核準(zhǔn)日期：2015年4月29日

鹽酸伊伐布雷定片說明書

請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

【藥物名稱】

通用名稱：鹽酸伊伐布雷定片

商品名稱：可蘭特B/CORLENTORB

英文名稱：IvabradineHydrochlorideTablets

漢語拼音：YansuanYifabuleidingPian

【成份】本品活性成份為鹽酸伊伐布雷定。

化學(xué)名稱：3-(3-{[((7S)-S4-二甲氧基雙環(huán)[420]*1,3夕三烯<-基)甲基]甲氨基}丙基)-1,34,外四氫

-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮，鹽酸鹽

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

HC

分子式：C27H?N20-HC1

分子量：505.1

【性狀】本品為橙色薄膜衣片，5mg片劑為橢圓形，7.5mg片劑為三角形，除去包衣顯白色。

【適應(yīng)癥】

適用于竇性心律且心率275次/分鐘、伴有心臟收縮功能障礙的NYIIAH~IV級(jí)慢性心力衰竭

患者，與標(biāo)準(zhǔn)治療包括B-受體阻滯劑聯(lián)合用藥，或者用于禁忌或不能耐受B-受體阻滯劑治療時(shí)。

【規(guī)格】

按C27H/N2O5計(jì):⑴5mg；(2)7.5mg。

4?<304O

【用法用量】

口服，一日兩次，早、晚進(jìn)餐時(shí)服用(見【藥代動(dòng)力學(xué)】)O

本品起始治療僅限于穩(wěn)定性心力衰竭患者。建議在有慢性心力衰竭治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。

通常推薦的起始劑量為5mg,一日兩次。治療2周后，如果患者的靜息心率持續(xù)高于60卯分

1

鐘，將劑量增加至7.5mg,一日兩次；如果患者的靜息心率持續(xù)低于50次/分鐘或出現(xiàn)與心動(dòng)過緩有

關(guān)的癥狀，例如頭暈、疲勞或低血壓，應(yīng)將劑量下調(diào)至25mg（半片5mg片劑），一日兩次；如果患

者的心率在50和60次/分鐘之間，應(yīng)維持5mg,一日兩次。

治療期間，如果患者的靜息心率持續(xù)低于50少分鐘，或者出現(xiàn)與心動(dòng)過緩有關(guān)的癥狀，應(yīng)將

7.5mg或5mg一日兩次的劑量下調(diào)至下一個(gè)較低的劑量。如果患者的靜息心率持續(xù)高于60次/分鐘，

應(yīng)將25mg或5mg一日兩次的劑量上調(diào)至上一個(gè)較高的劑量。

如果患者的心率持續(xù)低于50次/分金幗諸心動(dòng)血癥狀持續(xù)存在，則必須停藥（見【注意事項(xiàng)】）。

特殊人群

腎功能不全患者：腎功能不全且肌酎清除率大于15ml/min的患者無需調(diào)整劑量（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

尚無肌酊清除率低于151nl/min的患者使用本品的臨床資料，此類人群用藥時(shí)需謹(jǐn)慎。

肝損害患者：輕度肝損害患者無需調(diào)整劑量，中度肝損害患者使用本品時(shí)需謹(jǐn)慎。尚無重度肝功能

不全患者使用本品的研究，此類患者使用本品后，全身暴露量可能明顯增加，重度肝功能不全患者

禁用本品（見【禁忌】及【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

【不良反應(yīng)】

已有近45000例患者參與本品的臨床研究。最常見的不良反應(yīng)為閃光現(xiàn)象（光幻視）和心動(dòng)過

緩，為劑量依賴性，與伊伐布雷定的藥理學(xué)作用有關(guān)。

不良反應(yīng)歹||表

臨床研究期間報(bào)告的不良反應(yīng)按照如下頻率列出：很常見（21/10）、常見且〈1/10）、

不常見（21/1,000且〈1/100）、罕見（21/1。000且＜1/1,000）、極罕見（＜1/1。000）、未知（無法根

據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì)）。

發(fā)生頻率

不常見

不常見

常見

頭暈，可能與心動(dòng)過緩有關(guān)

