擬抗腎上腺素藥綜述第1頁/共69頁第十章

腎上腺素受體激動藥第2頁/共69頁腎上腺素受體激動藥----

兒茶酚胺結(jié)構(gòu)第3頁/共69頁

腎上腺素受體激動藥第4頁/共69頁

腎上腺素受體激動藥(adrenoceptoragonist)１α受體激動藥

去甲腎上腺素，間羥胺，去氧腎上腺素２α，β受體激動藥

腎上腺素，多巴胺，麻黃堿３β受體激動藥

異丙腎上腺素，多巴酚丁胺第5頁/共69頁α受體激動藥－去甲腎上腺素(noradrenaline,norepinephrine,NA,NE)體內(nèi)過程

僅靜脈給藥分布不廣，不透過bbb

主要神經(jīng)末梢主動攝取代謝產(chǎn)物3-甲氧-4-羥基扁桃酸(VMA)第6頁/共69頁兒茶酚胺的代謝過程第7頁/共69頁去甲腎上腺素機制

α-R,β1-R藥理作用血管(α-R)

收縮，外周阻力升高心臟(β1-R)

心率加快，傳導增快，心肌收縮力增強，心輸出量增加血壓

收縮壓升高，舒張壓升高第8頁/共69頁

應(yīng)用和不良反應(yīng)應(yīng)用1.休克：早期，少量，短時2.上消化道出血不良反應(yīng)1.局部組織壞死2.急性腎功能衰竭第9頁/共69頁禁忌證高血壓動脈硬化器質(zhì)性心臟病少尿、無尿嚴重微循環(huán)障礙第10頁/共69頁去甲腎上腺素的藥理作用特點效應(yīng)器心臟血管血壓激動受體β1αα+β1效應(yīng)反射性心率↓心輸出量↓傳導↑收縮力↑收縮,外周阻力↑收縮壓↑β1舒張壓↑α第11頁/共69頁

其他α-R激動藥間羥胺（阿拉明）作用弱，作用持久，少見心律失常，弱腎血管收縮快速耐受ＮＥ的代用品,用于各種休克早期去氧腎上腺素（苯腎上腺素，新福林）α1-R激動藥，擴瞳，不致眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹用于眼底檢查甲氧明治療量激動α1-R；大劑量還激動β-R，用于抗休克第12頁/共69頁去甲腎上腺素與間羥胺作用特點比較

去甲腎上腺素間羥胺受體作用方式直接直接＋間接作用維持時間短較持久快速耐受性無有收縮血管強而短弱而久心律失常常見少見腎臟血管收縮強較弱給藥途徑靜脈滴注靜脈滴注或肌注臨床應(yīng)用休克；上消化道出血（口服）各種休克早期第13頁/共69頁去甲腎上腺素／間羥胺／去氧腎上腺素作用特點比較藥名作用作用方式作用時間受體心臟血管血壓腎血管直接間接收縮舒張收縮壓舒張壓NAα1α2β1＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋短間羥胺α1α2β1＋＋＋＋＋＋＋＋＋中去氧腎α1±＋＋＋＋＋中第14頁/共69頁α,β-R激動藥-腎上腺素(adrenaline,epinephrine,Adr)體內(nèi)過程：與NE大同小異作用機制：興奮α-R

，β1-Rβ2-R藥理作用心臟：陽性四變血管：骨骼肌血管、冠脈擴張；其余外周血管收縮（腦肺血管收縮微弱）血壓：收縮壓升高，舒張壓與劑量相關(guān)（小劑量不變或下降，大劑量升高）支氣管：擴張代謝：糖原分解（α、β2）及脂肪分解（β1、β3）第15頁/共69頁兒茶酚胺的代謝過程第16頁/共69頁

腎上腺素的臨床應(yīng)用心臟驟停

首選，配合有效的人工呼吸、心臟擠壓和糾正酸中毒過敏性疾?、龠^敏性休克首選

②支氣管哮喘③血管神經(jīng)性水腫及血清病

與局麻藥配伍及局部止血第17頁/共69頁治療過敏性休克的藥理學基礎(chǔ)α1-R興奮①外周血管收縮→血壓升高②毛細血管前括約肌收縮→通透性降低→減輕水腫β1-R→心臟興奮β2-R

