人工合成抗菌藥SynthesizedAntibacterialDrugs磺胺類喹諾酮類硝基咪唑類123硝基呋喃類4§1喹諾酮類抗菌藥(Quinolones)

喹諾酮類是人工合成的4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)，對細菌DNA回旋酶具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。氟喹諾酮類屬廣譜殺菌藥1．增強抗菌活性，擴大抗菌譜：C6引入氟—藥物與DNAgyrase的親和性↑2．光敏反應(yīng):以甲氧基取代C8的氫—降低光敏反應(yīng)構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物發(fā)展概況與分代

分類代表藥

第一代(1962)萘啶酸（Lesher）第二代(1973)吡哌酸第三代(1979-)諾氟沙星(氟喹諾酮類)

第四代(1997-)莫西沙星(新型氟喹諾酮類)喹諾酮類第二代第三代第四代已淘汰萘啶酸吡哌酸諾氟沙星依諾沙星培氟沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星格帕沙星克林沙星莫西沙星加替沙星曲伐沙星第一代喹諾酮類藥物的發(fā)展趨勢

分代藥動學(xué)安全性抗菌活性抗菌譜應(yīng)用第1代差小中等窄已棄用

(G-,除銅綠)第2代較差較小中等擴大僅用于泌尿腸道感染

(G-,部分G+)第3代良好較大較強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,部分厭氧菌)第4代良好大強廣譜敏感菌所致各種感染

(G-,G+,支,衣,軍,分枝,厭氧菌)Absorption大部分品種口服吸收迅速而完全?？山j(luò)合Ca2+、Mg2+、Zn2+等。Distribution血漿蛋白結(jié)合率低，分布廣泛。pefloxacin、nofloxacin和ciprofloxacin可通過正常或炎癥腦膜進入腦脊液并達到有效治療濃度。levofloxacin具有較強組織穿透性，可在細胞內(nèi)達到有效濃度。Metabolismandexcretion大多數(shù)主要以原形經(jīng)腎排出。ofloxacin和ciprofloxacin在膽汁中的濃度可遠遠超過血濃。rufloxacin的t1/2最長，可達30h，而nofloxacin和ciprofloxacin則較短。喹諾酮類體內(nèi)過程革蘭陰性桿菌

對多數(shù)G-桿菌有強大抗菌作用，耐藥性極少，口服吸收好，組織和體液中藥物濃度高，不良反應(yīng)輕微，占臨床主導(dǎo)地位此類藥物可引起兒童骨骼、關(guān)節(jié)發(fā)育不良，故禁用于18歲以下未成年人；孕婦及哺乳期婦女也不宜使用藥理作用不良反應(yīng)G-：抑制DNA回旋酶（拓撲異構(gòu)酶II）G+：抑制拓撲異構(gòu)酶IVDNA解鏈酶使正超螺旋DNA轉(zhuǎn)變?yōu)樨摮菪鼶NA

哺乳動物真核細胞中不含DNA回旋酶，故喹諾酮類對細菌選擇性高，不良反應(yīng)少。喹諾酮類的作用靶點藥物抑制DNA回旋酶（gyrase），影響DNA復(fù)制導(dǎo)致細菌死亡。G-菌Quinolones在高濃度時對拓撲異構(gòu)酶Ⅳ（topoisomerase）有抑制作用。G+菌Mechanism

真核細胞不含DNA回旋酶，但含有拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，藥物對人類拓撲異構(gòu)酶Ⅱ影響小?？咕饔脵C制

其他改變細菌胞壁肽聚糖的成分誘導(dǎo)SOS修復(fù)Clinicalapplications泌尿生殖道：尿路感染、細菌性前列腺炎、尿道炎和宮頸炎腸道：腹瀉、胃腸炎和細菌性痢疾；傷寒呼吸道：可替代Macrolide用于嗜肺軍團菌等軍團菌感染以及細胞內(nèi)分支桿菌感染骨骼系統(tǒng)：G-桿菌引起骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染皮膚軟組織：G-桿菌引起五官科感染和傷口感染其他：pefloxacin可治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗血癥。

目前臨床主要應(yīng)用廣譜、高效、低毒、無交叉耐藥的氟喹諾酮第三、四代類藥物Resistancemechanisms細菌DNA螺旋酶改變細菌細胞膜孔蛋白通道改變通過菌體內(nèi)泵出系統(tǒng)將藥物排出保護作用靶位或產(chǎn)生滅活酶喹諾酮類藥物交叉耐藥性，與其它藥物間無交叉耐藥性耐藥性迅速增長ADRGastrointestinal消化道Centralnervoussystem中樞Allergicreaction變態(tài)反應(yīng)Cartilagedamage軟骨組織損傷Others其他不良反應(yīng)

1.胃腸反應(yīng)：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星-易引起此不良反應(yīng)2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:興奮—表現(xiàn)頭痛、失眠、重者精神異常、抽搐、驚厥等機制：

抑制GABA與受體結(jié)合不良反應(yīng)3.皮膚反應(yīng)及光敏反應(yīng)：司氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星最多見；左氧氟沙星極低；莫西沙星無表現(xiàn)：皮疹、血管神經(jīng)性水腫、光照部位瘙癢、糜爛、皮膚脫落等不良反應(yīng)4.軟骨損害（1）負重關(guān)節(jié)軟骨損害（2）兒童用藥后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛（培氟沙星、氟羅沙星多見；諾氟沙星、環(huán)丙沙星無）5.其他肝腎功異常、跟腱炎、心臟毒性、眼毒性等1.不宜常規(guī)用于兒童、孕婦和授乳婦女，不宜用于有精神病或癲癇病病史者2.喹諾酮類過敏者禁用3.避免與抗酸藥、含金屬離子的藥物服用，必須合用時，應(yīng)間隔2~4h服用4.慎與茶堿類、NSAIDs、咖啡因、華法林合用5.避免日照條件下保存和應(yīng)用環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星或司氟沙星，用藥期間亦應(yīng)避免日照

