第十四章T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

內(nèi)容

免疫應(yīng)答概述T細(xì)胞免疫應(yīng)答第一節(jié)免疫應(yīng)答概述免疫應(yīng)答的概念免疫應(yīng)答的類(lèi)型免疫應(yīng)答的場(chǎng)所免疫應(yīng)答的過(guò)程和特點(diǎn)一、免疫應(yīng)答的概念廣義：包括固有免疫和適應(yīng)性免疫狹義：指適應(yīng)性免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答：即指機(jī)體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，T、B淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別抗原分子，發(fā)生活化、增殖和分化或誘導(dǎo)無(wú)反應(yīng)性或凋亡的全過(guò)程。二、免疫應(yīng)答的類(lèi)型根據(jù)介導(dǎo)免疫應(yīng)答的細(xì)胞種類(lèi)的不同，免疫應(yīng)答可分為：T細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答（細(xì)胞介導(dǎo)免疫或細(xì)胞免疫）B細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答（抗體介導(dǎo)免疫或體液免疫）根據(jù)T、B淋巴細(xì)胞對(duì)抗原刺激的反應(yīng)狀態(tài)，免疫應(yīng)答可分為兩種類(lèi)型：正免疫應(yīng)答正常----抗感染、抗腫瘤異常----超敏反應(yīng)、自身免疫負(fù)免疫應(yīng)答正常----自身免疫耐受異常----免疫缺陷、非己抗原耐受三、免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所免疫應(yīng)答在外周淋巴器官發(fā)生抗原淋巴液血液粘膜引流淋巴結(jié)脾臟MALT免疫應(yīng)答抗原在引流淋巴器官中濃縮抗原通過(guò)皮膚直接進(jìn)入機(jī)體后被Langerhans細(xì)胞攝取。攝取抗原后的Langerhans細(xì)胞向局部引流淋巴結(jié)移行，成為并指狀DC。再次應(yīng)答中抗原以免疫復(fù)合物形式進(jìn)入，被FDC捕獲。

——T、B細(xì)胞交界處

——APC加工遞呈抗原給T細(xì)胞淋巴細(xì)胞再循環(huán)淋巴細(xì)胞在血液、淋巴液、淋巴器官和組織間反復(fù)循環(huán)的過(guò)程四、免疫應(yīng)答的過(guò)程和特點(diǎn)過(guò)程抗原識(shí)別階段（感應(yīng)階段）指APC對(duì)抗原的攝取、加工、提呈；T、B細(xì)胞對(duì)特異性識(shí)別抗原活化、增殖分化階段（反應(yīng)階段）T、B淋巴細(xì)胞接受抗原刺激后活化增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞或漿細(xì)胞，并分泌免疫效應(yīng)分子效應(yīng)階段效應(yīng)細(xì)胞（效應(yīng)T）和效應(yīng)分子（抗體）共同發(fā)揮效應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫特點(diǎn)：特異性記憶性第二節(jié)T細(xì)胞免疫應(yīng)答抗原識(shí)別階段活化增殖分化階段效應(yīng)階段一、抗原識(shí)別階段T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別TCR識(shí)別結(jié)合Ag肽-MHC分子復(fù)合物CD4識(shí)別結(jié)合MHCⅡ類(lèi)分子CD8識(shí)別結(jié)合MHCⅠ類(lèi)分子CD8MHCClassIMHCClassII32TcRTcRCD4T細(xì)胞抗原識(shí)別的兩個(gè)重要特點(diǎn)：雙識(shí)別MHC限制性ThreedimensionalstructureofTCRAnatomicalmechanismofTCRrecognizesMHC/antigenicpeptideMHC-ahelixAntigenicpeptideCDR1CDR2CDR3CDR3CDR2CDR1TCR-bchainTCR-achainMHC-ahelixCDR3CDR2,1CDR1,2CDR3識(shí)別抗原肽CDR1、CDR2識(shí)別MHC分子MHC-ⅠTCRTcellsarespecificforboththeviruspeptideandthehostMHCEachTcellrecognizespeptideassociatedwithasingleselfMHCmolecule在Th細(xì)胞與APC細(xì)胞之間的相互作用受MHC-II類(lèi)分子限制。在Tc細(xì)胞與APC或靶細(xì)胞之間的相互作用受MHC-I類(lèi)分子限制。黏附分子在T細(xì)胞識(shí)別抗原中的作用T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合TCR搜索特異性Ag肽-MHC復(fù)合物免疫突觸成功失敗分離免疫突觸（immunologicalsynapses）T細(xì)胞與APC相互作用過(guò)程中，由TCR和肽-MHC復(fù)合物及聚集的黏附分子有序排列形成的圓柱狀結(jié)構(gòu)中心：TCR--肽--MHC復(fù)合物內(nèi)層：B7--CD28；CD58--CD2外圍：LFA-1--ICAM-1；CD45等

免疫突觸的平面模式圖CD45T細(xì)胞的其他活化劑

1.

