留溶劑2497滲透壓摩爾濃度445溶出度或釋放度315414含量均勻度165219無菌檢查方法107132細(xì)菌內(nèi)毒素216372含量測(cè)定HPLC法359694關(guān)注之一:引入雜質(zhì)譜的概念

ImpurityProfile

（雜質(zhì)譜）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.對(duì)存在于藥品中所有已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。雜質(zhì)質(zhì)控理念的變遷純度控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜控制第一次飛躍第二次飛躍︱︱雜質(zhì)譜控制的基本要求---

雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。----通過雜質(zhì)譜分析較為全面地掌握產(chǎn)品中雜質(zhì)概貌（種類、含量、來源和結(jié)構(gòu)等）；----有針對(duì)性地選擇合適的分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)；----跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估雜質(zhì)的可接受水平；----結(jié)合規(guī)?；a(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化，評(píng)估雜質(zhì)安全性風(fēng)險(xiǎn)，確立安全的雜質(zhì)控制水平。

原料藥的雜質(zhì)譜---原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分：⒈各種無機(jī)雜質(zhì)來源：⑴工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。⑵各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機(jī)雜質(zhì)來源：⑴各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機(jī)殘留溶劑）⑵工藝合成的副產(chǎn)物⑶降解物---因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物

藥物制劑的雜質(zhì)譜---藥物制劑中原料藥及輔料化學(xué)實(shí)體之外的其他任何成分⒈各種無機(jī)雜質(zhì)來源：⑴工藝設(shè)備的表面材料的脫落和浸出。⑵各個(gè)原料藥和輔料引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機(jī)雜質(zhì)來源：⑴各個(gè)原料藥和輔料引入⑵不潔凈的工藝設(shè)備引入（清場不干凈）⑶降解物：---因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。---光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物

原料藥和制劑控制雜質(zhì)的各異

原料藥主要應(yīng)控制---⑴合成工藝中的中間體和副產(chǎn)物，特別是后幾步合成工藝中的⑵降解物

藥物制劑主要應(yīng)控制---⑴降解物⑵由原料藥帶入且隨時(shí)間和環(huán)境的影響會(huì)不斷增加的原料藥的中間體和副產(chǎn)物⑶與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物關(guān)注之二:雜質(zhì)檢查方法

根據(jù)主成分及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，采用適當(dāng)手段將雜質(zhì)的信號(hào)放大，易于辨認(rèn)和定量?；衔锝Y(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、劑型特征、工藝過程、標(biāo)準(zhǔn)要素、……綜合設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)研究、規(guī)范驗(yàn)證專屬、靈敏、準(zhǔn)確、簡捷。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證。－《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

雜質(zhì)檢查方法的科學(xué)、適用性是雜質(zhì)控制的關(guān)鍵。

在研究過程中應(yīng)該高度關(guān)注:---該產(chǎn)品是否在ICH成員國藥典有無收載---其檢查方法與國內(nèi)藥典或已批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)方法的差異---進(jìn)行系統(tǒng)的比較研究和規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證

在此基礎(chǔ)上，選擇科學(xué)、適用、高效的檢查方法。－CDE電子刊物《抗生素類藥物雜質(zhì)控制研究的技術(shù)要求》

方法之一:雜質(zhì)對(duì)照品的使用

雜質(zhì)檢查:HPLC法、TLC法、GC法過去:主要采用主成分自身對(duì)照法現(xiàn)在:越來越多的標(biāo)準(zhǔn)中采用已知結(jié)構(gòu)的化學(xué)雜質(zhì)對(duì)照品法---或用于系統(tǒng)適用性試驗(yàn)---或用于雜質(zhì)定位---或用于外標(biāo)法測(cè)定該雜質(zhì)的含量

已知雜質(zhì)與未知雜質(zhì)區(qū)別控制

CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例1.枸櫞酸鉍雷尼替丁膠囊經(jīng)審查,本品關(guān)物質(zhì)檢查采用TLC法,專屬性及靈敏度較差,建議參照美國藥典31版鹽酸雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查法,重新進(jìn)行研究修訂。

美國藥典USP31版，雷尼替丁原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查方法采用的是HPLC法，雜質(zhì)對(duì)照品法,9個(gè)已知雜質(zhì)。名稱相對(duì)保留時(shí)間雷尼替丁單硝基乙酰胺1

0.14雷尼替丁肟2

0.21雷尼替丁氨基乙醇l3

0.45雷尼替丁二胺4

0.57雷尼替丁S-氧化物5

0.64雷尼替丁N-氧化物6

0.72雷尼替丁復(fù)合硝基乙酰胺7

0.84雷尼替丁甲醛結(jié)合物8

1.36雷尼替丁二聚體9

1.75

CDE發(fā)補(bǔ)實(shí)例2.苯磺酸氨氯地平/阿伐他汀鈣片經(jīng)審查,建議參照國外藥典采用的混合雜質(zhì)對(duì)照品法,對(duì)特定雜質(zhì)及非特定雜質(zhì)分別進(jìn)行控制。美國藥典USP對(duì)7個(gè)已知降解產(chǎn)物單獨(dú)控制了限度

表.各降解產(chǎn)物的相對(duì)保留2010版CP實(shí)例.