暈厥，可能與心動(dòng)過緩有關(guān)

眼部疾病

不常見復(fù)視

視覺障礙

不常見眩暈

常見心動(dòng)過緩

1度房室傳導(dǎo)阻滯（心電圖可見PQ間期延長(zhǎng)）

2

室性期外收縮

心房顫動(dòng)

不常見心悸、室上性期外收縮

極罕見2度房室傳導(dǎo)阻滯，3度房室傳導(dǎo)阻滯

病竇綜合征

血管疾病常見血壓控制不佳

低血壓，可能與心動(dòng)過緩有關(guān)。

呼吸困難

惡心

便秘

腹瀉

皮膚和皮下組織疾病血管性水腫

皮疹

紅斑

瘙癢

尊麻疹

肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病不常見肌肉痙攣

全身及給藥部位疾病

不常見

心電圖QT間期延長(zhǎng)

*從臨床試驗(yàn)中自發(fā)報(bào)告不良事件計(jì)算的發(fā)生率。

部分不良反應(yīng)描述

閃光現(xiàn)象（光幻視）：有145%的患者報(bào)告了閃光現(xiàn)象（光幻視），表現(xiàn)為視野的局部區(qū)域出現(xiàn)

短暫的亮度增強(qiáng)，通常由光強(qiáng)度的突然變化觸發(fā)。光幻視也可描述為光環(huán)、圖像分解（頻閃或萬花

筒效果）、彩色亮光、或多重圖像（視覺暫留）。光幻視通常發(fā)生于治療開始的兩個(gè)月內(nèi)，之后可能

重復(fù)出現(xiàn)，一般為輕度至中度。所有的光幻視均在治療期間或治療結(jié)束后消失，其中絕大部分（77.5%）

在治療期間消失。不足1%的患者因光幻視致使日常生活受到影響，或中斷治療。

心動(dòng)過緩：有3.3%的患者報(bào)告了心動(dòng)過緩，尤其在治療開始后最初的2至3個(gè)月內(nèi)，0.5%的患

者出現(xiàn)了嚴(yán)重的心動(dòng)過緩（W40欠分鐘）。

心房顫動(dòng)：對(duì)為期至少3個(gè)月，包括40000多例患者的所有ii/in期雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)的匯總分

析顯示，伊伐布雷定組患者的心房顫動(dòng)發(fā)生率為4.86%,對(duì)照組為408%,對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比為L(zhǎng)26,

95%CI[L15-1.39]。

【禁忌】

對(duì)本品活性成份或者任何一種輔料過敏；

3

治療前靜息心率低于每分鐘70次；

心源性休克；

急性心肌梗死；

重度低血壓（＜90/50mmHg）；

重度肝功能不全；

病竇綜合征；

竇房傳導(dǎo)阻滯；

不穩(wěn)定或急性心力衰竭；

依賴起搏器起搏者（心率完全由起搏器控制）；

不穩(wěn)定性心絞痛；

三度房室傳導(dǎo)阻滯；

與強(qiáng)效細(xì)胞色素P4503A4抑制劑聯(lián)用，例如嗖類抗真菌藥物（酮康哇，依曲康建）、大環(huán)內(nèi)酯

類抗生素（克拉霉素，口服紅霉素，交沙霉素，泰利霉素）、HIV蛋白酶抑制劑（奈非那韋，利托那

韋）和蔡法嚶酮（見【藥物相互作用】及【藥代動(dòng)力學(xué)】）；

與具有降低心率作用的中效CYP3A4抑制劑維拉帕米或地爾硫革聯(lián)合使用（見【藥物相互作用】）

孕婦、哺乳期婦女及未采取適當(dāng)避孕措施的育齡婦女（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

【注意事項(xiàng)】

特別警告

心率的測(cè)定：

鑒于心率可能隨時(shí)間大幅波動(dòng)，因此在開始使用伊伐布雷定進(jìn)行治療前，或者對(duì)已經(jīng)使用伊伐

布雷定的患者調(diào)整劑量時(shí)，都應(yīng)考慮連續(xù)心率測(cè)定、心電圖或24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)的結(jié)果，以明確

