FDA清潔驗證檢查指南〔中英文對嬉〕清洗過程驗證檢查指南GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES請留意：本指南是檢查官和其他FDA人員的參考材料。本指南不受FDA約束,并沒有賜予任何人任何權利、特權、收益或豁免權。?介紹LINTRODUCTION自從機構文件，包括原料藥化學制劑檢查指南和生物制劑檢查指南，大量爭論。本指南是為了通過爭論實際操作是可承受的〔或不行承受的〕，來建立檢查要求的全都性和統(tǒng)一性。同時，對清洗驗證需要了解的是，像其他過程驗證一樣，可能有不止一種方法來對過程進展驗證。最終，任何驗證過程的測試就是指科學數(shù)據(jù)是否顯示出系統(tǒng)與要求相符和產(chǎn)生的結果是否符合預先定義的參數(shù)指標。本指南只適用于化學殘留物的設備清洗。?背景FDA來說,要求設備在使用前進展清洗并不穎1963GMP法規(guī)oB133.4〕S應當依據(jù)清潔和有序的方式進行維護***o

K1978CGMP法規(guī)中也包含了格外相像的有關設備清洗的童節(jié)〔211.6刀。固然,清潔設備的主要理由是防止藥品被污染或摻假。在歷史上，F(xiàn)DA檢查官查找由于對設備不當?shù)那逑春途S護和/來說，F(xiàn)DA對非青霉素藥品中的青霉素污染或藥品中的活性激素或為實際的或潛在的青霉素的穿插污染。導致FDA對由于不滿足要求的過程導致穿插污染的可能性的進—步關注的案例是，1988USP的撤回。用于生被穿插污染，該地點在正常狀況下是不生產(chǎn)殺蟲劑的。FDA1992年對使用一般設備生產(chǎn)的活性激素產(chǎn)品和非激素產(chǎn)品工廠。FDA認為穿插污染的可能性格外大

ZFDA乏的證據(jù)。公司從沖洗水的TLC測試上有證據(jù)說明，來自以前的過程中反響副產(chǎn)品和降解物的殘留物的存在。?常規(guī)要求FDA要求公司具有具體地記錄設備各種零件的清洗過程的書面程序〔SOP,s〕假設公司在清潔不同批次的一樣產(chǎn)品時使用一種清洗O過程，而在清洗不同產(chǎn)品時使用一種不同的清洗過程，那么我們要求書面程序能包括這些不同的細節(jié)。相像地，假設公司在除掉可溶于水殘留物時使用另外一種過程，書面程序應當說明這兩種過程，并且明確的闡述出何時應當用特定的設備來進展特定的化油狀或粘狀的殘留物而可能很難被除掉。流體床的枯燥器袋是很難清洗的設備之一，常常用于特定的產(chǎn)〔。FDA要求公司具有驗證清洗過程的常規(guī)書面程序。FDA要求常規(guī)驗證程序說明負責執(zhí)行和批準驗證硏究的人員，驗收標準以及所要求的再驗證時間。FDA要求公司在對每個生產(chǎn)系統(tǒng)或設備進展爭論之前預備特定的書面驗證協(xié)議。這些協(xié)議應當涉及樣本程序，承受的分析方法以及這些方法的靈敏性等問題。FDAFDA清洗過程是否有效。數(shù)據(jù)應當證明，殘留物級別已經(jīng)到達”可承受的程度“。?清洗驗證的評估司沒驗證程序，樣的做法缺乏為奇。當對清洗設備進展評估時，應當說明一些問題。例如，認為設備或系統(tǒng)是清潔的標準是什么？必需要用手擦洗嗎？手擦清洗跟洗滌劑清洗相比應當伴隨什么過程？從批次到批次的手工清洗過程與從產(chǎn)品到產(chǎn)品有什么樣的變化？由于我們必需確定整個過程的有效性，答這些問題的重要性是顯而易見的。對這些問題的答復也可能斷定哪些步驟可以省略,來進展更有效的評估,并為公司節(jié)約資源。確定對每個設備部件的清洗過程的數(shù)量。在抱負的狀況下，每個設備或系統(tǒng)的部件都應當有相應的一種清洗過程。但是，這要取決于被生產(chǎn)的產(chǎn)品，以及清洗是否發(fā)生在同一產(chǎn)品的批次之間〔如在較大的清洗規(guī)模中〕，還是發(fā)生在不同產(chǎn)品的批次之間。當在同一產(chǎn)品的批次〔或者在原料藥工藝中同一中間體的不同批次之間公司只需要到達“設備看起來是清潔“的過程并不需要驗證。1?設備設計有球閥的清潔管道。當使用不清潔球閥時〔見〕，清洗過程會更困難些。定和驗證。致不正確的清洗操作。將直接影響到清洗過程的效率。是否使用ClP系統(tǒng)清洗工藝設備，應當考慮微生物局部的設備清在存儲前應當被枯燥，備中。經(jīng)消處理程序已超出指導范圍。強調在充分的設備清洗和存儲中把握生物負荷，從而保證接下來的殺菌或衛(wèi)生處理程序到達確保無菌設備殺菌過程不能夠獲得顯著的失活或除去熱理熱原質把握的立場來看也特別重要。2.清洗過程記錄程序和記錄量。我們已經(jīng)明白常規(guī)的標準操作標準〔SOP〕,及對操作員的培訓培訓狀況而變化。假設需要更簡潔的清洗程序，記錄關鍵清洗步驟〔合成工藝〕易的清洗操作，執(zhí)行根本文件的全部清洗過程就足夠了。其它因素，如清洗歷史、清洗后覺察的殘留物級別、和測試結果的可變性，也可支配需要文件的數(shù)量。例如，假設在清洗后覺察了不定的殘留物級別，特別是認為可承受的清洗過程，那么就必需確定過程和操作員的執(zhí)行是否有效。應當做適當?shù)脑u估，假設認為操作員的執(zhí)行有問題