喹諾酮類藥物禁忌證及藥物相互作用喹諾酮類藥物的分類及特點第一代（萘啶酸）

1．抗菌譜窄，僅對部分G-菌有效

2．口服吸收差

3．不良反應(yīng)重第二代（吡哌酸，PPA）

1．抗菌活性較一代強，抗菌譜較一代廣（銅綠假單胞菌、大腸、傷寒、痢疾桿菌）

2．口服吸收好，可達有效尿藥濃度

3．不良反應(yīng)較一代輕

4．可治尿路及腸道感染喹諾酮類藥物的分類及特點第三代（氟喹諾酮類）1．抗菌譜廣（G+、

G-、銅綠、厭氧）2．良好的藥動學(xué)特征（口服吸收好、組織穿透力強、t1/2較長）3．不良反應(yīng)較輕喹諾酮類藥物的分類及特點第四代（氟喹諾酮類）1．抗菌譜進一步擴大

G+、衣原體、支原體、厭氧菌及細胞內(nèi)致病菌2．抗菌活性強對多重耐藥菌有效喹諾酮類藥物的分類及特點常用氟喹諾酮類藥物

諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）1．第一個氟喹諾酮類藥物2．口服生物利用度約35%~45%，t1/2為3~4h3．泌尿生殖系統(tǒng)、腸道內(nèi)濃度高4．G-菌和G+球菌作用好，銅綠有效5．結(jié)核、支原體、衣原體無效環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，環(huán)丙氟哌酸，悉復(fù)歡，悉普欣）口服生物利用度約38%~60%，t1/2為3~4h臨床常用，體外抗菌活性最強對腸球菌、肺炎鏈球菌、金葡菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高于多數(shù)氟喹諾酮類常用氟喹諾酮類藥物

氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸，泰利必妥）口服生物利用度達89%，t1/2為5~7h體內(nèi)分布廣泛，膽汁、尿液、腦脊液濃度高具有良好的抗耐藥菌特性對結(jié)核分支桿菌、沙眼衣原體及部分厭氧菌（如消化鏈球菌屬）有效常用氟喹諾酮類藥物

左氧氟沙星（levofloxacin，LVFX，可樂必妥，來立信）口服生物利用度接近100%，t1/2為4~6h抗菌譜與氧氟沙星相似抗菌活性是氧氟沙星的2倍，用量是其1/2不良反應(yīng)低于多數(shù)喹諾酮類

常用氟喹諾酮類藥物

洛美沙星Lomefloxacin

1.對G-菌的抗菌活性與諾氟沙星、氧氟沙星相近2.對MRSA、表皮葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌的抗菌活性與氧氟沙星相同3.對多數(shù)厭氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星4.對小鼠皮膚具有光致癌作用常用氟喹諾酮類藥物

莫西沙星（moxifloxacin）1．廣譜，高效，長效（第四代中活性最強）2．口服生物利用度約90%，t1/2為>12~15h3．可以很快通過BBB4．不良反應(yīng)低常用氟喹諾酮類藥物

吉米沙星（gemifloxacin）1．對G+殺菌力強2．對耐藥肺炎鏈球菌最強的喹諾酮類口服藥物3．殺菌作用＞莫西沙星常用氟喹諾酮類藥物

§2磺胺類藥和甲氧芐啶

SulfonamidesandTMP百浪多息(桔紅色化合物)對氨基苯磺酰胺(磺胺)抑菌1932，G.DoMark→prontosil（百浪多息）

1936，Trefouel→sulfonamide

1940s，penicillin等出現(xiàn)，應(yīng)用下降

1960s，甲氧芐氨嘧啶（TMP）磺胺類及磺胺增效劑甲氧芐啶sulfonamidesandtrimethoprim基本結(jié)構(gòu)：對氨基苯磺酰胺活性基團：游離氨基一、磺胺類藥物的共同特點化學(xué)結(jié)構(gòu)磺酰胺基上的R1被雜環(huán)取代，抗菌作用增強，口服易吸收，如磺胺嘧啶、長效磺胺、磺胺嘧啶銀、磺胺醋酰等?；酋０坊系腞2被游離氨基取代，得到口服難吸收而用于腸道感染的磺胺米隆、柳氮磺胺吡啶等。結(jié)構(gòu)特點共同的母核：對氨基苯磺酰胺對位氨基為抗菌活性必需基團分類及體內(nèi)過程

1．口服易吸收用于全身感染的磺胺藥（1）短效：SIZ（磺胺異惡唑）、磺胺二甲嘧啶（2）中效：SD（磺胺嘧啶）、SMZ（磺胺甲惡唑）（3）長效：SDM（磺胺多辛）

肝臟代謝，乙?；髥适Щ钚裕谒嵝阅蛞褐幸捉Y(jié)晶析出，損害腎臟2．口服難吸收用于腸道感染的磺胺藥柳氮磺胺吡啶（SASP）酞磺胺噻唑（PST）3．局部外用磺胺藥