靜息心率。這也適用于心率較慢的患者，特別是心率下降至50如分鐘以下或者接受劑量下調(diào)的患

者（見【用法用量】）。

心律失常：

伊伐布雷定對(duì)心律失常沒有預(yù)防或治療作用，對(duì)快速性心律失常（例如室性或者室上性心動(dòng)過

速）無效。因此，不推薦本品用于心房顫動(dòng)患者或其他竇房結(jié)功能受影響的心律失常患者。

接受伊伐布雷定治療的患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)增加（見【不良反應(yīng)】）。在伴隨使用胺碘酮或

者強(qiáng)效I類抗心律失常藥的患者中，心房顫動(dòng)較為常見。建議對(duì)接受本品治療的患者進(jìn)行心房顫動(dòng)

（持續(xù)性或者突發(fā)性）的常規(guī)臨床監(jiān)測(cè)，如果有臨床指征（例如出現(xiàn)心絞痛惡化、心悸、脈博異常），

還應(yīng)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。

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應(yīng)告知患者心房顫動(dòng)的體征和癥狀，并建議患者出現(xiàn)這些體征和癥狀時(shí)與醫(yī)生聯(lián)系。

如果在治療期間發(fā)生心房顫動(dòng)，應(yīng)慎重權(quán)衡繼續(xù)使用伊伐布雷定治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于伴有室內(nèi)傳導(dǎo)障礙（左束支傳導(dǎo)阻滯，右束支傳導(dǎo)阻滯）和心室不同步的慢性心力衰竭患

者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。

二度房室傳導(dǎo)阻滯的患者：

不推薦應(yīng)用伊伐布雷定。

心率較慢的患者：

治療前靜息心率低于70次/分鐘的患者禁用（見【禁忌】）。

治療期間，如果患者的靜息心率持續(xù)低于50次/分鐘，或者患者出現(xiàn)了與心動(dòng)過緩有關(guān)的癥狀，

例如頭暈、乏力或者低血壓，應(yīng)下調(diào)劑量。如果降低劑量后心率仍然持續(xù)低于50次吩鐘或者心動(dòng)

過緩的癥狀持續(xù)存在，則必須停藥（見【用法用量】）。

與鈣拮抗劑聯(lián)合使用：

禁止與具有降低心率作用的鈣拮抗劑，例如維拉帕米或者地爾硫卓聯(lián)合使用（見【禁忌】和【藥

物相互作用】）。與硝酸酯類藥物和二氫毗咤類鈣拮抗劑，例如氨氯地平聯(lián)合使用時(shí)未見安全性問題

出現(xiàn)。目前尚未確定本品與二氫毗咤類鈣拮抗劑聯(lián)合使用時(shí)是否有額外的療效。

慢性心力衰竭：

在考慮使用伊伐布雷定進(jìn)行治療之前，心力衰竭必須穩(wěn)定。由于NYHA心功能分級(jí)為IV級(jí)的

心力衰竭患者使用本品的數(shù)據(jù)有限，因此，此類患者用藥時(shí)需謹(jǐn)慎。

腦卒中：

因缺乏相關(guān)資料，不推薦腦卒中后立刻使用本品。

視覺功能：

伊伐布雷定影響視網(wǎng)膜功能（見【藥理毒理】）。到目前為止，尚無證據(jù)證實(shí)伊伐布雷定對(duì)視網(wǎng)

膜的毒性作用，使用本品超過一年的長(zhǎng)期治療對(duì)視網(wǎng)膜功能的影響尚不清楚。如果出現(xiàn)任何意外的

視覺功能惡化時(shí)，應(yīng)考慮停止治療。色素性視網(wǎng)膜炎患者慎用。

低血壓患者：

輕度至中度低血壓患者使用本品的數(shù)據(jù)有限，這些患者應(yīng)慎用伊伐布雷定。重度低血壓（血壓

<90/50mmHg）患者禁用（見【禁忌】）。

心房顫動(dòng)：

接受本品治療的心房顫動(dòng)患者進(jìn)行藥物復(fù)律時(shí)，尚無發(fā)生過度心動(dòng)過緩風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。因缺乏更

