主持：劉克洲教授乙肝肝硬化的抗病毒治療策略編輯ppt主要內(nèi)容中國肝硬化患者的特點(diǎn)慢乙肝肝硬化的長期治療策略聯(lián)合治療方案治療慢乙肝肝硬化患者可提高療效，降低耐藥，安全性可靠編輯ppt1.FattovichGetal.Hepatology1995;21(1):77-82.2.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-8.乙肝肝硬化的疾病特點(diǎn)15年慢性感染肝硬化

肝衰竭（失代償）肝硬化的患者中，23%的患者在5年內(nèi)進(jìn)展到失代償期1在自然情況下，從慢性感染到肝硬化的過程可能長至15年2？肝硬化進(jìn)展至失代償期的自然病程也需3-5年1>30%的慢性乙肝患者2慢乙肝確診后的5年累積肝硬化發(fā)生率為8-20%1代償性肝硬化5年死亡率約為14-20%，失代償性肝硬化5年死亡率高達(dá)65-86%1編輯ppt中國乙肝肝硬化患者的現(xiàn)狀，

其中經(jīng)治患者比例高1.QuaCS,GohKL.JGastroenterolHepatol.2011Aug;26(8):1333-7.2.中國醫(yī)學(xué)論壇報.2012年1月19日有80%2的肝硬化患者有NAs治療史1編輯pptFattovichGetal.Hepatology1995;21(1):77-82.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-8.SunJ,HouJL.JViralHepatitis.2010,17(suppl.1):10-17.中國慢乙肝經(jīng)治患者中，

以拉米夫定(LAM)經(jīng)治為主我國慢乙肝經(jīng)治人群龐大１拉米夫定(LAM)2007阿德福韋酯(ADV)恩替卡韋(ETV)替比夫定(LdT)20051999我國慢乙肝治療藥物的發(fā)展歷程2-3：LAM最早上市(1999年)，是第一個用于抗乙肝病毒的口服藥物,跟第二個藥物上市間隔6年6年間，有數(shù)百萬慢乙肝患者接受了LAM的抗病毒治療編輯ppt肝硬化患者的準(zhǔn)種復(fù)雜度高

顯著高于慢性HBV攜帶者和慢性乙肝患者LC：乙肝肝硬化患者ASC：慢性HBV攜帶者CHB:慢性乙型肝炎患者HBV準(zhǔn)種復(fù)雜度(核苷酸水平)HBV準(zhǔn)種復(fù)雜度(氨基酸水平)準(zhǔn)種復(fù)雜度準(zhǔn)種復(fù)雜度張欣欣.中華傳染病雜志2011年12月第29卷第12期.Articleinpress.編輯ppt肝硬化患者的準(zhǔn)種離散度高