磺胺嘧啶銀（SD-Ag）磺胺米?。⊿ML）分類及體內(nèi)過程

抗菌作用廣譜抑菌藥

1．敏感：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和流感嗜血桿菌2．較敏感：大腸埃希菌、痢疾志賀菌、變形桿菌屬3．有效：沙眼衣原體、卡氏肺孢子蟲、放線菌4．無效：病毒、支原體、立克次體和螺旋體5．SD-Ag和SML：對銅綠假單胞菌有效近年耐藥株（如多數(shù)腦膜炎奈瑟球菌、志賀菌、大腸埃希菌）普遍，這類感染已不選用；僅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、諾卡菌病、對青霉素過敏者預(yù)防鏈球菌感染及風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)Antibacterialcharacteristicsofsulfonamides磺胺類抗菌特點慢效抑菌必須足量足程，首次加倍。（磺胺藥與二氫蝶酸合酶的親和力較PABA與酶的親和力小得多）藥效易受膿液壞死組織或Procaine代謝產(chǎn)物PABA的影響，故局部感染應(yīng)先清創(chuàng)排膿，且不應(yīng)與Procaine合用。哺乳動物可利用外原性葉酸，故對人毒性小抗菌機制

對磺胺類藥物敏感的細菌生長繁殖，需要利用環(huán)境中的對氨基苯甲酸（PABA）+蝶啶自身合成葉酸，而不能利用現(xiàn)成的葉酸。PABA二氫蝶酸四氫葉酸二氫葉酸二氫蝶酸合酶（-）二氫葉酸還原酶TMP磺胺一碳基團轉(zhuǎn)移酶輔酶核酸合成（-）首劑加倍Applicationofsulfonamides流腦泌尿道感染呼吸道感染菌痢、腸炎鼠疫局部軟組織或創(chuàng)面感染沙眼、結(jié)膜炎等Applicationofsulfonamides-1首選SD(抗菌效力強，血清蛋結(jié)合率低，腦脊液濃度高)重者加penicillin或氯霉素(chloromycetin)靜滴。MeningococcalMeningitis流腦SIZ,SMZ(抗菌作用強，口服吸收快，排泄快，尿中濃度中，溶解度大，乙?；实?Urinarytractinfection泌尿道感染SD，SMZ，抗菌作用強，體內(nèi)乙?；实陀坞x型多。Respiratoryinfections呼吸道感染Applicationofsulfonamides-2SASP（口服難吸收，腸道濃度高）Bacillarydysentery,enteritis,菌痢、腸炎SD+鏈霉素（Streptomycin）Plague,鼠疫SD-Ag作用強，具有收斂作用，刺激??；SML不受PABA、膿液影響。局部軟組織或創(chuàng)面感染SA，中性，刺激性小，穿透力強Trachoma,conjunctivitis沙眼、結(jié)膜炎等耐藥機制

1．細菌合成PABA增加2．細菌對藥物的親和力下降3．代謝途徑改變4．細菌滅活藥物能力增強5．

細菌對藥物通透性降低ADRofsulfonamidesUrinarysystem泌尿系統(tǒng)Allergicreactions過敏反應(yīng)hematopoieticsystem造血系統(tǒng)Nervoussystem，神經(jīng)系統(tǒng)Digestivesystem，消化系統(tǒng)預(yù)防措施:

1.堿化尿液(加等量NaHCO3)、多飲水增加藥物在尿中的溶解度和排泄；

2.聯(lián)合用藥;

3.避免長期用藥，定期查尿，如有結(jié)晶尿則停藥；

4.老年、腎功能不良、脫水、少尿及休克病人慎用。本類藥物或其乙?；锶芙舛鹊停谀I小管內(nèi)易析出結(jié)晶(在尿液呈酸性時尤易發(fā)生),引起腰痛、血尿、尿少、尿閉等癥狀.SD、SMZ>SIZADRofsulfonamides-1Urinarysystemdamage泌尿系統(tǒng)損害輕者停藥或用抗組胺藥,重者宜用糖皮質(zhì)激素。

長效制劑更易發(fā)生，故現(xiàn)已極少應(yīng)用。

多為皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫等，多發(fā)于藥后5～10d和7～9d。還可見哮喘、剝脫性皮炎、光敏性皮炎等，嚴重者可致死。ADRofsulfonamides-2Allergicreactions過敏反應(yīng)G-6-PD缺乏者、臨產(chǎn)孕婦、哺乳婦女、新生兒、2歲以下幼兒不宜用。ADRofsulfonamides-3Effectonhematopoieticsystem造血系統(tǒng)影響1.可致粒細胞減少，血小板減少，

G-6-PD缺乏者易引起溶血性貧血，罕見再障；2.新生兒黃疸(幼兒肝功能不全,處理血中游離膽紅素差，磺胺與膽紅素競爭與血漿蛋白結(jié)合，使血中游離膽紅素增多而進入CNS)。Jaundice,liverdysfunction,severecasescancauseacutehepaticnecrosis；黃疸、肝功能減退，嚴重者可致急性肝壞死；Nausea,vomiting,Upperabdominaldiscomfortandlossofappetite惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振，餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕反應(yīng)。ADRofsulfonamides-4Digestivesystem，消化系統(tǒng)dizziness,headache，Malaiseandinsomnia少數(shù)病人眩暈、頭痛、萎靡和失眠等。用藥期間避免高空作業(yè)和駕駛。ADRofsulfonamides-5Nervoussystem，神經(jīng)系統(tǒng)

動物實驗可致畸（鼠）、孕婦禁用大劑量長期應(yīng)用可導(dǎo)致葉酸缺乏癥（Folicaciddeficiency），引起粒細胞減少、血小板減少和巨幼細胞性貧血。必要時以甲酰四氫葉酸糾正。毒性較?。簮盒模∟ausea）；皮疹（rash）；ADRofTMP常用磺胺類藥物SIZ（磺胺異惡唑、菌得清）1.口服吸收快、排泄快2.乙?；镌谀蛑腥芙舛雀撸灰仔纬山Y(jié)晶。有利于泌尿道感染的治療。SMZ（磺胺甲惡唑、新諾明）腦脊液濃度<SD，尿中濃度<SIZ適當增加飲水量和堿化尿液SD（磺胺嘧啶）1.血漿蛋白結(jié)合率最低、易透過血腦屏障2.與乙胺嘧啶聯(lián)用治療弓形蟲病3.防治腦膜炎首選，首劑加倍。泌尿系統(tǒng)損害防治措施：①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多飲水，加速排泄常用磺胺類藥物