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多資料，非緊急的心臟電復(fù)律應(yīng)考慮在末次服藥24小時(shí)之后進(jìn)行。

先天性QT綜合征或者使用延長(zhǎng)QT間期藥物的患者：

先天性QT綜合征或者使用延長(zhǎng)QT間期藥物的患者應(yīng)避免使用本品（見【藥物相互作用】）。如

果聯(lián)合用藥是必要的，要求進(jìn)行嚴(yán)密的心臟監(jiān)測(cè)。

伊伐布雷定導(dǎo)致的心率減慢可加重QT間期延長(zhǎng)，繼而引發(fā)嚴(yán)重心律失常，特別是尖端扭轉(zhuǎn)型

室性心動(dòng)過速。

需要調(diào)整血壓治療的高血壓患者：

SHIFT試驗(yàn)中，伊伐布雷定組患者發(fā)生血壓升高的比率（7.1%）高于安慰劑組（61%）。這些

事件最常發(fā)生在抗高血壓治療調(diào)整后不久，為暫時(shí)性的，不影響伊伐布雷定的治療效果。對(duì)于伊伐

布雷定治療的慢性心力衰竭患者，在對(duì)抗高血壓治療進(jìn)行調(diào)整時(shí)，應(yīng)以適當(dāng)間隔監(jiān)測(cè)血壓（見【不

^JS］）O

輔料：

本品含乳糖，患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受癥、原發(fā)性腸乳糖酶缺乏或葡萄糖用I糖吸收不良

的患者不應(yīng)使用本品。

對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：

在健康志愿者進(jìn)行了一項(xiàng)特殊研究，評(píng)估伊伐布雷定對(duì)駕駛能力的影響，結(jié)果顯示駕駛能力沒

有改變。然而，在上市后使用經(jīng)驗(yàn)中，已有因視覺癥狀影響駕駛能力的病例報(bào)告。伊伐布雷定會(huì)導(dǎo)

致暫時(shí)的閃光現(xiàn)象，主要為光幻視（見【不良反應(yīng)】）o在光強(qiáng)度可能突然發(fā)生變化的情況下駕駛或

者操作機(jī)器，特別是在夜間駕駛時(shí)，有可能發(fā)生光幻視，應(yīng)予以重視。

伊伐布雷定對(duì)操作機(jī)器的能力無影響。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

育齡婦女：育齡婦女在治療過程中應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧ㄒ姟窘伞浚?/p>

孕婦：妊娠期婦女使用本品的數(shù)據(jù)有限。動(dòng)物研究顯示伊伐布雷定有生殖毒性，胚胎毒性和致畸作

用（見【藥理毒理】）。本品對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，因此，孕婦禁用（見【禁忌】）。

哺乳期婦女：動(dòng)物研究顯示伊伐布雷定可分泌至乳汁，因此，哺乳期婦女禁用（見【禁忌】）。需使

用伊伐布雷定治療的婦女應(yīng)停止哺乳，選擇適合的哺育方式。

【兒童用藥】尚無18歲以下兒童使用本品的數(shù)據(jù)，該人群使用本品的有效性和安全性尚未確立。

【老年用藥】75歲或以上的老年患者，應(yīng)考慮以較低的起始劑量開始給藥（25mg,即半片5mg片

劑，一日兩次）。必要時(shí)調(diào)整劑量。

【藥物相互作用】

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藥效學(xué)相互作用

不推薦的合并用藥：

延長(zhǎng)QT間期的藥物，包括延長(zhǎng)QT間期的心血管藥物（例如奎尼丁，丙毗胺，羊普地爾，索他

洛爾，伊布利特，胺碘酮）和延長(zhǎng)QT間期的非心血管類藥物（例如匹莫齊特，齊拉西酮，舍口即朵，

甲氟唾，鹵泛群，噴他瞇，西沙必利，注射用紅霉素）。

因?yàn)樾穆蕼p慢會(huì)加重QT間期延長(zhǎng)，應(yīng)避免與心血管類和非心血管類延長(zhǎng)QT間期的藥物合并使

用。如果有必要合并用藥時(shí)，須對(duì)心臟進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)（見【注意事項(xiàng)】）。