顯著高于慢性HBV攜帶者和慢性乙肝患者HBV準(zhǔn)種離散度(核苷酸水平)HBV準(zhǔn)種離散度(氨基酸水平)準(zhǔn)種離散度準(zhǔn)種離散度LC：乙肝肝硬化患者ASC：慢性HBV攜帶者CHB:慢性乙型肝炎患者張欣欣.中華傳染病雜志2011年12月第29卷第12期.Articleinpress.編輯ppt中國肝硬化患者經(jīng)治患者比例高，其中以LAM經(jīng)治為主。由于預(yù)存耐藥的存在；加之肝硬化患者病史長，準(zhǔn)種復(fù)雜度高；治療史復(fù)雜，造成肝硬化患者病毒耐藥可能性大。小結(jié)編輯ppt主要內(nèi)容中國肝硬化患者的特點(diǎn)慢乙肝肝硬化的長期治療策略聯(lián)合治療方案治療慢乙肝肝硬化患者可提高療效，降低耐藥，安全性可靠編輯ppt乙肝肝硬化患者的臨床治療目標(biāo)代償期肝硬化：延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償期肝硬化：通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求中國乙型肝炎防治指南2005年乙肝肝硬化的長期目標(biāo)是通過長期持久抑制病毒以延緩疾病的進(jìn)展最新指南EASL/APASL2012更新編輯ppt聯(lián)合治療幫助實(shí)現(xiàn)長期治療目標(biāo)治療中密切監(jiān)測定期檢測HBVDNA，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破及時聯(lián)合治療：對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量者，宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開始升高時就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療慢性乙型肝炎防治指南2010版.臨床肝膽病雜志.2011;27(1):I-XVI編輯pptNorahA.Terrault.HEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009聯(lián)合無交叉耐藥的藥物,對長期治療非常重要編輯ppt肝硬化的聯(lián)合抗病毒治療獲得更多關(guān)注編輯ppt主要內(nèi)容中國肝硬化患者的特點(diǎn)慢乙肝肝硬化的長期治療策略聯(lián)合治療方案治療慢乙肝肝硬化患者可提高療效，降低耐藥，安全性可靠編輯ppt早期聯(lián)合治療可提高乙肝肝硬化患者的病毒學(xué)應(yīng)答率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年病毒學(xué)應(yīng)答率）有治療應(yīng)答者治療失敗020406080100LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥20-30%LAM單藥*100%HBVDNA<3.3logcp/ml的患者百分比（%）67%N=124*數(shù)據(jù)來自文獻(xiàn)報道LamperticoP,etal.JHepatol2006;44(S2):S38.Abstract85.編輯ppt5年累計失代償發(fā)生率

%早期聯(lián)合治療可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年累計失代償發(fā)生率）LamperticoP,etal.JHepatol2006;44(S2):S38.Abstract85.02040608010019%N=350N=28p<0.001LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥編輯ppt聯(lián)合治療的優(yōu)越性應(yīng)答不佳/耐藥管理聯(lián)合治療提高病毒學(xué)應(yīng)答率提高E抗原轉(zhuǎn)換率降低耐藥率組織學(xué)改善聯(lián)合治療可以帶來……編輯ppt聯(lián)合治療可提高代償性肝硬化患者

病毒學(xué)應(yīng)答率PanHY,etal.Hepatology.2008;48(S1):700A.Abstract882.N=288編輯ppt聯(lián)合治療后耐藥率顯著低于單藥序貫治療KimHJ,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2010;25:1374–1380.聯(lián)合治療組中未發(fā)現(xiàn)基因耐藥的發(fā)生韓國研究：104名拉米夫定耐藥的慢乙肝患者分別接受：換用恩替卡韋(n=24)：ETV(1.0mg/天);換用阿德福韋(n=44)：ADV(10mg/天);加用阿德福韋(n=36)：ADV(10mg/天)+LAM(100mg/天)累積基因型耐藥率換用ADV換用ETV聯(lián)合ADV編輯ppt基因型耐藥研究結(jié)果

192周ETV耐藥率組3(47%)*組2(18%)**組1(0%)（與組1相比，*P=0.004;**P=0.028）LAM經(jīng)治換用ETV增加耐藥風(fēng)險LeeJH,etal.Hepatology.2011;54(S1):1042A.Abstract1435.組1組2組3治療時間（周）組1：NA-na?ve患者（n=81），接受ETV0.5mg/d組2：LAM經(jīng)治無LAM耐藥患者（n=31），接受ETV0.5mg/d組3：LAM

耐藥患者（n=60），接受ETV1.0mg/d中位治療時間164周1.00.80.60.40.2No.siriskGroup181818181787368Group231313130292828Group360604847444339024487298128144188192P=00.203P=0.004LAM經(jīng)治患者無論是否存在LAM耐藥，換用ETV治療耐藥發(fā)生率均高于初治患者編輯ppt雙賀初始聯(lián)合治療乙肝肝硬化患者，

較ETV單藥治療的完全應(yīng)答率更高完全應(yīng)答率定義為:HBVDNA<12IU/mLLAM+ADV聯(lián)合治療組和ETV組中分別有34%、37%的肝硬化患者入選48%59%60%70%43%56%55%67%0102030405060708036912治療時間（月）

