本文格式為Word版，下載可任意編輯——芳酸類藥物的質(zhì)量控制

芳酸類藥物的質(zhì)量控制

第一節(jié)典型藥物與結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

非甾體抗炎藥(NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs)是一類不含有甾體骨架的抗炎藥，是目前臨床使用最多的藥物種類之一。本類藥物具有抑制前列腺素的合成，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、抗風(fēng)濕、止痛、退熱和抗凝血等作用，在臨床上廣泛用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多種發(fā)熱和各種慢性疼痛，如頭痛、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、牙痛等病癥的緩解。本類藥物具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但多數(shù)具有芳酸基本結(jié)構(gòu)，即芳基取代羧酸結(jié)構(gòu)。本類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為同時(shí)具有游離羧基和苯環(huán)，其酸性特征可作為原料藥的含量測定基礎(chǔ)，即在中性乙醇或其他水溶性有機(jī)溶劑中，用氫氧化鈉滴定液直接滴定；苯環(huán)的紫外光吸收特性常被用于本類藥物的鑒別、定量檢查及部分制劑的含量測定。本類藥物的酯類易于水解的特性決定了其特別雜質(zhì)檢查的項(xiàng)目與方法；如阿司匹林中游離水楊酸的檢查，ChP曾采用三價(jià)鐵比色法檢查；但由于在供試品溶液制備過程中阿司匹林的繼續(xù)水解使檢查結(jié)果不穩(wěn)定；所以ChP2023采用1%冰醋酸甲醇溶液制備供試品溶液，以防阿司匹林的水解，增加穩(wěn)定性，同時(shí)采用高效液相色譜法(HPLC)檢查，以提高檢查結(jié)果的可靠性。

芳酸類非甾體抗炎藥物在結(jié)構(gòu)上具有苯環(huán)和羧基。羧基可呈游離態(tài)，如水楊酸、阿司匹林、雙水楊酯、二氟尼柳、甲芬那酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛等；羧基也可成鹽或成酯，如雙氯芬酸鈉、雙水楊酯等；也可呈酰胺結(jié)構(gòu)，如吡羅昔康、美洛昔康等。本類藥物在苯環(huán)上亦存在不同的結(jié)構(gòu)特征，如水楊酸、阿司匹林、雙水楊酯、二氟尼柳等具有鄰羥基(游離或酯化)苯甲酸結(jié)構(gòu)；甲芬那酸具有鄰胺基苯甲酸結(jié)構(gòu)；酮洛芬具有二苯甲酮結(jié)構(gòu)；吡羅昔康和美洛昔康具有β-羥基-α-不飽和酮結(jié)構(gòu)；吲哚美辛、吡羅昔康和美洛昔康具有雜環(huán)結(jié)

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構(gòu)；二氟尼柳含有氟元素，雙氯芬酸鈉和吲哚美辛含有氯元素，吡羅昔康和美洛昔康含有硫元素。上述結(jié)構(gòu)特征或雜原子的存在也決定了各藥物的化學(xué)特性。作為其他非甾體抗炎藥，對乙酰氨基酚和尼美舒利的結(jié)構(gòu)分別為取代乙酰苯胺和甲磺酰苯胺，具有苯胺和甲磺?；Y(jié)構(gòu)。主要理化性包括

（一）酸性

本類藥物因分子結(jié)構(gòu)中具有游離羧基而顯酸性，但其酸性強(qiáng)度受苯環(huán)的取代位置及苯環(huán)上其他取代基的影響。具有鄰位取代苯甲酸結(jié)構(gòu)的藥物，如水楊酸、阿司匹林、雙水楊酯、二氟尼柳、甲芬那酸等，由于鄰位效應(yīng)使得酸性加強(qiáng)，如阿司匹林的酸性(pKa＝3.49)比苯甲酸的酸性(pKa=4.26)強(qiáng)；其中，水楊酸還由于鄰位游離羥基的氫能與羧基形成分子內(nèi)氫鍵，更加強(qiáng)了羧基中氧氫鍵的極性，使其酸性進(jìn)一步加強(qiáng)(pKa=2.95)。雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛等，由于羧基并非直接與苯環(huán)相連，在結(jié)構(gòu)上屬于芳環(huán)取代的脂肪酸類，其酸性較弱。而吡羅昔康、美洛昔康、尼美舒利、對乙酰氨基酚則為酰胺結(jié)構(gòu)，無明顯酸性。

基于本類藥物具有較強(qiáng)酸性的特性，大多數(shù)藥物的原料藥均可在中性乙醇或甲醇、丙酮等水溶性有機(jī)溶劑中，用氫氧化鈉直接滴定法測定含量。（二）水解性本類藥物中，阿司匹林和雙水楊酯具有酯鍵，吲哚美辛、吡羅昔康、美洛昔康、尼美舒利、對乙酰氨基酚等則具有酰胺鍵，均可發(fā)生水解反應(yīng)。水解反應(yīng)及其產(chǎn)物的理化特性反應(yīng)可用于鑒別；若水解反應(yīng)可快速、定量進(jìn)行，亦可用剩余堿量法測定含量，如美洛昔康可加定量過量的氫氧化鈉水解后，剩余的氫氧化鈉用鹽酸回滴定法測定含量。

（三）吸收光譜特性

本類藥物分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán)和特征取代基，均具有紫外和紅外特征光譜，紫外-可見分光光度法和紅外分光光度法已被廣泛應(yīng)用于