須慎重的合并用藥：

排鉀利尿劑（嘎嗪利尿劑和髓拌利尿劑）：低鉀血癥會(huì)增加心律失常的危險(xiǎn)。因?yàn)橐练ゲ祭锥?/p>

能會(huì)引發(fā)心動(dòng)過緩，低鉀血癥和心動(dòng)過緩的聯(lián)合作用是發(fā)生嚴(yán)重心律失常的易感因素，特別是長(zhǎng)QT

綜合征（不論先天性或藥物誘發(fā)性）的患者。

藥代動(dòng)力學(xué)相互作用

細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）：

伊伐布雷定僅通過CYP3A4代謝，也是該細(xì)胞色素酶的弱抑制劑。伊伐布雷定對(duì)CYP3A4的其

它底物（弱效、中效和強(qiáng)效CYP3A4抑制劑）的代謝和血漿濃度沒有影響。CYP3A4的抑制劑和誘

導(dǎo)劑，易與本品發(fā)生相互作用，對(duì)本品代謝和藥代動(dòng)力學(xué)的影響有臨床意義。藥物相互作用研究證

實(shí)，CYP3A4抑制劑增加本品的血漿藥物濃度，而CYP3A4誘導(dǎo)劑則降低本品的血漿濃度。伊伐布

雷定血漿藥物濃度升高可能與過度心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（見【注意事項(xiàng)】）。

禁止的合并用藥：

禁止與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑合并使用，例如嘎類抗真菌藥物（酮康嚶，伊曲康哇）、大環(huán)內(nèi)酯類

抗生素（例如克拉霉素，口服紅霉素，交沙霉素，泰利霉素）、HIV蛋白酶抑制劑（奈非那韋，利托

那韋）和蔡法嚏酮（見【禁忌】）。強(qiáng)效CYP3A4抑制劑酮康詠（200mg,一日一次）和交沙霉素（1g,

一日兩次）可使伊伐布雷定的平均血漿暴露量增加7至8倍。

中效CYP3A4抑制劑：在健康志愿者和患者中進(jìn)行的相互作用研究顯示，本品與具有降低心率

作用的藥物地爾硫卓或者維拉帕米合并使用時(shí)，可導(dǎo)致伊伐布雷定的暴露量增加（AUC增加2至3

倍），以及心率額外降低5次/分鐘。因此，禁止本品與這些藥物合并使用（見【禁忌】）。

不推薦的合并用藥：

西柚汁：本品與西柚汁同服會(huì)導(dǎo)致伊伐布雷定的暴露量增加2倍。因此，應(yīng)該避免西柚汁的攝

入。

須慎重的合并用藥：

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-中效CYP3A4抑制劑：當(dāng)患者的靜息心率大于70次/分鐘，并且對(duì)心率進(jìn)行監(jiān)測(cè)的情況下，可

以考慮伊伐布雷定與其它中效CYP3A4抑制劑（例如氟康哇）合并用藥，起始劑量為25mg每

日兩次。

-CYP3A4誘導(dǎo)劑：CYP3A4誘導(dǎo)劑（例如利福平，巴比妥類，苯妥英，貫葉金絲桃）降低伊伐布

雷定的暴露和活性。與具有CYP3A4誘導(dǎo)作用的藥物合并使用時(shí)，可能需要對(duì)本品的劑量進(jìn)行

調(diào)整。伊伐布雷定10mg每日兩次與貫葉金絲桃合并使用時(shí)，伊伐布雷定的AUC減少一半。在

伊伐布雷定治療期間應(yīng)限制貫葉金絲桃的攝入。

其它合并用藥：

藥物相互作用研究顯示，下列藥物對(duì)伊伐布雷定藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響無臨床意義：質(zhì)子泵抑

制劑（奧美拉哇、蘭索拉嗖）、西地那非、HMGCoA還原酶抑制劑（辛伐他?。?、二氫毗嚏類鈣拮

抗劑（氨氯地平、拉西地平）、地高辛和華法林。另外，伊伐布雷定對(duì)辛伐他汀、氨氯地平和拉西地

平藥動(dòng)力學(xué)的影響，對(duì)地高辛、華法林的藥動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響，對(duì)阿司匹林藥效學(xué)的影響，均