完全應(yīng)答率*（%）LAM+ADV組ETV組15549119299415病例數(shù)19756CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.編輯ppt雙賀初始聯(lián)合治療較ETVHBVDNA下降更明顯***P<0.05HBVDNA下降的log值Hepatology,October,2010,Volume52,Number4(Suppl),abstract384JHep.(2011)vol.54,S283Hepatology,October,2009,Volume50,Number4(Suppl),abstract417編輯ppt雙賀初始聯(lián)合治療療效優(yōu)于ETV治療

HBeAg、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（％）I.CareyJHep.(2011)vol.54,S283編輯pptHWangetal.APASLSTC2011PP-022,PP-023*拉米夫定+阿德福韋治療代償期肝硬化患者，治療96周兩組疾病進(jìn)展**率分別為：阿德福韋起始治療組8.82%，拉米夫定起始治療組7.69%聯(lián)合治療中國代償期肝硬化患者有效抑制病毒，延緩疾病進(jìn)展1.HWangetal.APASLSTC2011;PP-022,PP-023患者百分比(%)血清白蛋白(g/L)

拉米夫定+阿德福韋治療代償期肝硬化患者，治療96周白蛋白水平顯著升高*HBVDNA陰轉(zhuǎn)：HBVDNA<60IU/ml**疾病進(jìn)展：肝功能失代償、HCC、SBP、食管胃底靜脈曲張出血或肝臟相關(guān)死亡*同基線相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.0001編輯ppt治療前(F5)隨訪末(F0)謝青等.中華傳染病雜志.2010；28（11）：656-661.HE染色網(wǎng)狀纖維染色長的纖維間隔炎癥細(xì)胞浸潤,重度界面性肝炎正常肝組織無纖維組織增生聯(lián)合治療可獲得纖維化完全逆轉(zhuǎn)4006十年隨訪研究結(jié)果中，1例LAM耐藥加用ADV聯(lián)合治療的患者肝組織學(xué)纖維化評分從5分降至0分編輯ppt核苷（酸）類似物治療的不良反應(yīng)1拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定潛在副作用高劑量時會有腎損動物試驗(yàn)中發(fā)生實(shí)體瘤1年注冊臨床中發(fā)現(xiàn)的副作用類似安慰劑類似安慰劑同LAM相仿治療1年和2年時發(fā)生3~4級CK升高的比例為

7%和12%上市后發(fā)現(xiàn)的不良時間非常少見的肌病、精神疾病、胰腺炎治療5年時報道3%~5%腎損可以忽略的肌病RobertJ.Fontana.Hepatology.Vol.49,No.5,Suppl.,2009LiverInternationalISSN1478-3223LangeCM,etal.Hepatology.2009;50(6):2001-6HepatolInt(2012)6:132PP09-105最近研究指出，病人基線腎功能水平及年齡是服用核苷（酸）類似物時發(fā)生腎損的重要預(yù)測因素2周圍神經(jīng)病變：2011年APSAL上報道2例接受ETV治療的代償期乙肝肝硬化患者中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變4乳酸酸中毒：2009年Hepatology雜志報道，16名肝硬化患者使用恩替卡韋后發(fā)生5例乳酸酸中毒事件（31%）3編輯ppt與ETV相關(guān)的乳酸酸中毒的文獻(xiàn)報道乳酸酸中毒：乳酸40-200mg/dL,pH7.02-7.35

乳酸酸中毒*無乳酸酸中毒肝功能受損MELD評分≥20<18患者人數(shù)/總患者數(shù)（比例）5/16（31.25%）11/16（68.75%）代謝性酸中毒程度嚴(yán)重(pH<7.3)代償性無血乳酸水平升高患者人數(shù)/總患者數(shù)3/162/1611/16與膽紅素、INR和肌酐相關(guān)否+**—LangeCM,etal.Hepatology2009,50(6),2001-2006編輯pptLA