第十一章

藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用一、免疫反應(yīng)生物學(xué)

(biologyoftheimmuneresponse)免疫免疫系統(tǒng)是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的一個重要系統(tǒng)。基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫監(jiān)視功能；3）免疫耐受；4）免疫調(diào)節(jié)功能組成：（如圖所示）

（一）免疫器官中樞免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鳥類）

胸腺：T細(xì)胞發(fā)育成熟外周免疫器官：淋巴結(jié)、脾

（二）免疫細(xì)胞分類：固有免疫的組成細(xì)胞：巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NKT細(xì)胞適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞：T細(xì)胞、B細(xì)胞T細(xì)胞胸腺依賴性淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志T細(xì)胞抗原受體（TCR）；簇分化抗原（CD）；

B細(xì)胞骨髓依賴性淋巴細(xì)胞功能：產(chǎn)生抗體、主導(dǎo)體液免疫NK細(xì)胞：（三）細(xì)胞因子（Cytokines）概念：是一大類能在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽。主要有：白介素、干擾素、造血生長因子、腫瘤壞死因子等免疫應(yīng)答概念抗原物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體，激發(fā)免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原的過程。即免疫細(xì)胞識別、攝取、處理抗原，繼而活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過程。適應(yīng)性免疫應(yīng)答的基本特征：1）特異性：針對某種抗原產(chǎn)生的抗體或效應(yīng)細(xì)胞，發(fā)生的免疫應(yīng)答。2）記憶性：初次接觸某種抗原后，免疫系統(tǒng)可長期保留對該抗原的“記憶性”，發(fā)生再次免疫應(yīng)答。3）識別“自己”和“非己”：個體發(fā)育過中產(chǎn)生。體液免疫

——B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)細(xì)胞免疫——特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)二、藥源性免疫介導(dǎo)疾病

（drug-inducedimmune-mediateddisease）1.實(shí)質(zhì)藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用2.三種情況免疫抑制（immunosuppression）超敏反應(yīng)（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）（一）免疫抑制1.概念藥物對免疫系統(tǒng)的一個或多個組分損害，引起免疫功能的低下2.毒性表現(xiàn)感染性疾病發(fā)生增加；腫瘤發(fā)生3.免疫抑制的治療藥物免疫抑制劑環(huán)磷酰胺（CYP）糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤（AZA）環(huán)孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治療藥物齊多夫定（zidovudine）大麻素類（cannabinoids）環(huán)磷酰胺（CYP）臨床應(yīng)用：減少自身免疫性疾病的癥狀和骨髓移植患者的預(yù)處理；與DNA烷化作用而阻斷細(xì)胞復(fù)制。免疫毒理學(xué)研究應(yīng)用：免疫抑制實(shí)驗(yàn)的陽性對照藥；抑制體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。環(huán)孢素A骨髓毒性少見，但肝腎毒性大選擇性地抑制T細(xì)胞活化臨床應(yīng)用：防治器官移植抗排斥反應(yīng)；自身免疫性疾病齊多夫定AIDS治療藥骨髓毒性大體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫作用大麻素類臨床應(yīng)用：青光眼；癌癥患者化療時止吐體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫作用4.免疫抑制的毒物工業(yè)污染毒物（TCDD、多氯聯(lián)苯、苯并（a)芘等）農(nóng)藥（有機(jī)磷等）金屬（鉛、砷、汞、鎘等）圖11-2化學(xué)物（藥物）導(dǎo)致超敏反應(yīng)或自身免疫的示意圖