①支氣管擴張②過敏介質(zhì)釋放減少第18頁/共69頁腎上腺素的不良反應(yīng)主要為心悸、煩躁、頭痛和血壓升高劑量過大時

①

α受體興奮過強→血壓驟升→腦出血

②

β受體興奮過強→心肌耗氧量↑→心肌缺血和心律失常禁忌證高血壓、腦血管硬化、器質(zhì)性心臟病、糖尿病和甲狀腺功能亢進等第19頁/共69頁

多巴胺(dopamine,DA)機制興奮D-R,β1-R,α1-R;促NE釋放（間接）藥理作用

心血管與腎上腺素相似低濃度：激動腎、腸系膜和冠脈D1,血管舒張高濃度：激動心臟β1，收縮力增強，心排出量增加

血壓低濃度收縮壓升高，舒張壓不變或增加

腎臟低濃度使血流增加，排鈉利尿；高濃度致血管收縮應(yīng)用①各種休克（感染中毒性休克、心源性休克及出血性休克）②急性腎功能衰竭與利尿藥合用第20頁/共69頁多巴胺的不良反應(yīng)治療量一般較輕，偶見惡心，嘔吐劑量過大或滴注太快可出現(xiàn)

①心動過速

②心律失常

③腎血管收縮解救措施減慢滴注速度或停藥注意事項同用MAO抑制劑或三環(huán)類抗抑郁藥，劑量應(yīng)酌減第21頁/共69頁

麻黃堿(ephedrine)特點

§化學性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效

§擬腎上腺素作用弱而持久

§中樞興奮作用較顯著

§易產(chǎn)生快速耐受性應(yīng)用

①防治支氣管哮喘②鼻塞③防治某些低血壓狀態(tài)

④緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀皮疹第22頁/共69頁麻黃堿的快速耐受性概念麻黃堿短期內(nèi)反復給藥，作用逐漸減弱，稱之。也稱脫敏。停藥后可恢復注意事項

每日用藥不超過三次則不明顯產(chǎn)生機制

①受體逐漸飽和②遞質(zhì)逐漸耗損

動物實驗藥物與β受體的親合力顯著下降第23頁/共69頁麻黃堿的不良反應(yīng)中樞興奮不安，失眠其余同腎上腺素偽麻黃堿

§麻黃堿的立體異構(gòu)體

§升壓作用和中樞作用較麻黃堿弱

§口服易吸收

§主要用于鼻黏膜充血

§不良反應(yīng)同麻黃堿第24頁/共69頁腎上腺素／多巴胺／麻黃堿作用特點比較藥名作用作用方式作用時間受體心臟血管血壓支氣管代謝直接間接收縮舒張收縮壓舒張壓糖元脂肪ADαβ＋＋＋＋＋＋＋－－＋＋＋±－－－分解分解＋短DADαβ1＋＋＋－－＋＋±－＋＋短麻黃堿αβ＋＋＋＋－＋＋±－－＋＋長第25頁/共69頁β-R激動藥－異丙腎上腺素

(isoprenaline)機制

興奮β1-R，β2-R藥理作用

β1-R：心臟興奮

β2-R:骨骼肌血管和支氣管擴張①心臟加快心率，加速傳導，少致室顫②血管和血壓骨骼肌／冠脈舒張，收縮壓↑，舒張壓略下降③支氣管平滑肌，舒張作用較AD強④其他：脂肪分解作用強，糖元分解作用弱第26頁/共69頁臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)應(yīng)用

①

支氣管哮喘，急性發(fā)作，舌下／噴霧②房室傳導阻滯，舌下／靜滴③心臟驟停，與間羥胺合用心室內(nèi)注射④感染中毒性休克，中心靜脈壓高／CO↓者不良反應(yīng)常見心悸、頭暈，用藥期間應(yīng)注意控制心率支氣管哮喘患者氣霧劑劑量過大，可致心律失常甚至室顫禁忌證