就需要更多的文件〔指南〕和培訓。Z3?分析方法應當確定用來檢測殘留物或污染物的分析方法的特征和靈敏度。有覺察污染物或殘留物級別，并不意味著清洗后不存在殘留物污染物。只能說明樣品中不存在高于分析方法靈敏度或檢測限度的污染物級別。公司應當通過結合從設備外表重找回殘留物及殘〔如50%或者90%〕的分析方法，對使用的分析方法進展挑戰(zhàn)。這在依據(jù)取樣結果下結論前是很必要的。不好的取樣技術會有相反的測試結果〔見下〕。取樣取樣。另一種方法是使用沖洗溶液。a.外表直接取樣■確定使用的取樣材料類型和對測試數(shù)據(jù)產(chǎn)生的影響，由于取樣材料可以阻礙測試。例如，覺察藥簽上粘合劑的干擾樣品的分析。因此，在早期確實認程序中，保證取樣媒介和溶劑〔用于從媒介中萃取〕不能溶解的殘留物可以通過物理切除的方法來取樣。b沖洗樣品■使用沖洗樣品的兩個好處是可以大面積的取樣，而且可以對人為達不到或常規(guī)不能卸解的系統(tǒng)進展取樣和評估。應當看藥罐是否干凈。直接測量。例如，只是簡潔檢測沖洗水的質量〔要〕而不檢測潛在的污染物的做法是不被認可的。C.常規(guī)的生產(chǎn)過程把握進展記錄存檔。?確立限度中的巨大差異，F(xiàn)DA這么做不太可行。公司確定殘留物限度的根據(jù)應當合理基于生產(chǎn)商對涉及的原料的了解，而且應當是做的到并可證明的。為了確立合理的限度，明確分析方法的敏感性是很重要的。行業(yè)代表在著作或陳述中提到的一些限度包括分析檢測IOPPM,生物活性級別如1/1000感覺級別如無可見殘留物。檢查限度確立的方式。不像化學殘留物〔如活性成分，非活性成分和清潔劑〕已經(jīng)被清楚鑒定的成品藥物，原料藥生產(chǎn)工藝中或許還有沒殘留物限度時，為或許有別的化學變異產(chǎn)物更難以除去。有的狀況下，除了進展化學分析，薄層色譜分析〔TLC〕也是必要的。在原料藥生產(chǎn)工藝中，特別是某些如類固醇的?其它問題a.無效比照藥品〔勸慰劑〕證清洗過程時需要說明的幾個重要問題。b清潔劑了清潔劑或肥皂，應當確定和考慮試圖檢測殘留物時帶來的難度。使劑的成分，這使生產(chǎn)商難以評估殘留物。和