模擬分裝驗(yàn)證設(shè)計(jì)與實(shí)施1第1頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五為什么需要進(jìn)行培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)？2第2頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五來(lái)自生產(chǎn)工藝的要求……對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行最終滅菌，是降低微生物污染風(fēng)險(xiǎn)的常用辦法。但有大量藥品不適用于最終滅菌而只能采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝方法。無(wú)菌生產(chǎn)工藝是制藥領(lǐng)域中最難的工藝之一，確保產(chǎn)品無(wú)菌是該工藝最大的難點(diǎn)。減少無(wú)菌工藝藥品污染風(fēng)險(xiǎn)的兩項(xiàng)重要措施人員培訓(xùn)無(wú)菌工藝驗(yàn)證3第3頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五最終滅菌工藝與無(wú)菌生產(chǎn)工藝的差異最終滅菌工藝在高潔凈凈環(huán)境下進(jìn)行灌裝和密封通常，產(chǎn)品、容器和密封件的微生物污染水平很低在密封容器中進(jìn)行最終滅菌無(wú)菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)品、容器和密封件分別進(jìn)行滅菌，然后進(jìn)行灌封在極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌裝和密封產(chǎn)品在最終容器中不再做進(jìn)一步的滅菌處理對(duì)各個(gè)組成部分的滅菌工藝需要進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)證和監(jiān)控在灌封前和灌封過(guò)程中的操作會(huì)帶來(lái)污染風(fēng)險(xiǎn)空瓶滅菌隧道密封件蒸汽滅菌釜除菌過(guò)濾人員半壓塞瓶?jī)龈蓹C(jī)全壓塞瓶4第4頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五來(lái)自FDA和USP的要求FDACGMP無(wú)菌工藝藥品指南（2004年版）

Anasepticprocessingoperationshouldbevalidatedusingamicrobiologicalgrowthmediuminplaceoftheproduct.

Thisprocesssimulation,alsoknownasamediafill.USP31<1116>潔凈室和其它控制環(huán)境的微生物學(xué)評(píng)價(jià)

Toassurethatminimalbioburdenisachieved,additionalinformationontheevaluationofthemicrobiologicalstatusofthecontrolledenvironmentcanbeobtainedbytheuseofmediafills.Anacceptablemediafillshowsthatasuccessfulsimulatedproductruncanbeconductedonthemanufacturinglineatthatpointintime.5第5頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五來(lái)自EUGMP和國(guó)內(nèi)的要求EUGMP附件1無(wú)菌藥品的生產(chǎn)（2008年2月新版）

Validationofasepticprocessingshouldincludeaprocesssimulationtestusinganutrientmedium(mediafill).中國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄（1998年修訂）SFDA化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）

…培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證,是判斷無(wú)菌保證水平的關(guān)鍵手段…

…采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能保證SAL不大于10-3…

6第6頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五無(wú)菌工藝產(chǎn)品的無(wú)菌保證

無(wú)菌工藝產(chǎn)品PersonnelEnvironment工藝驗(yàn)證人員原料環(huán)境無(wú)菌檢驗(yàn)7第7頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五作業(yè)環(huán)節(jié)與風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)環(huán)節(jié)驗(yàn)證難易度人員依賴程度相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)滅菌易低低房間設(shè)計(jì)N/AN/A中等環(huán)境監(jiān)測(cè)中等可變高消毒難高高更衣難很高很高物品轉(zhuǎn)移難高高無(wú)菌技術(shù)（灌封）難很高很高無(wú)菌裝配難很高很高8第8頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)的常規(guī)要求9第9頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五定義與目的