SASP

磺胺吡啶:有微弱抗菌活性

5-氨基水楊酸鹽:抗炎和免疫抑制作用

對腸組織、結(jié)締組織親和力高用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎，腸道術(shù)前預(yù)防感染、早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。PST酞磺胺嘧啶

口服不吸收，治療腸炎、細菌性痢疾SML（磺胺米隆、甲磺滅膿）對銅綠假單胞菌有較強作用不受PABA影響，易滲入創(chuàng)面和焦痂血中迅速滅活，僅局部使用SD-Ag（磺胺嘧啶銀、燒傷寧）對銅綠假單胞菌作用顯著強于SML

不受PABA影響

有收斂、促進創(chuàng)面干燥、結(jié)痂與愈合作用

常用磺胺類藥物三、甲氧芐啶（TMP，磺胺增效劑）1．二氫葉酸還原酶抑制劑2．抗菌譜與SMZ相似，但活性強20～100倍3．對人體毒性小4．單用易產(chǎn)生耐藥性5．

原形腎排，尿中濃度高SMZ-TMP（SMZco，復(fù)方新諾明）SMZ：TMP為5：1藥代動力學(xué)參數(shù)相似雙重阻斷機制減少耐藥株的產(chǎn)生、減少不良反應(yīng)用于：泌尿系感染、呼吸道感染、腸道感染、腦膜炎、傷寒、痢疾、卡氏肺孢子蟲肺炎不良反應(yīng)：長期大量使用致粒減、巨幼貧補充甲酰四氫葉酸甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑硝基咪唑類甲硝唑厭氧菌陰道毛滴蟲阿米巴蟲藍色賈第鞭毛蟲應(yīng)用甲硝唑（Amoxicillin）

藥理作用有較好抗滴蟲和抗阿米巴原蟲作用；對G+及G-厭氧菌及脆弱類桿菌有較強作用，對需氧菌無效抗陰道滴蟲感染及治療腸道、腸外阿米巴??；治療各種厭氧菌引起的局部或系統(tǒng)感染，如牙周感染（牙齦炎、牙周炎、冠周炎等）等臨床應(yīng)用甲硝唑1．抗厭氧菌、抗滴蟲、抗賈第鞭毛蟲、抗阿米巴原蟲感染2．對需氧菌、兼性需氧菌無效3．用途：厭氧菌感染（腦膜炎）、幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍、假膜性腸炎、與破傷風(fēng)抗毒素合用治療破傷風(fēng)4．禁用含乙醇飲料（乙醛脫氫酶）5．CNS：可透過BBB，引起頭痛、眩暈、昏厥、共濟失調(diào)、精神錯亂等，有活動性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者禁用6．藥物不應(yīng)與含鋁的針頭和套管接觸7．靜滴速度要慢(≥1h),避免與其他藥物一起滴注8．孕婦禁用用法用量口服：0.2～0.4g，2～4次/日，療程5～10日靜滴：首劑15mg/kg，維持量7.5mg/kg，每8～12h一次，每次1h內(nèi)滴完。偶爾可致嚴重不良反應(yīng)，如嚴重過敏反應(yīng)及神經(jīng)精神癥狀；可抑制酒精代謝，故用藥期間應(yīng)戒酒注意事項替硝唑（希普寧、甲硝磺酰咪唑、服凈）比甲硝唑更易透入細菌內(nèi)，故有更強的抗厭氧菌作用奧硝唑第三代抗厭氧菌、抗滴蟲作用，不良反應(yīng)輕硝基咪唑類呋喃妥因（呋喃坦啶，硝呋妥因）1．抗菌譜廣G+、G-2．抗菌機制不清（細菌將藥物代謝為高活性還原物質(zhì)，然后損傷細菌DNA）3．血藥濃度低，尿藥濃度高，在酸性尿中活性增強（pH為5.5時最佳）4．不適宜于全身感染；主治泌尿系感染5．不良反應(yīng)：外周神經(jīng)炎、急性肺炎(肺間質(zhì)纖維化)硝基呋喃類呋喃唑酮（痢特靈）1．口服吸收少，腸道藥物濃度高2．適于細菌性腸炎、痢疾、霍亂等腸道感染、賈第鞭毛蟲病、幽門螺桿菌所致胃竇炎硝基呋喃類思考題1、喹諾酮類抗菌藥抑制：