冠心病、心肌炎和甲狀腺功能亢進第27頁/共69頁多巴酚丁胺(dobutamine)機制

主要激動β1-R受體作用

正性肌力作用＞正性縮率作用（靜滴速度每分鐘＜20μg/kg少致心肌耗氧量↑及HR↑）應(yīng)用

靜滴短期用于①手術(shù)后心排出量低的休克②心梗并發(fā)心衰注意事項

短時間連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性不良反應(yīng)

可致血壓升高、心悸、頭痛、氣短等，偶致室性心律失常禁忌證

①梗阻型肥厚性心肌?、谛姆坷w顫第28頁/共69頁異丙腎上腺素／多巴酚丁胺作用特點比較藥名作用作用方式作用時間受體心臟血管血壓支氣管代謝直接間接收縮舒張收縮壓舒張壓糖元脂肪異丙腎β1β2＋＋＋－－－＋＋－－－－略分解分解＋中多巴酚丁胺β1＋＋＋－－＋＋±±＋±短時應(yīng)用第29頁/共69頁去甲腎上腺素／間羥胺／去氧腎上腺素作用特點比較藥名作用作用方式作用時間受體心臟血管血壓腎血管直接間接收縮舒張收縮壓舒張壓NAα1α2β1＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋短間羥胺α1α2β1＋＋＋＋＋＋＋＋＋中去氧腎α1±＋＋＋＋＋中第30頁/共69頁腎上腺素／多巴胺／麻黃堿作用特點比較藥名作用作用方式作用時間受體心臟血管血壓支氣管代謝直接間接收縮舒張收縮壓舒張壓糖元脂肪ADαβ＋＋＋＋＋＋＋－－＋＋＋±－－－分解分解＋短DADαβ1＋＋＋－－＋＋±－＋＋短麻黃堿αβ＋＋＋＋－＋＋±－－＋＋長第31頁/共69頁

腎上腺素受體激動藥第32頁/共69頁第十一章

腎上腺素受體阻斷藥第33頁/共69頁腎上腺素受體阻斷藥又稱抗腎上腺素藥1.α-R阻斷藥

酚妥拉明哌唑嗪2.β-R阻斷藥

普萘洛爾阿替洛爾3.α、β-R阻斷藥

拉貝洛爾第34頁/共69頁第35頁/共69頁α-R阻斷藥α1、α2-R阻斷藥(非選擇性)

短效類(競爭性)酚妥拉明

長效類(非競爭性)酚芐明α1-R阻斷藥哌唑嗪,抗高血壓藥α2-R阻斷藥育亨賓，科研工具藥第36頁/共69頁

腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)第37頁/共69頁短效類－－酚妥拉明phentolamine藥理作用舒張血管①阻斷α-R②直接舒張血管興奮心臟①擴管→血壓↓→反射性興奮交感神經(jīng)→心臟興奮②阻斷突觸前膜α2-R→抑制負反饋→促進去甲腎上腺素釋放其他擬膽堿和組胺作用第38頁/共69頁臨床應(yīng)用外周血管痙攣性疾病NE靜注外漏腎上腺嗜鉻細胞瘤的診斷、治療及術(shù)前準備抗休克心梗及充血性心衰其他妥拉唑啉用于新生兒持續(xù)性肺動脈高壓，酚妥拉明用于男性性功能障礙第39頁/共69頁不良反應(yīng)心臟興奮擬膽堿擬組胺低血壓第40頁/共69頁長效類－－酚芐明非競爭性α-R受體阻斷藥起效慢，作用強、持久臨床用途與酚妥拉明相似

第41頁/共69頁β-R阻斷藥化學結(jié)構(gòu)的相似性

1.多數(shù)為異丙腎上腺素的衍生物

2.基本結(jié)構(gòu)包括①一個芳香環(huán)（兒茶酚環(huán)、苯環(huán)、萘環(huán)或其他芳香環(huán)、雜環(huán)）②一個乙胺基鏈，胺基頭可連接不同的集團③芳香環(huán)與乙胺基鏈之間加上“－O－CH－O－”，可加強β-受體阻斷作用第42頁/共69頁典型的β受體激動藥與β受體阻斷藥的化學結(jié)構(gòu)第43頁/共69頁