絲裂原（PHA，刀豆蛋白A）2.抗CD3，抗TCRαβ，抗TCRγδ3.超抗原（sAg）:是指能以極低濃度（1-10ng/ml)直接非特異性激活某些T細(xì)胞亞群或B細(xì)胞亞群的物質(zhì)。T細(xì)胞超抗原:葡萄球菌腸毒素B細(xì)胞超抗原：SPASuperantigen(sAg)

TCRVbAntigenicpeptideMHC-IIachainTcellAPCThemechanismofsuperantigenactivatingTcell超抗原葡萄球菌腸毒素與TCR和MHCⅡ分子的作用SuperantigensToxicshocksyndrometoxinI(TSST-1)StaphylococcalenterotoxinsSEA,SEB,SEC,SED&SEE非特異性免疫應(yīng)答產(chǎn)生大量細(xì)胞因子發(fā)熱、全身性毒性免疫抑制ClassIIfromMHCAtoZhaplotypesTcRfromMHCAhaplotypeTcellAPCVV二、活化、增殖、分化階段活化CD4+T細(xì)胞——雙信號(hào)CD8+T細(xì)胞——雙信號(hào)+CD4+T輔助增殖IL-2/IL-2R——克隆性增殖分化CD4+T細(xì)胞——Th1和Th2CD8+T細(xì)胞——CTL1、活化(activation)CD4+T細(xì)胞的活化CD8+T細(xì)胞的活化

CD4+T細(xì)胞的活化第一信號(hào)：抗原特異性信號(hào)TCR——Ag肽-MHCⅡ分子復(fù)合物CD4——MHC-Ⅱ類(lèi)分子通過(guò)CD3向胞內(nèi)傳遞第一信號(hào)

——表達(dá)高親和力IL-2R第二信號(hào)：協(xié)同刺激信號(hào)CD28——B7（CD80、CD86）CD2（LFA-2）——CD58（LFA-3）LFA-1——ICAM-1——表達(dá)IL-2缺乏第二信號(hào)，T細(xì)胞無(wú)能（anergy）InteractionsofThCellandAPCLFA-3LFA-2LFA-1TCRCD4ICAM-1ClassIIMHCB7-1/B7-2(CD80/CD86)CD28ThcellAPCpeptideAntigenpresentation-Tcellsareco-stimulatedAPCThSignal1Signal2B7CD28ACTIVATIONIL-2IL-2R低親和力

IL-2R（

）MechanismofTcellactivationSignal1高親和力

IL-2R（a

）IL-2IL-2R1AntigenRestingTcellsIL-2IL-2R1Antigen2CostimulationSignalIncreaseIL-2genetranscriptionStabilisesthehalf-lifeofIL-2mRNAMechanismofTcellactivationIL-2IL-2R1AntigenEpithelialcellNa?veTcellSignal1onlyAnergySignal1intheabsenceofsignal2causesTcellunresponsivenesstoaspecificantigenTheTcellisunabletoproduceIL-2andthereforeisunabletoproliferateSelfpeptideepitopespresentedbyanon-classicalAPCe.g.anepithelialcellCD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22Co-stimulatormoleculesbetweenThcellandAPCThcellAPCCTLA-4—CD8+T細(xì)胞的活化第一信號(hào)TCR——Ag肽-MHCⅠ分子復(fù)合物CD8——MHC-Ⅰ類(lèi)分子通過(guò)CD3向胞內(nèi)傳遞第一信號(hào)第二信號(hào)CD28——B7CD2——LFA-3LFA-1——ICAM-1CD4+T細(xì)胞的輔助三種方式:1.當(dāng)在APC（DC）表面有足夠的協(xié)同刺激分子時(shí)，CD8+T淋巴細(xì)胞可無(wú)需CD4+T細(xì)胞的輔助，直接識(shí)別APC表面的MHC-I類(lèi)分子-抗原肽的復(fù)合物，活化、增殖并分化為效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞。

2.當(dāng)在APC（巨噬細(xì)胞）表面沒(méi)有足夠的協(xié)同刺激分子時(shí)，CD8+T淋巴細(xì)胞可在CD4+T細(xì)胞的輔助下，識(shí)別APC表面的MHC-I類(lèi)分子-抗原肽的復(fù)合物，活化、增殖并分化為效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞。輔助T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子刺激CD8+T細(xì)胞的活化、增殖及分化。輔助T細(xì)胞促進(jìn)APC細(xì)胞表面協(xié)同刺激分子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的活化、增殖及分化。CD4+T細(xì)胞的輔助活化CD4+T細(xì)胞分泌IL-2作用于CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)APC表達(dá)或上調(diào)協(xié)同刺激分子活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR識(shí)別與交聯(lián)PTK的活化(P56lck,P59fyn,ZAP-70)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的活化2、增殖(proliferation)合成分泌各種細(xì)胞因子并表達(dá)細(xì)胞因子受體IL-2與IL-2R結(jié)合，T細(xì)胞發(fā)生克隆性增殖APCTIL-2TcellclonalproliferationunderthecontrolofautocrineIL-2Na?veTcellexpressthelow-affinityIL-2receptor