A.細菌二氫葉酸合成酶B.細菌二氫葉酸還原酶

C.細菌DNA聚合酶

D.細菌依賴于DNA的RNA多聚酶

E.細菌DNA回旋酶

2、外用抗綠膿桿菌的藥物：

A.磺胺噻唑B.磺胺嘧啶C.磺胺米隆

D.磺胺醋酰E.柳氮磺吡啶思考題3、治療非特異性結(jié)腸炎宜選用：

A.磺胺異惡唑B.磺胺嘧啶C.磺胺多辛

D.柳氮磺吡啶E.磺胺嘧啶銀4、女性，26歲，因尿頻、尿急、尿痛、發(fā)熱求診，用青霉素G治療三天，療效不好，可改用的藥物是：

A.林可霉素B.紅霉素C.萬古霉素

D.磺胺醋酰E.氧氟沙星思考題

A.四環(huán)素+鏈霉素

B.SMZ+TMP

C.磺胺多辛+乙胺嘧啶

D.SD+青霉素G

E.周效磺胺+TMP

1、治療耐氯喹的惡性瘧：C

2、治療鼠疫：A

3、治療流行性腦脊髓膜炎：D

4、治療呼吸道、泌尿道感染：B

思考題

A.對耐藥金葡菌有抗菌作用

B.對綠膿桿菌有抗菌作用

C.兩者均有

D.兩者均無

1、喹諾酮類：C

2、磺胺嘧啶銀：B

3、四環(huán)素：A

思考題5、氟喹諾酮類藥物的共性有：

A.抗菌譜廣

B.與其他抗菌藥間無交叉耐藥性

C.口服吸收D.不良反應(yīng)少

E.主要用于敏感菌所致的呼吸道、尿路感染6、氟喹諾酮類藥物的抗菌譜是：

A.綠膿桿菌B.耐藥金葡菌

C.大腸桿菌D.厭氧菌

E.支原體

思考題7、下列哪些情況下不宜使用喹諾酮類藥物？

A.妊娠婦女

B.未發(fā)育完全的兒童

C.有癲癇病史者

D.服用抗酸藥

E.對青霉素過敏者

Chapter44Antifungus&AntivirusDrugs真菌的特性

具有真正的細胞核和細胞器的真核生物，不含葉綠素，以吸收為營養(yǎng)方式，具無性和有性繁殖方式菌體基本結(jié)構(gòu)為絲狀的菌絲體和/或孢子，其細胞壁含有幾丁質(zhì)（甲殼質(zhì)）和葡聚糖種類繁多，估計自然界中有150萬種以上，但已被人類發(fā)現(xiàn)和描述過的的真菌只有10萬種左右。其中對人類具有致病性的僅300余種真菌

真核微生物顯微藻類原生動物真菌酵母菌霉菌蕈類臨床常見真菌淺部真菌皮下組織感染真菌地方流行性真菌機會致病性真菌花斑癬發(fā)頭癬甲癬（灰指甲）皮膚癬真菌所致疾病須癬體癬手癬足癬鵝口瘡淺部真菌寄生或腐生于角蛋白組織(表皮角質(zhì)層、毛發(fā)、甲板)的真菌統(tǒng)稱淺部真菌一般不侵入皮下組織或內(nèi)臟，故不引起全身感染皮膚癬菌角層癬菌淺部真菌----皮膚癬菌寄生于皮膚角蛋白組織的淺部真菌，可引起皮膚癬，以手足癬最多見表皮癬菌屬：侵犯人表皮、甲板，但不侵犯毛發(fā)。臨床上可致體癬、足癬、手癬、股癬和甲癬等毛癬菌屬：侵犯皮膚、毛發(fā)和指(趾)甲小孢子菌屬：侵犯皮膚和毛發(fā)頭癬可用灰黃霉素、伊曲康唑等;體癬和股癬宜用伊曲康唑，甲癬可用灰黃霉素和伊曲康唑淺部真菌----角層癬菌腐生于皮膚角層很淺表及毛干表面的淺部真菌，引起角層型和毛發(fā)型病變糠秕孢馬拉色菌?。浩つw表面出現(xiàn)黃褐色薄糠狀鱗屑樣的花斑癬（漢斑）何德毛結(jié)節(jié)菌白吉利毛抱子茵汗斑對外用藥物敏感，如20%-30%硫代硫酸鈉液、l%克霉唑霜、益康唑乳液或l%咪康唑乳液等，療效很好堅持治療與加強個人衛(wèi)生，不難治愈，一般無需內(nèi)服抗真菌藥皮下組織感染真菌著色真菌與孢子絲菌，經(jīng)外傷侵入皮下，一般感染只限于局部，但也可擴散至周圍組織孢子絲菌經(jīng)淋巴管擴散著色真菌經(jīng)血液或淋巴管擴散地方流行性真菌地方流行性真菌具有地方流行的特點，其所引起的感染癥狀多不明顯，有自愈傾向；該感染雖有組織或器官的特異性，但亦可擴散至全身任何器官，嚴重者甚至可引起死亡均屬雙相型真菌:一類特殊的致病真菌，在不同的溫度條件下可產(chǎn)生不同的形態(tài)學(xué)特征，如在人體內(nèi)部寄生或在37℃條件下產(chǎn)生酵母，而在室溫條件下則產(chǎn)生霉菌(菌絲相)