競爭性拮抗劑第44頁/共69頁β-受體阻斷藥的基本藥理作用一、β-受體阻斷I.心臟

心率減慢；傳導減慢；心排出量減少；心肌收縮速率降低→陰性四變機制：阻斷心臟β1-受體第45頁/共69頁II.血管1.阻斷β2-受體介導的血管舒張效應(yīng)；各器官除腦血管外，血流量不同程度下降，具PAA的可使血流量增加2.抑制腎上腺素神經(jīng)系統(tǒng)激活所

致的腎素分泌3.短期效果可致外周阻力升高

長期應(yīng)用可降低外周阻力

第46頁/共69頁III、血壓緩慢降低高血壓患者血壓機制

1.心臟抑制

2.抑制腎素釋放

3.抑制去甲腎上腺素釋放

4.抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)

第47頁/共69頁IV、支氣管

收縮而氣道阻力增加對正常人影響小選擇性β1-受體阻斷藥此作用較弱支氣管哮喘患者可誘發(fā)或加重哮喘，應(yīng)禁用非選擇性β-受體阻斷藥第48頁/共69頁V、代謝的影響糖代謝不影響糖正常人血糖水平，也不影響胰島素的降血糖作用延緩用胰島素后血糖的恢復普萘洛爾可略降低葡萄糖耐量脂肪代謝血TG↑，HDL↓，VLDL↑第49頁/共69頁VI、抑制腎素釋放減少交感神經(jīng)興奮所致腎素的釋放抑制腎素釋放不是降壓的主要機制第50頁/共69頁二、部分激動活性(partialagonisticactivity,PAA)也稱內(nèi)在擬交感活性ISAPAA的強度遠弱于受體阻斷作用，常被掩蓋離體器官、利血平化動物或慢性植物神經(jīng)功能不全病人才表現(xiàn)出來第51頁/共69頁三、膜穩(wěn)定作用局部麻醉作用奎尼丁樣穩(wěn)定膜電位作用高濃度時產(chǎn)生，與β-受體阻斷無關(guān)局部麻醉作用成為局部滴眼治療青光眼時的副作用第52頁/共69頁β-受體阻斷藥的分類

以受體亞型的選擇性和有無PAA，將β-受體阻斷藥分類1類β1,β2-R阻斷藥第一代β-R阻斷藥

1A類：無PAA的β1,β2-R阻斷藥，普奈洛爾，噻嗎洛爾等

1B類：有PAA的β1,β2-R阻斷藥，吲哚洛爾等

2類

β1-受體阻斷藥第二代β-受體阻斷藥

2A類：無PAA的β1-受體阻斷藥，阿替洛爾、美托洛爾等

2B類：有PAA的β-受體阻斷藥，醋丁洛爾等3類

α,β-受體阻斷藥

拉貝洛爾，阿羅洛爾，卡維地洛

第53頁/共69頁β-受體阻斷藥的體內(nèi)過程一、吸收大多口服吸收良好，峰濃度在用藥后1-3h出現(xiàn)，普萘洛爾和美托洛爾可制成持續(xù)釋放制劑二、生物利用度

脂溶性高者吸收好，首關(guān)消除明顯，生物利用度低；水溶性高者，吸收率較低，首關(guān)消除少，生物利用度高三、分布

脂溶性高者，分布廣泛，Vd較大，腦脊液中濃度高四、消除

脂溶性高者，肝代謝，半衰期短脂溶性低者，原形腎排泄，半衰期長第54頁/共69頁β-受體阻斷藥脂溶性的臨床意義

脂溶性

水溶性口服吸收快而完全較差首過消除多

少生物利用度低高代謝器官肝臟

腎臟個體差異

大

小

T1/2

短長血漿蛋白結(jié)合率較高較低分布廣泛不廣透過血腦屏障易少第55頁/共69頁β-受體阻斷藥的適應(yīng)證①心律失常快速型心律失常②心絞痛和心肌梗死,變異型心絞痛禁用③高血壓降壓伴心率減慢④充血性心衰