目的證明生產(chǎn)線采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品的能力對(duì)人員進(jìn)行資格確認(rèn)符合cGMP的要求使用培養(yǎng)基模擬藥品進(jìn)行無(wú)菌灌封，對(duì)無(wú)菌工藝進(jìn)行驗(yàn)證。又稱為“工藝模擬試驗(yàn)”.10第10頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五工藝模擬試驗(yàn)的通常流程將培養(yǎng)基暴露于設(shè)備、容器膠塞密封系統(tǒng)的表面和關(guān)鍵環(huán)境條件中，并模擬實(shí)際生產(chǎn)完成工藝操作。對(duì)裝有培養(yǎng)基的密閉容器進(jìn)行培養(yǎng)以檢查微生物的生長(zhǎng)。評(píng)價(jià)結(jié)果，確定實(shí)際生產(chǎn)中（如灌裝前的調(diào)試、加入無(wú)菌原輔材料、無(wú)菌連接、灌裝和密封）產(chǎn)品污染的可能性。

11第11頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)的時(shí)機(jī)

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初始驗(yàn)證與再驗(yàn)證初始驗(yàn)證需要重復(fù)多次，以確保結(jié)果的一致性和有效性。有差異的多次實(shí)驗(yàn)結(jié)果工藝過(guò)程失控的象征定期再驗(yàn)證定期進(jìn)行，評(píng)估無(wú)菌工藝的受控情況。應(yīng)綜合考慮每一班次及班次變化過(guò)程中有代表性的活動(dòng)及干預(yù)。對(duì)人員的資格再確認(rèn)應(yīng)納入到定期再驗(yàn)證中。12第12頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)的時(shí)機(jī)

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增補(bǔ)性培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)變更及其評(píng)估對(duì)產(chǎn)品或生產(chǎn)線的每一種變更，均應(yīng)根據(jù)書(shū)面的變更控制系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。如果通過(guò)評(píng)估認(rèn)為此項(xiàng)變更會(huì)影響到無(wú)菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平，則需要進(jìn)行增補(bǔ)性培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)。比如，設(shè)施或設(shè)備的變化、生產(chǎn)線配置的變動(dòng)、人員重要變動(dòng)、環(huán)境監(jiān)控結(jié)果異常、容器-膠塞系統(tǒng)變更、停車時(shí)間延長(zhǎng)、無(wú)菌檢查結(jié)果陽(yáng)性等。13第13頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五實(shí)驗(yàn)用培養(yǎng)基和培養(yǎng)溫度的選擇選擇時(shí)的注意事項(xiàng)適應(yīng)廣譜微生物生長(zhǎng)，包括細(xì)菌和真菌較好的澄明度，較小的粘度易于除菌過(guò)濾常用培養(yǎng)基：3％大豆胰蛋白肉湯（TSB）厭氧培養(yǎng)基僅在特殊情況下使用培養(yǎng)溫度FDA-20-35℃，目標(biāo)值±2.5℃，不少于14天；如選擇兩個(gè)溫度，則每一溫度下至少培養(yǎng)7天，從低溫開(kāi)始。PIC-20-25℃下至少14天，或，先20-25℃下7天，然后30-35℃下7天。14第14頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五灌裝體積與數(shù)量灌裝體積每只容器的灌裝體積不少于總?cè)莘e的1/3同樣，灌裝體積也不宜過(guò)大既要考慮到瓶倒轉(zhuǎn)或旋轉(zhuǎn)時(shí)，培養(yǎng)基能充分接觸到容器和密封件的內(nèi)表面，又要保證容器內(nèi)有足夠的氧氣支持微生物生長(zhǎng)。灌封數(shù)量綜合考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和實(shí)際生產(chǎn)批量。FDA(>5000瓶)：如果正常生產(chǎn)的批次量低于5000瓶，則培養(yǎng)基灌封至少應(yīng)為實(shí)際生產(chǎn)線的最大批次量。PIC(>3000瓶)：如果正常生產(chǎn)的批次量低于3000瓶，則培養(yǎng)基灌封至少應(yīng)為實(shí)際生產(chǎn)線的最大批次量。15第15頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五灌封時(shí)間與批次量控制灌裝時(shí)間對(duì)于初始性驗(yàn)證，培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)應(yīng)安排在一周內(nèi)的不同時(shí)間進(jìn)行。對(duì)于再驗(yàn)證，可選擇在一周結(jié)束或其它最差條件下進(jìn)行。灌封時(shí)間要涵蓋實(shí)際生產(chǎn)班次。批次量控制初次驗(yàn)證，至少要連續(xù)成功灌封3個(gè)批次。再驗(yàn)證至少需要成功灌封1個(gè)批次。16第16頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)FDA指南（2004版）與EUGMP附件1標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一灌封量<5000瓶時(shí)，若有1瓶污染，需徹底調(diào)查，并重新驗(yàn)證(3批)。灌封量為5000-10000瓶時(shí)，若有1瓶污染，視調(diào)查結(jié)果決定是否需要重新進(jìn)行1批培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)；若有兩瓶污染，必須重新驗(yàn)證（3批），同時(shí)進(jìn)行徹底調(diào)查。灌封量>10000瓶時(shí)，若有1瓶污染，需徹底調(diào)查；若有兩瓶污染，必須進(jìn)行徹底調(diào)查，并重新驗(yàn)證（3批）。