對常用的酮康唑和兩性霉素B菌敏感機會致病性真菌部分機會致病菌是機體正常菌群的成員，如白假絲酵母菌及其相關(guān)的酵母菌。機體免疫力低下為常見的致病條件，屬內(nèi)源性感染;而其他機會致病菌則多屬外源性感染，因為它們廣泛分布于士壤、水和空氣中假絲酵母屬（念珠菌）隱球菌屬肺孢子菌屬曲霉屬毛霉屬等臨床常見條件性真菌感染念珠菌病:最常見，血源感染的第4位曲霉菌病:常見于干細胞移植、實體器官移植、大劑量化療患者隱球菌病:艾滋病人患病率為10-20%接合菌病（毛霉?。?多見于重癥糖尿病、燒傷病及器官移植病人發(fā)病率上升預(yù)后嚴重，病死率高（病死率念珠菌40%，侵襲性曲菌病50%~100%）念珠菌屬中非白念菌株增多，耐藥程度高少見的真菌感染增多－(足根霉菌屬、鐮刀菌屬等)－治療困難診斷困難現(xiàn)有的抗真菌藥－品種少，療效不滿意，毒性大深部真菌病目前存在的問題易致深部真菌感染的危險因素1.免疫抑制性治療使用免疫抑制劑、皮質(zhì)類激素者，以及進行化療、放療的腫瘤病人；2.免疫抑制性疾病中性粒細胞減少(毛霉菌感染率高)、HIV（+）者；3.長期使用廣譜抗生素平均超過13.5d易患泌尿系統(tǒng)光滑念珠菌感染；4.體內(nèi)留置導(dǎo)管中心靜脈插管、TPN、氣管插管、放置尿管者；5.免疫功能低下患者新生兒、老年人、血液透析、惡性腫瘤、營養(yǎng)不良、多次輸血者；6.創(chuàng)傷、燒傷、腹部手術(shù)、器官移植破壞機體保護屏障，降低機體防疫功能；7.糖尿病導(dǎo)致條件致病性真菌感染，幾乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿??；8.長期住ICU的危重病人重癥胰腺炎、機械通氣、氣管切開者，約70%的真菌感染病人有多次住院史。各種癬菌新型隱球菌白色念珠菌真菌所致疾病與常用藥物灰黃霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑兩性霉素咪唑類三唑類淺部真菌病頭癬體癬甲癬深部真菌病腦膜炎肺炎心內(nèi)膜炎 抗真菌藥物作用機制核酸類似物氟胞嘧啶-(1,3)-D-葡聚糖麥角固醇多烯類唑類真菌細胞膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)真菌細胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑：棘白霉素細胞核抗真菌藥物分類代表性藥物中文名英文名抗真菌

抗生素多烯類兩性霉素B及衍生物AmphotericinB及

ABLC、ABCD、L-AmB合成

真菌藥唑類

（吡咯類）咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第三代氟康唑

伊曲康唑Fluconazole

Itraconazole新一代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑Voriconazole

posaconazole

ravuconazole嘧啶類胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類特比萘芬Terbinafine棘白菌素類卡泊芬凈

米卡芬凈阿尼芬凈Caspofungin

Micafungin

Anidulafungin【藥理作用】多烯類，抗菌譜廣，幾乎對所有真菌有效。兩性霉素B（又名廬山霉素）與真菌細胞膜中的麥角固醇結(jié)合，使細胞膜的通透性增加，細胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，無用物/有毒物內(nèi)滲，導(dǎo)致真菌生長停止或死亡?！咀饔脵C制】敏感：白色念珠菌、新型隱球菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌、球孢子菌屬、孢子絲菌屬等。兩性霉素B【體內(nèi)過程】口服和肌注難吸收，且局部刺激性大，臨床采用緩慢靜脈滴注給藥。肝、脾藥物濃度較高，肺、腎次之。不易通過血腦屏障。須鞘內(nèi)注射。肝代謝為主，腎排泄（5%），T1/2約為24h。不易被透析所清除?！九R床應(yīng)用】

真菌性肺炎、心內(nèi)膜炎、尿路感染：靜脈滴注真菌性腦膜炎：鞘內(nèi)注射（常與氟胞嘧啶合用）腸道真菌感染：口服指甲、皮膚黏膜等淺部真菌感染：局部導(dǎo)入療法即開始用本藥治療，然后用其他抗真菌藥如唑類繼續(xù)治療慢性真菌感染或防止復(fù)發(fā)。兩性霉素B【不良反應(yīng)】

較多較重

注射相關(guān)初次：寒戰(zhàn)、嘔吐、靜脈炎、體溫↑過快：驚厥、心律失常鞘內(nèi)：驚厥、化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎緩慢出現(xiàn)腎臟損傷：氮質(zhì)血癥、腎小管損傷貧血肝功能異常：較少見兩性霉素B治療指數(shù)低氟胞嘧啶（5-氟胞嘧啶）【抗菌譜】較兩性霉素B窄。對隱球菌屬、念珠菌屬和球擬酵母菌有較高抗菌活性。對著色真菌、少數(shù)曲霉菌有一定抗菌活性。對其他真菌作用較差?！究咕鷻C制】胞嘧啶滲透酶氟胞嘧啶5-氟尿嘧啶真菌細胞內(nèi)胞嘧啶脫氨酶參與核酸代謝干擾DNA和RNA合成氟胞嘧啶口服吸收迅速、完全。蛋白結(jié)合率低、穿透力強、分布廣、易透血腦屏障。約80%～90%以原形從尿中排出。可經(jīng)血液透析清除?！倔w內(nèi)過程】

【臨床應(yīng)用】主要用于念珠菌、隱球菌、著色真菌感染。療效不如兩性霉素B。臨床上不宜單用，常與兩性霉素B合用。

氟胞嘧啶【不良反應(yīng)】皮疹及胃腸道反應(yīng)骨髓抑制肝腎損傷致畸咪唑類：克霉唑、咪康唑、酮康唑、

益康唑、布康唑、硫康唑、噻康唑毒性大，作局部用藥，用于淺部真菌感染唑類抗真菌藥三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑

毒性較小，用于深部真菌感染唑類抗真菌藥作用機制乙酰輔酶A真菌細胞壁藥物真菌細胞膜角鯊烯羊毛固醇角鯊烯環(huán)氧化物14-去甲基羊毛固醇甲基戊酸麥角固醇14α-脫甲基酶麥角固醇合成途徑ERG11基因EurJClinMicrobiolInfectDis(2008)27:327–334【共同特點】1.抗菌譜廣，對淺部和深部真菌均有效。2.抗菌機制相同：抑制14-α-甾醇去甲基酶，使細胞膜麥角固醇合成受阻；14-α-甲基甾醇濃集損傷細胞內(nèi)某些酶功能等。3.肝代謝，抑制人細胞色素P450酶系統(tǒng)。4.不良反應(yīng)：胃腸不適、肝功能異常等。唑類抗真菌藥酮康唑口服易吸收，在酸性環(huán)境中易溶解吸收，故不可與抗酸藥、抗膽堿藥合用。不易透過血腦屏障。肝代謝，酶抑劑。廣譜抗真菌藥，臨床用于多種淺部真菌（外用有效）和深部真菌感染（念珠菌療效較強）；雄激素依賴性前列腺癌的骨痛。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、過敏性皮炎、性功能障礙、肝損傷和致畸作用。氟康唑親脂性新型唑類抗真菌藥，酶抑作用最小。口服效佳，有口服及注射制劑。穿透性強。廣譜、抗菌活性強。對深部、淺部真菌均有抗菌作用，尤其對隱球菌及對酮康唑耐藥的念珠菌有效；預(yù)防易感人群真菌感染。不良反應(yīng)少，消化道反應(yīng)，頭暈、頭痛、肝功能異常，孕婦忌用。伊曲康唑【抗菌譜】廣譜，大部分表淺部和深部真菌有效。目前作用最強的唑類抗真菌藥?！九R床應(yīng)用】淺部真菌感染：手足癬xuǎn、體癬、股癬、甲癬、花斑癬、結(jié)膜炎和粘膜念珠菌感染。深部真菌感染：系統(tǒng)性念珠菌病、曲霉菌病、隱球菌腦膜炎、組織胞質(zhì)菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。

唑類藥物作用比較表藥物抗菌譜用藥親脂性臨床應(yīng)用不良反應(yīng)淺部深部方式克霉唑有效效差外用低淺部真菌病多皮膚粘膜念珠菌病咪康唑有效效差外用皮膚粘膜真菌感染靜滴低深部真菌病替代用藥多口服輕度食管真菌感染酮康唑有效有效口服低深部真菌病多

外用淺表皮膚粘膜念珠菌病氟康唑有效有效口服高念珠菌病、隱球菌病少注射真菌性腦膜炎*

AIDS病人的念珠菌病伊曲康唑有效有效口服外用高淺部真菌病較少

口服深部真菌病備注：*表示首選制霉菌素多烯類抗生素，抗真菌作用和毒性與兩性霉素B相似。對念珠菌、隱球菌等真菌有抑制作用，且不易產(chǎn)生耐藥性。口服吸收少，對全身性真菌感染無治療作用，可治療胃腸道真菌感染。局部治療皮膚、口腔、陰道等淺表部位真菌感染。特比萘芬【抗菌作用】丙烯胺類，對淺部真菌有殺菌作用。體外抗皮膚真菌活性：比酮康唑強20～30倍，比伊曲康唑強10倍?？咕鷻C制：抑制真菌合成麥角固醇的關(guān)鍵酶——角鯊烯環(huán)氧化酶特比萘芬對皮膚癬菌引起的甲癬、體癬、手癬、足癬療效比灰黃霉素和伊曲康唑好；對酵母菌和白色念珠菌引起的癬病無效。療程：治療指甲真菌病12周，治愈率90％。用法：可外用也可口服?！九R床應(yīng)用】

【不良反應(yīng)】發(fā)生率低，胃腸反應(yīng)、皮疹等，肝損害小?；尹S霉素【抗菌作用】

化學(xué)結(jié)構(gòu)類似鳥嘌呤，競爭性抑制鳥嘌呤代謝，干擾真菌DNA合成和有絲分裂對各種淺部皮膚癬菌均有抑制作用。對深部真菌和細菌無效。【臨床應(yīng)用】各種癬菌，頭癬療效好，次為體癬，指(趾)甲癬療效差。不易透過皮膚角質(zhì)層，故外用無效。多被伊曲康唑或特比萘芬所取代?？拐婢幬锇踩猿Ｒ娍拐婢幬锼巹訉W(xué)特點比較參考資料：威凡說明書，大扶康說明書，斯皮仁諾說明書，科賽斯說明書，米開民說明書ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.1997,p.2339–2344.汪復(fù)，張嬰元。實用抗感染治療學(xué)（第一版）常見抗真菌藥物的藥物相互作用復(fù)習(xí)對淺表和深部真菌都有較好療效的藥物是酮康唑、咪康唑深部真菌感染肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎：兩性霉素B靜脈滴注時常見寒顫、高熱、嘔吐的藥物是兩性霉素B主要用于局部治療陰道、口腔或皮膚念珠菌感染的藥物是制霉菌素不良反應(yīng)較低的咪唑類抗真菌藥是氟康唑兩性霉素B對下列真菌有效：組織胞漿菌、皮炎芽生菌、白色念珠菌、新型隱球菌1．嚴重深部真菌感染可首選A．灰黃霉素B．兩性霉素B