早期輕癥代償期應(yīng)用⑤其他用于焦慮狀態(tài)；輔助治療甲狀腺功能亢進及甲狀腺中毒危象；嗜鉻細胞瘤和肥厚性心肌??；偏頭痛；噻嗎洛爾常局部用于青光眼第56頁/共69頁β-受體阻斷藥用藥注意①并發(fā)哮喘及其它支氣管痙攣病人避免使用，必需時，應(yīng)用2B類②糖尿病、外周血管痙攣性疾病亦避免應(yīng)用，必需時2B類為宜③甲亢不宜選用具有PAA的B類，應(yīng)選用A類④心功能不全患者的應(yīng)用：嚴重室性心功能不全者禁用；早期輕癥心功能不全患者可用第57頁/共69頁β-R阻斷藥治療心衰的機制①使衰竭心肌的β-受體向上調(diào)節(jié)，增加心肌對兒茶酚的敏感性②糾正由于交感神經(jīng)支配不均造成的室壁局部異常運動，恢復心肌舒縮性③抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)④降低血中兒茶酚胺，減輕心肌損害⑤降低心肌耗氧量和乳酸，糾正心肌細胞中異常的鈣離子第58頁/共69頁β-受體阻斷藥的不良反應(yīng)①心血管反應(yīng)

§心臟抑制

β1-受體阻斷，重癥低血壓、心動過緩、充血性心力衰竭和心臟傳導異常等

§外周血管阻力增加②誘發(fā)或加劇支氣管哮喘③反跳現(xiàn)象

長期應(yīng)用突然停藥，可致原有癥狀加重④其他偶見眼－皮膚粘膜綜合征；個別出現(xiàn)幻覺、失眠和抑郁；加重糖尿患者低血糖反應(yīng)；掩蓋甲狀腺機能亢進患者癥狀第59頁/共69頁β-受體阻斷藥的禁忌證①嚴重左室功能不全②竇性心動過緩③重度房室傳導阻滯④支氣管哮喘β-受體阻斷藥慎用病證①心肌梗死②肝功能不良第60頁/共69頁非選擇性β受體阻斷藥

普萘洛爾propranolol

體內(nèi)過程

①首過消除明顯

②易通過血腦屏障和胎盤，也可分泌于乳汁中

③肝臟代謝個體差異大作用

β受體阻斷應(yīng)用

心律失常、心絞痛、高血壓、甲亢、偏頭痛及焦慮不良反應(yīng)

同β受體阻斷藥的不良反應(yīng)用藥注意

①應(yīng)注意劑量個體化；②長期應(yīng)用需停藥應(yīng)逐漸減量停藥，突然停藥可致反跳現(xiàn)象；③長期應(yīng)用可致高脂血癥第61頁/共69頁非選擇性β受體阻斷藥

納多洛爾nadolol特點①β受體阻斷比普萘洛爾強6倍②增加腎血流量③以原形經(jīng)腎臟排泄④半衰期長，日服1次（q.d.）⑤非選擇性β受體阻斷藥適應(yīng)證合并腎功能不全患者的首選第62頁/共69頁非選擇性β受體阻斷藥

噻嗎洛爾timolol特點

①已知作用最強的β受體阻斷藥

②中等程度首關(guān)消除

③

應(yīng)用滴眼劑治療青光眼機制減少房水的生成特點無縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣反應(yīng)

④

不良反應(yīng)滴眼吸收時，可致哮喘或心功能不全患者癥狀加重第63頁/共69頁非選擇性強內(nèi)在活性的β受體阻斷藥

吲哚洛爾pindolol內(nèi)在擬交感活性，主要在β2受體

①

增強抗高血壓的療效（激動血管平滑肌β2受體→舒張血管）

②

減少心肌抑制作用（激動心肌少量的β2受體→心肌抑制作用