阿奇霉素原料藥雜質(zhì)控制

近年，USP、EP、BP對(duì)阿奇霉素原料藥有關(guān)物質(zhì)控制越來越嚴(yán)格，成為目前雜質(zhì)控制最為嚴(yán)格的化學(xué)藥品之一。各國藥典阿奇霉素有關(guān)物質(zhì)控制情況有關(guān)物質(zhì)USP31EP6.0BP2008ChP2005檢測(cè)方法方法1（電化學(xué)法檢測(cè)）方法2（UV法檢測(cè)）HPLC-UV法檢測(cè)等度洗脫HPLC-UV法檢測(cè)梯度洗脫TLC法特定雜質(zhì)desosaminylazithromycin≤0.3％N-demethylazithromycin≤0.7％AzithromycinN-oxide≤0.40％雜質(zhì)B≤2.0％雜質(zhì)A，C，E，F(xiàn)，G，H，I，L,M，N，O，P≤0.5%雜質(zhì)D和J之和≤0.5％雜質(zhì)B≤2.0％雜質(zhì)A，C，E,F,G，H，I，L，M，N，O,P≤0.5%雜質(zhì)D和J之和≤0.5％未控制3’-(N,N-didemethyl)-3’-N-formylazithromycin≤0.30％3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer1）≤0.15％;3’-N-demethyl-3’-N-formyl-azithromycin(rotamer2）≤0.15％AzaerythromycinA≤0.50％3’-De(dimethylamino)-3’-oxoazithromycin≤0.25%2-Desethyl-2-propylazithromycin≤0.50%,雜質(zhì)B≤0.50％3’-N-demethyl-3’-N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]azithromycin≤0.50％其他任一雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）≤1.0％≤0.2％≤0.2％≤0.2％最大雜質(zhì)≤2％，其他任一雜質(zhì)≤1％總雜質(zhì)≤3.0％≤2.0％≤3.0％≤3.0％

歐洲藥典6.0版（HPLC法）要求雜質(zhì)總量不得過3.0%，同時(shí)規(guī)定雜質(zhì)B≤2.0％，雜質(zhì)A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P≤0.5%，雜質(zhì)D和J之和≤0.5％，其它任一雜質(zhì)≤0.2％；

BP07和08均收載原料藥標(biāo)準(zhǔn)，BP07標(biāo)準(zhǔn)與EP6.0相同，BP08標(biāo)準(zhǔn)做了很大改進(jìn)，測(cè)定方法由等度洗脫改為梯度洗脫，16種對(duì)照品定位，對(duì)照品外標(biāo)法、雜質(zhì)自身對(duì)照法和主成分自身對(duì)照法相結(jié)合，雜質(zhì)定量的準(zhǔn)確性更為可靠，限度不變；

USP30（2007年增補(bǔ)版）采用HPLC法UV檢測(cè)和電化學(xué)檢測(cè)兩種方式檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，要求雜質(zhì)總量不得過2.0%，同時(shí)規(guī)定四種特定雜質(zhì)限度在不超過0.15%～0.3%之間，其它任一雜質(zhì)≤0.2％；USP31更新了有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，要求雜質(zhì)總量不得過2.0%，同時(shí)規(guī)定九種特定雜質(zhì)限度在不超過0.15%、0.15%、0.25%、0.30%、0.40%、0.50%之間，其它任一雜質(zhì)≤0.20％；CP2005版阿奇霉素標(biāo)準(zhǔn)仍采用TLC法控制有關(guān)物質(zhì)，要求最大雜質(zhì)不得過2%，其它單個(gè)雜質(zhì)不得過1%,未控制總雜質(zhì)。CP2010版修訂了該品有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中用對(duì)照品定位

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中各雜質(zhì)的相關(guān)信息雜質(zhì)名稱相對(duì)保留時(shí)間校正因子紅霉素A偕亞胺醚ErythromycinAIminoether0.270.4雜質(zhì)I+JN-去甲基阿奇霉素（N-Demethylazithromycin）去氧糖胺基阿奇霉素(Desosaminlyazithromycin）0.361.0雜質(zhì)H3’-N-[[4-acetylamino]phenyl]sulphonyl]3’-N-Demethylazithromycin,阿奇霉素雜質(zhì)Gx，0.610.1雜質(zhì)BAzithromycinB,阿奇霉素B1.5