（二）超敏反應(yīng)分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型（圖11-3）共性：都需要預(yù)先接觸抗原，以激發(fā)初次反應(yīng)各型特點(diǎn)：見表11－1圖11-5Ⅱ型超敏反應(yīng)示意圖圖11-6Ⅲ型超敏反應(yīng)示意圖圖11-7Ⅳ型超敏反應(yīng)示意圖表11－1各型超敏反應(yīng)的生物學(xué)特點(diǎn)類型作用類別反應(yīng)性T細(xì)胞相關(guān)Ig常見實(shí)例作用部位和表現(xiàn)Ⅰ速發(fā)型TH2IgE使用多種不同的藥物和診斷試劑、激素及各種亞硫酸鹽化學(xué)試劑引起過敏反應(yīng)癥狀和過敏癥胃腸變態(tài)反應(yīng)；尋麻疹；特應(yīng)性皮炎；哮喘；過敏性休克Ⅱ細(xì)胞毒型TH2IgMIgG藥物或化學(xué)物誘導(dǎo)貧血、血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥溶血性貧血；輸血反應(yīng)；血小板減少癥和粒細(xì)胞減少癥Ⅲ免疫復(fù)合物型TH2IgMIgG血清疾病綜合征紅斑狼瘡；腎小球腎炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Ⅳ遲發(fā)型TH1TD使用某些藥物或暴露于化學(xué)物后出現(xiàn)的接觸性皮炎接觸性皮炎；抑制排斥反應(yīng)（三）自身免疫自身免疫是指對自身組織，包括核酸大分子的抗體誘導(dǎo)和表達(dá)引起自身免疫反應(yīng)的常見藥物甲基多巴；肼屈嗪、異煙肼、普魯卡因胺；氟烷典型疾病：藥源性狼瘡綜合征藥物狼瘡與特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的異同

相同點(diǎn)：都以關(guān)節(jié)痛和血中出現(xiàn)抗核抗體為特征；

不同點(diǎn)：抗核抗體的類型略有不同；特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡以腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為主，而在藥物狼瘡卻沒有這些表現(xiàn)；藥物狼瘡的癥狀通常在停藥后自動消失。系統(tǒng)性紅斑狼瘡三、檢測免疫毒性的臨床試驗(yàn)

（clinicaltestsdetectingimmunotoxicity）評價(jià)藥物免疫毒性的分析方法（1）免疫球蛋白濃度（2）T細(xì)胞和B細(xì)胞濃度（3）皮膚無變態(tài)反應(yīng)性（4）體外試驗(yàn)（5）免疫抗核抗體分析四、實(shí)驗(yàn)動物檢測免疫毒性的試驗(yàn)?zāi)壳胺謱友芯客扑]用于免疫毒性標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)。第一層，一套評價(jià)體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)完整性，以及一套免疫系統(tǒng)病理學(xué)評價(jià)；第二層，不考慮硬性的成套試驗(yàn)，而是根據(jù)第一套實(shí)驗(yàn)結(jié)果，有選擇地進(jìn)行更特異的試驗(yàn)。（表11－2）表11-2免疫毒性第一層和第二層評價(jià)內(nèi)容試驗(yàn)層次檢測指標(biāo)第一層血液學(xué)，包括細(xì)胞分化抗原分類和細(xì)胞分類計(jì)數(shù)體重和器官重量，包括脾、胸腺、腎和肝淋巴器官組織學(xué)檢查，包括脾、胸腺和淋巴結(jié)體液免疫，測試IgM斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，T、B淋巴細(xì)胞對有絲分裂劑、混合－淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性非特異性免疫，測定NK細(xì)胞活性第二層血和脾中T細(xì)胞和B細(xì)胞群定量體液免疫，測試IgM斑塊－形成細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)免疫，測定T細(xì)胞活性，以及遲發(fā)過敏反應(yīng)宿主抵抗力，對病原體或腫瘤的防御能力免疫抑制可疑時，最直接的測定全免疫系統(tǒng)方法：宿主抵抗力模型用于宿主抵抗力模型的微生物和腫瘤細(xì)胞：表11-3表11-3用于宿主抵抗力試驗(yàn)免疫刺激的病原體病原體類型名稱典型的接觸途徑病毒巨細(xì)胞病毒Ⅱ型單純皰疹病毒感冒病毒腹腔或氣管腹腔、靜脈或陰道鼻內(nèi)細(xì)菌小棒狀桿菌單核細(xì)胞增多性李斯特桿菌銅綠假單胞菌肺炎鏈球菌靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射靜脈內(nèi)注射