C．酮康唑D．特比萘芬E．制霉菌素復(fù)習(xí)2．通常只采用靜脈滴注的藥物是

A．灰黃霉素B．制霉菌素C．咪康唑D．酮康唑E．兩性霉素B復(fù)習(xí)3．可能引起內(nèi)分泌異常的抗真菌藥是A．伊曲康唑B．兩性霉素BC．氟康唑D．灰黃霉素E．酮康唑復(fù)習(xí)4．治療組織胞漿菌感染的首選藥是A．灰黃霉素B．伊曲康唑C．益康唑D．酮康唑E．制霉菌素復(fù)習(xí)5．進入體內(nèi)后易透入血腦屏障的是A．氟康唑B．兩性霉素BC．酮康唑D．咪康唑E．以上都不是復(fù)習(xí)6．對淺部、深部真菌感染均有效A．氟胞嘧啶B．酮康唑C．伊曲康唑D．兩性霉素BE．灰黃霉素復(fù)習(xí)（多項選擇）抗病毒藥概述病毒感染，特別是AIDS、“非典”、“甲流”的肆虐，已成為現(xiàn)代社會人們關(guān)注的一個沉重話題。有數(shù)據(jù)顯示，約60%的流行性傳染病是由病毒感染引起的?？共《舅幬锏难芯颗c開發(fā)，自然成了醫(yī)藥界投資的熱點。乙肝免疫球蛋白、齊多夫定、拉米夫定、單克隆抗體、干擾素等一系列抗病毒藥品已成新寵。HIV生命周期迄今，全世界已發(fā)現(xiàn)的病毒超過3000種，而且新的病毒還在不斷被發(fā)現(xiàn)。2002年8月在巴黎召開的世界病毒學(xué)大會上，由國際病毒分類委員會提出的第7份報告收錄了3600多種病毒，其中使人類致病的病毒有1200多種，分為29個科，7個亞科，53個屬。上世紀80年代醫(yī)學(xué)家發(fā)現(xiàn)的人免疫缺陷病毒(HIV)所致艾滋病是危害性極大、死亡率很高的傳染病。1991年至今新發(fā)現(xiàn)的人類傳染性病毒有庚型肝炎病毒，人皰疹7~8型病毒，引起成人呼吸窘迫綜合征的SinNombre病毒，巴西出血熱Sabia病毒和委內(nèi)瑞拉出血熱Guanarito病毒等。對病毒性疾病的治療至今仍缺乏專屬性強的藥物。臨床上常用的藥物主要有如下幾類：抑制病毒復(fù)制的抗病毒藥增強機體免疫功能的免疫調(diào)節(jié)劑針對臨床癥狀的止咳、鎮(zhèn)痛、解熱和消炎等治療藥防止繼發(fā)感染的抗感染藥預(yù)防病毒感染的疫苗及阻斷病毒傳播的消毒藥等。

抗病毒藥在某種意義上說只是病毒抑制劑(virustaticagentis)，不能直接殺滅病毒和破壞病毒體，否則也會損傷宿主細胞?？共《舅幍淖饔迷谟谝种撇《镜姆敝?，使宿主免疫系統(tǒng)抵御病毒侵襲，修復(fù)被破壞的組織，或者緩解病情使之不出現(xiàn)臨床癥狀。至今，某些病毒性疾病如脊髓灰質(zhì)炎和狂犬病還沒有抗病毒治療藥，只能靠疫苗預(yù)防，一旦錯過防疫期，后果十分嚴重。抗病毒藥物展史

20世紀80年代前有9種抗病毒藥物：碘苷（Idoxuridine，IDU)；馬啉胍（moroxydine，ABOB)；三氟胸苷（trifluridine，TFT）；環(huán)胞苷（cydocytidine，CC）；阿糖腺苷（Vidarabine）

；阿糖胞苷（cidarabine，Ara-C）；甲紅硫脲；利巴韋林（三氮核苷、ribavirin，RBV）；金剛烷胺（amantadine）。20世紀80年代有4種：齊多呋啶（疊氮胸苷，zidovudine，立妥威，RetrovirZDV，第一個抗艾滋病HIV藥，參照藥）；膦甲酸鈉（trisodiun，phosphonformate，PFA）；阿昔洛韋（forscarnot，acyclovir，1981）；金剛烷胺?？共《舅幬镎故?/p>

20世紀90年代初有8種：賁昔洛韋（pencidovir，PCV）；泛昔洛韋（famciclovir，F(xiàn)CV，是PCV的前體）；伐昔洛韋（萬乃洛韋，valacyclovir，VCR，1985年6月，在體內(nèi)ACR）；更昔洛韋（ganciclovir，GCV）；西多福韋（cidofovir）；去羥肌苷（dideoxyinosine，DDI地丹諾辛---Didanosine，惠妥滋---Videx）；二脫氧肌苷（dideoxyinosine）；司他夫定（stavudine，賽瑞特，1994年6月，治療艾滋病歉療效最好的藥物之一）?？共《舅幬镎故防蜻溧ぃㄙR普丁，lamivudine，治療乙肝的抗HIV藥）；沙奎那韋（saqunavir）；茚地那韋（indinavir，佳息惠）；瑞妥拉韋（ritonavir，利托拉韋）；奈非那韋（nelfinavir）；依非韋倫（efavirenz，stocrin，施多寧）；責(zé)納米韋（zanamivir，扎那米韋）；奧司他韋（oseltamivir，奧塞米韋）；德拉維?。―elavirdine）；安倫拉韋（Amprenavir，安普那韋）；羅平拉韋（Lopinavir）；扎西他濱（Zalcitabine，DDC）；阿巴卡韋（Abacavir、ABC、Ziagen）；奈韋拉平（Nevirapine、維樂命、Viramune）；阿德福韋（adefovir）；氟雙脫氧腺苷（F-ddA）；干擾素；20世紀90年代后開發(fā)的共17種：抗病毒藥物展史2001年后開發(fā)的有6種：神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑：帕拉米韋（Peramivir）唾液酸酶抑制劑（2種）：BCX1812、Pleconaril（Viropharma）------能與EV的VP1整合，抑制病毒附著宿主細胞和脫胞膜解旋酶-引物酶復(fù)合體抑制劑（2種）：BAY57-1293（德甲拜耳）、BILS197BS（美國BoehringerIngelheim）------為抗皰疹病毒帶來了新希望纈更昔洛韋（valganciclovir、2001-3-5，為更昔洛韋的前體，口服吸收的生物利用度為60％，是更昔洛韋的10倍。其它：如轉(zhuǎn)移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、苷露聚糖等?？傊侥壳盀橹?，抗病毒藥物品種很少，不超過50個，大約44個?？共《舅幬镎故房共《舅幬锓诸惪姑撗?/p>