ActivatedTcellexpressthehigh-affinityreceptorandsecreteIL-2BindingofIL-2tothehigh-affinityreceptorsendsasignaltotheTcellThesignalsentfromtheIL-2receptorinducesT-cellproliferationActivatedTcellssecreteandrespondtointerleukin-2(IL-2)receptorActivatedTcellThestructureofthehigh-affinityIL-2R3、分化(differentiation)CD4+T細(xì)胞的分化CD8+T細(xì)胞的分化記憶細(xì)胞的產(chǎn)生

APCTIL-2EffectorTcellClonalselectionanddifferentiationTcellactivate,proliferate,

anddifferentiateunderthecontrolofautocrineIL-2toaneffectorTcellCD4＋T細(xì)胞分化為T(mén)h1細(xì)胞和Th2細(xì)胞

CD8＋T細(xì)胞在Th1細(xì)胞輔助下分化成CTL記憶T細(xì)胞的產(chǎn)生體內(nèi)長(zhǎng)期存在高水平表達(dá)黏附分子，易激活數(shù)量高于未致敏細(xì)胞更迅速?gòu)?qiáng)烈的再次免疫應(yīng)答或記憶性免疫應(yīng)答DaysafterimmunityRatioofspecificTcellsinblood感應(yīng)階段PrimaryimmunitySecondaryimmunity1/100001/10001/100071421283542

PrincipleofTcellmediatedimmuneresponseImmunologicalmemory三、效應(yīng)階段效應(yīng)T細(xì)胞由淋巴結(jié)移行至抗原所在部位，清除抗原

----不表達(dá)L-選擇素

----不進(jìn)入外周淋巴器官再循環(huán)

----誘導(dǎo)表達(dá)VLA-4，加強(qiáng)表達(dá)LFA-1----VLA-4和LFA-1與血管內(nèi)皮上相應(yīng)的受體VCAM-1和ICAM-1相互作用,在趨化因子的作用下,穿越血管，移行至炎癥部位

----特異性識(shí)別靶細(xì)胞，發(fā)揮效應(yīng)ICAM-1VCAM-1TNF-aActivatedvascularendotheliumINFLAMMATIONPeripheralvascularendotheliumActivatedeffectorcellwithLselectinshedfromsurfaceLFA-1VLA-4CD4+Th1：感染了胞內(nèi)菌的M，表達(dá)同種異型MHC分子的細(xì)胞CD4+Th2：輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體CD8+T:病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞Th1細(xì)胞的效應(yīng)Th2細(xì)胞的效應(yīng)CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)1、Th1細(xì)胞的效應(yīng)激活巨噬細(xì)胞Th1釋放IFN-和TNF-表達(dá)CD40L激活M巨噬細(xì)胞的效應(yīng)吞噬消滅病原體作為APC放大Th1應(yīng)答釋放生物活性物質(zhì)如酶、NO及各種細(xì)胞因子對(duì)巨噬細(xì)胞的作用

對(duì)T細(xì)胞的作用產(chǎn)生IL-2，促進(jìn)Th1和CTL增殖，放大免疫效應(yīng)對(duì)其他細(xì)胞的作用

-分泌IL-3、GM-CSF促進(jìn)骨髓產(chǎn)生和釋放單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞-TNF和IFN-利于中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞外滲進(jìn)入炎癥部位

-分泌IL-8和其他趨化因子吸引單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞至炎癥部位TH1Th1cellssecretIFN-,TNF-andlymphotoxin(LT),andIL-2IFN-actsonmacrophagetoincreasephagocytosisandkillingofmicrobesinphagolysosomeandonBcellstoproduceIgantibodiesthatopsonizemicrobesforphagocytosisLTandTNF-activateneutrophilsandstimulateinflammation.IL-2andIFN-

canalsopromote

differentiationofTcell.釋放IL-4等多種細(xì)胞因子,輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體通過(guò)釋放某些抑制巨噬細(xì)胞活化的細(xì)胞因子(如IL-4,IL-10,TNF-β等),抑制炎癥反應(yīng)。通過(guò)分泌IL-4，IL-5,誘導(dǎo)以嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)，在防御某些寄生蟲(chóng)感染中發(fā)揮重要作用。2、Th2細(xì)胞的效應(yīng)釋放IL-4等多種細(xì)胞因子,輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體誘導(dǎo)以嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)Th2TcellssecretIL-4andIL-5.IL-4actonBcellstostimulateproductionofantibodiesthatbindmastcells,suchasIgE.IL-4isalsoanautocrinegrowthanddifferentiationcytokineforTh2cellsIL-5activateeosinophils,aresponsethatisimportantfordefenseagainsthelminthicinfection