注：歐盟標(biāo)準(zhǔn)將自2009年3月起執(zhí)行。17第17頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)2009年3月以前歐盟通用標(biāo)準(zhǔn)：污染率低于0.1%計(jì)算公式：實(shí)際污染率=(95%置信限值)/(灌封容器數(shù))×100%污染瓶數(shù)與95%置信限值間的關(guān)系污染瓶數(shù)01234567891095%置信限值34.746.37.759.1510.5111.8413.1514.4315.7116.9618第18頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)的合格標(biāo)準(zhǔn)SFDA化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的批量與判斷合格的標(biāo)準(zhǔn)批量（瓶）3000475063007760允許污染的數(shù)量（瓶）0≤1≤2≤319第19頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五方案與報(bào)告20第20頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五制訂培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)方案的考慮因素（一）生產(chǎn)線最長(zhǎng)運(yùn)行時(shí)間及其造成的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的次數(shù)、類型和復(fù)雜程度是否有凍干工序設(shè)備的無(wú)菌裝配總?cè)藬?shù)和所從事的操作無(wú)菌加入和無(wú)菌轉(zhuǎn)移的次數(shù)班次更換、暫停和必要的更衣無(wú)菌設(shè)備的拆卸與連接環(huán)境監(jiān)測(cè)21第21頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五制訂培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)方案的考慮因素（二）生產(chǎn)線的配置和運(yùn)行速度產(chǎn)品重量檢查容器/密封系統(tǒng)與無(wú)菌操作相關(guān)的各種特殊規(guī)定總?cè)藬?shù)和所從事的操作總的原則綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染的各種因素