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本類藥物及其制劑的鑒別；同時(shí)，紫外-可見分光光度法亦被廣泛用于本類藥物制劑的含量均勻度、溶出度或釋放度的檢查，甚至部分藥物制劑的含量測定。（四）基團(tuán)或元素特性

本類藥物分子結(jié)構(gòu)中的特征基團(tuán)或元素具有特征的理化特性，如對乙酰氨基酚的酚羥基、水楊酸的鄰羥苯甲酸結(jié)構(gòu)與三價(jià)鐵可生成有色配位化合物；酮洛芬的二苯甲酮可與苯肼縮合顯色；美洛昔康結(jié)構(gòu)中的硫元素?zé)岱纸夂螽a(chǎn)生的硫化氫可與醋酸鉛生成黑色硫化鉛等均可用于本類藥物的鑒別。其次節(jié)鑒別試驗(yàn)依據(jù)上述理化性質(zhì)，芳酸類非甾體抗炎藥物可采用顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)，以及紅外、紫外-可見分光光度法和高效液相色譜法或薄層色譜法鑒別。

一、與三氯化鐵反應(yīng)1．水楊酸反應(yīng)水楊酸的水溶液加三氯化鐵試液，即生成紫堇色配位化合物。

OOHOHOOOFeOH反應(yīng)宜在中性或弱酸性(pH4~6)條件下進(jìn)行，在強(qiáng)酸性溶液中配位化合物可分解；本反應(yīng)極為靈敏，試驗(yàn)宜在稀溶液中進(jìn)行。如取樣量大，產(chǎn)生顏色過深時(shí)，可加水稀釋后觀測。

阿司匹林加水煮沸使水解生成水楊酸后，可與三氯化鐵試液反應(yīng)顯紫堇色；雙水楊酯在氫氧化鈉試液中煮沸后與三氯化鐵試液反應(yīng)呈紫色；二氟尼柳溶于乙醇后與三氯化鐵試液反應(yīng)呈深紫色。

2．酚羥基反應(yīng)對乙酰氨基酚的水溶液加三氯化鐵試液即顯藍(lán)紫色。

+FeCl3+H2O+3HCl3

NHCOCH3NHCOCH33+FeCl3O-Fe+3HClOH3

吡羅昔康與美洛昔康噻嗪環(huán)上的烯醇式羥基具有酚羥基的性質(zhì)，亦可在三氯甲烷溶液中與三氯化鐵生成紅色配位化合物，分別顯玫瑰紅色和淡紫紅色。

二、縮合反應(yīng)

酮洛芬具有二苯甲酮結(jié)構(gòu)，在酸性條件下可與二硝基苯肼縮合生成橙色偶氮化合物。取本品，加乙醇溶解后，加二硝基苯肼試液，加熱至沸，放冷即產(chǎn)生橙色沉淀。O2NCH3HO+ONO2ONH-NH2NO2H2SO4-H2OHOOCH3NNHNO2三、重氮化-偶合反應(yīng)對乙酰氨基酚具潛在的芳伯氨基，在稀鹽酸中加熱水解生成對氨基酚，具有游離芳伯氨基結(jié)構(gòu)，在酸性溶液中與亞硝酸鈉試液進(jìn)行重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽再與堿性β-萘酚偶合生成紅色偶氮化合物。

HONHCOCH3+HCl+H2OHONH2HCl+CH3COOH

HONH2HCl+HNO2HON2+Cl-+2H2O

OH+NaCl+H2ONNOHHO

分子結(jié)構(gòu)中具有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物，均可發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成的重氮鹽可與堿性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。

四、氧化反應(yīng)

甲芬那酸溶于硫酸后，與重鉻酸鉀反應(yīng)顯深藍(lán)色，隨即變?yōu)樽鼐G色。

吲哚美辛溶液在硫酸存在下，與重鉻酸鉀溶液共熱，應(yīng)顯紫色；

N2+Cl-+OH+NaOH4

在鹽酸溶液中與亞硝酸鈉溶液反應(yīng)顯綠色，放置后漸變黃色。

五、水解反應(yīng)

阿司匹林與碳酸鈉試液加熱水解，得水楊酸鈉及醋酸鈉，加過量稀硫酸酸化后，則生成白色水楊酸沉淀，并發(fā)生醋酸的臭氣。

COOHOCOCH3+Na2CO3COONaOH+CH3COONa+CO2COONaOH2+H2SO42COOHOH+Na2SO42CH3COONa+H2SO4→2CH3COOH+Na2SO4雙水楊酯與氫氧化鈉試液煮沸后，加稀鹽酸，即生成白色水楊酸沉淀；沉淀在醋酸銨試液中可溶解。六、特征元素的反應(yīng)1．氯元素的鑒別含氯藥物與堿共熱分解產(chǎn)生氯化物，顯氯化物的鑒別反應(yīng)。如雙氯芬酸鈉，與碳酸鈉熾灼灰化，加水煮沸、濾過后，濾液顯氯化物鑒別反應(yīng)(詳見本書其次章藥物的鑒別)。2．硫元素的鑒別美洛昔康中含二價(jià)硫高溫分解產(chǎn)生硫化氫氣體，遇醋酸鉛生成硫化鉛黑色沉淀。如美洛昔康于試管中熾灼，產(chǎn)生的氣體能使潮濕的醋酸鉛試紙顯黑色。七、光譜法(一)紫外-可見分光光度法

紫外吸收光譜為電子光譜，一般只有2~3個(gè)較寬的吸收帶，藥物分子結(jié)構(gòu)中的共軛體系決定光譜的形態(tài)，如最大吸收波長與最小吸收波長及在各波優(yōu)點(diǎn)的吸收系數(shù)均