盡可能模擬實(shí)際生產(chǎn)的無(wú)菌操作

可能時(shí)，應(yīng)包括最差條件的模擬測(cè)試22第22頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五驗(yàn)證開(kāi)始前的準(zhǔn)備工作設(shè)備確認(rèn)通風(fēng)系統(tǒng)（HVAC）的確認(rèn)設(shè)備的在線清洗和滅菌CIP,SIP滅（除）菌工藝驗(yàn)證濕熱、干熱滅菌工藝除菌過(guò)濾空氣過(guò)濾器的完好性檢測(cè)容器/膠塞密封完好性測(cè)試人員培訓(xùn)潔凈室環(huán)境達(dá)到設(shè)計(jì)要求23第23頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)方案的內(nèi)容舉例定義被模擬的工藝定義使用的房間，灌封線和設(shè)備使用的容器和密封件的類型灌裝線的速度灌封數(shù)量模擬過(guò)程中的干擾和中斷的數(shù)目和類型參與的人員數(shù)目使用的培養(yǎng)基灌封到容器內(nèi)培養(yǎng)基的體積選擇的最差條件及其原理培養(yǎng)條件，培養(yǎng)溫度，培養(yǎng)時(shí)間所進(jìn)行的環(huán)境監(jiān)測(cè)批記錄復(fù)印件職責(zé)說(shuō)明所有工作的合格標(biāo)準(zhǔn)列舉最終報(bào)告中需要的文件本次模擬的持續(xù)時(shí)間24第24頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五方案的執(zhí)行與記錄（一）培養(yǎng)基灌封的日期和時(shí)間使用的房間和設(shè)備容器膠塞的型號(hào)和尺寸培養(yǎng)基種類和滅菌方式每容器中的灌裝體積灌裝速度灌封的瓶數(shù)，燈檢丟棄的瓶數(shù)和原因培養(yǎng)的瓶數(shù)，陽(yáng)性的數(shù)量培養(yǎng)時(shí)間和溫度25第25頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五方案的執(zhí)行與記錄（二）環(huán)境監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)參與培養(yǎng)基灌封的人員培養(yǎng)基靈敏度檢查的結(jié)果有無(wú)陽(yáng)性結(jié)果。如有，要給出微生物鑒定的結(jié)果。如發(fā)生異常情況，需給出調(diào)查報(bào)告。26第26頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)中的環(huán)境監(jiān)測(cè)環(huán)境監(jiān)測(cè)－按照相應(yīng)的規(guī)程進(jìn)行，包括：空氣粒子數(shù)沉降碟浮游菌表面監(jiān)測(cè)人員監(jiān)測(cè)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境的評(píng)估27第27頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)中的靈敏度檢查實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)基靈敏度檢查實(shí)驗(yàn)：使用完成14天培養(yǎng)的灌封前期培養(yǎng)基樣品用枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠球菌、銅綠假單胞菌、黑曲霉和環(huán)境菌作為陽(yáng)性菌將每個(gè)菌種準(zhǔn)備含<100cfu/0.1ml的菌液，每個(gè)菌種接種2支培養(yǎng)基樣品，同時(shí)并平板計(jì)數(shù)（雙份）對(duì)真菌在20-25C下培養(yǎng)，對(duì)細(xì)菌在30-35C下培養(yǎng)，每天檢查，5天內(nèi)需有生長(zhǎng)跡象28第28頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五再驗(yàn)證與增補(bǔ)性驗(yàn)證的要求再驗(yàn)證對(duì)每條生產(chǎn)線，每年進(jìn)行兩次再驗(yàn)證，間隔時(shí)間為5-7個(gè)月。人員至少每年參加一次再驗(yàn)證，以進(jìn)行資格再確認(rèn)。每條生產(chǎn)線輪流使用最大和最小規(guī)格的容器，變換生產(chǎn)線的速度。增補(bǔ)性驗(yàn)證根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度決定培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)的批數(shù)。通常為1-3批。29第29頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告最終報(bào)告中應(yīng)包括以下內(nèi)容模擬的最差條件事件清單環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果微生物鑒別結(jié)果培養(yǎng)基的營(yíng)養(yǎng)檢查實(shí)驗(yàn)結(jié)果培養(yǎng)條件、結(jié)果讀取日、結(jié)果讀取人、每位參與者的灌裝瓶數(shù)等信息。結(jié)論（結(jié)果是否可以接受）合格證書(shū)工藝驗(yàn)證/再驗(yàn)證合格證書(shū)人員資格確認(rèn)證書(shū)30第30頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五難點(diǎn)討論31第31頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果的調(diào)查(一)調(diào)查的范圍應(yīng)包括環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，空氣懸浮粒子監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)CIP設(shè)備，清潔、消毒程序的執(zhí)行情況培養(yǎng)基、設(shè)備和零件的滅菌工藝，滅菌釜的校正情況高效過(guò)濾器檢測(cè)(空氣懸浮粒子水平，過(guò)濾器檢漏，風(fēng)速測(cè)量，密封系統(tǒng)檢查，使用年限等)除菌過(guò)濾器完好性房間氣流型式與壓差人員操作技術(shù)培訓(xùn)情況32第32頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果的調(diào)查(二)調(diào)查的范圍還應(yīng)包括以往產(chǎn)品無(wú)菌檢查實(shí)驗(yàn)結(jié)果人員衛(wèi)生狀況監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)培養(yǎng)基灌裝實(shí)驗(yàn)中的干預(yù)方式分析該區(qū)域近期是否有過(guò)維修活動(dòng)，生產(chǎn)線的改造情況該生產(chǎn)線培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)歷史數(shù)據(jù)已滅菌物品的儲(chǔ)存條件培養(yǎng)基灌封過(guò)程中的異常事件陽(yáng)性污染菌與環(huán)境監(jiān)測(cè)污染菌的鑒別33第33頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果的調(diào)查(三)調(diào)查結(jié)論與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)結(jié)果有效暫停生產(chǎn)，直至確定污染來(lái)源并采取有效的糾偏措施。再驗(yàn)證合格后，產(chǎn)品方可放行。對(duì)培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)后和此前所生產(chǎn)的產(chǎn)品，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)效→重新進(jìn)行培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)條件1無(wú)菌灌裝區(qū)的物理?xiàng)l件不滿足要求條件2人員未按照正常生產(chǎn)程序操作34第34頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五培養(yǎng)基灌封后的生產(chǎn)培養(yǎng)基灌封后可以進(jìn)行生產(chǎn)，但要等培養(yǎng)基灌封合格后產(chǎn)品才能放行（產(chǎn)品有報(bào)廢的風(fēng)險(xiǎn)）。無(wú)效的培養(yǎng)基灌封后可以進(jìn)行生產(chǎn)，但所生產(chǎn)的批次要在成功培養(yǎng)基灌封后方可放行。培養(yǎng)基灌封失敗生產(chǎn)線不能用來(lái)生產(chǎn)，根據(jù)調(diào)查結(jié)果決定培養(yǎng)基灌封的次數(shù)和數(shù)量，培養(yǎng)基灌封合格后，才能生產(chǎn)。35第35頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五討論：最差條件WorstCase最差條件高于或低于正常范圍的條件限度，與正常生產(chǎn)條件相比最有可能造成工藝或生產(chǎn)失敗的條件。注意如果某些做法會(huì)帶來(lái)污染的風(fēng)險(xiǎn)，則不允許用培養(yǎng)基灌封的結(jié)果為它的不合理的進(jìn)行辯護(hù)36第36頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五最差條件的設(shè)計(jì)（1）儲(chǔ)存時(shí)間Holdingtime灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料、藥液在實(shí)際灌封前能夠放置的最長(zhǎng)時(shí)間1.灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料需要再滅菌（除菌）的時(shí)間間隔Worstcase:用超出保存時(shí)間的灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無(wú)菌物料參與培養(yǎng)基灌封2.產(chǎn)品從無(wú)菌過(guò)濾到灌封加塞完成所需要的時(shí)間Worstcase：無(wú)菌過(guò)濾后存放在儲(chǔ)罐內(nèi)的培養(yǎng)基模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的最大儲(chǔ)存時(shí)間后再灌封產(chǎn)品在灌裝后的儲(chǔ)存時(shí)間應(yīng)在培養(yǎng)基灌封中驗(yàn)證37第37頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五最差條件的設(shè)計(jì)（2）灌封的持續(xù)時(shí)間Durationofruns最保守的設(shè)計(jì)：在培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)中，模擬用時(shí)最長(zhǎng)的瓶子滿批量生產(chǎn)所需要的時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間（換班、設(shè)備維修）。其他的設(shè)計(jì)：1.在生產(chǎn)完成后接著進(jìn)行培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)2.為了減少灌封瓶數(shù)，在每批實(shí)驗(yàn)剛開(kāi)始及結(jié)束前均灌裝培養(yǎng)基，中間空運(yùn)行灌封機(jī)以達(dá)到所需要的時(shí)間在任何情況下模擬了與實(shí)際生產(chǎn)不相同的情況，都要有記錄，并解釋原因在正常生產(chǎn)過(guò)程中所需的最長(zhǎng)時(shí)間，包括可能發(fā)生的事件，人員的換班等，應(yīng)予以模擬38第38頁(yè)，共45頁(yè)，2023年，2月20日，星期五最差條件的設(shè)計(jì)（3）灌封數(shù)量灌封數(shù)量沒(méi)必要總是滿批量慣例：小批量，至少要滿批量