沒有臨床意義。

在關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)中，下列藥物與伊伐布雷定合并使用時(shí)無安全性擔(dān)憂：血管緊張素轉(zhuǎn)換

酶抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、B-受體阻滯劑、利尿劑、醛固酮拮抗劑、短效和長(zhǎng)效硝酸酯類藥

物、HMGCoA還原酶抑制劑，貝特類，質(zhì)子泵抑制劑，口服降糖藥，阿司匹林和其它抗血小板藥

物。

兒童：僅在成人中進(jìn)行了相互作用研究。

【藥物過量】

癥狀

藥物過量可導(dǎo)致嚴(yán)重的和長(zhǎng)時(shí)間的心動(dòng)過緩（見【不良反應(yīng)】）。

處理

對(duì)于嚴(yán)重的心動(dòng)過緩，應(yīng)給予對(duì)癥治療。對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)耐受差的心動(dòng)過緩患者，對(duì)癥治療可

考慮給予包括靜脈注射B受體激動(dòng)劑，例如異丙腎上腺素。如需要，可進(jìn)行臨時(shí)性的心臟電起搏。

【臨床試驗(yàn)】

藥效學(xué)：

在人體，伊伐布雷定的主要藥效學(xué)特征是特異性降低心率作用，呈劑量依賴性。對(duì)伊伐布雷定

20mg每日兩次的分析顯示，心率降低趨于平臺(tái)期效應(yīng)，平臺(tái)期效應(yīng)與重度心動(dòng)過緩（低于40郊分

鐘）的風(fēng)險(xiǎn)較低一致（見【不良反應(yīng)】）。

在通常推薦劑量下，靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的心率約降低10次/分鐘，使心臟負(fù)荷和心肌耗氧量降

低。伊伐布雷定不影響心臟內(nèi)電傳導(dǎo)、收縮性（無負(fù)性肌力效應(yīng)）或心室復(fù)極化：

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在臨床電生理研究中，伊伐布雷定對(duì)房室、心室內(nèi)傳導(dǎo)時(shí)間或校正的QT間期無影響。

在左心室功能障礙（LVEF：30%-45%）的患者，伊伐布雷定對(duì)LVEF無任何不利影響。

關(guān)鍵川期臨床試驗(yàn)：

SHIFT研究是一項(xiàng)大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國際多中心試驗(yàn)，在6505例穩(wěn)定型慢性CHF

（24周）成年患者中進(jìn)行，患者的NYHA分級(jí)為II至IV級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)降低（LVEFW35%）且

靜息心率270次/分鐘。

患者接受的標(biāo)準(zhǔn)治療包括B受體阻滯劑（89%）,ACE抑制劑和/或血管緊張素II拮抗劑（91%）,

利尿劑（83%）,抗醛固酮類藥物（60%）。在伊伐布雷定組，67%的患者使用的治療劑量為7.5mg,

每日兩次。中位隨訪時(shí)間為229個(gè)月。伊伐布雷定治療可使心率從80次/分鐘的基線值平均減少15

次/分鐘。第28天、第12個(gè)月和第24個(gè)月時(shí)，伊伐布雷定治療組和安慰劑治療組之間的心率差值

分別為10.8次/分鐘、9.1次/分鐘、&3次/分鐘。

研究表明，在開始治療的3個(gè)月內(nèi)即可看到主要復(fù)合終點(diǎn)“心血管死亡和心力衰竭惡化所致住

院的發(fā)生率”的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少18%,具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異（風(fēng)險(xiǎn)比：0.82,95%CI[0.75；

0.90],P<0.0001）o絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降幅為42%。上述結(jié)果主要由心力衰竭終點(diǎn)即心力衰竭惡化所致住院

（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降4.7%）和心力衰竭死亡（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降1.1%）所驅(qū)動(dòng)。

主要復(fù)合終點(diǎn)及其組成部分和次要終點(diǎn)的治療效果

安慰劑P值

(N=3264)[95%CI]

n(%)

937(2&71)0.82[Q75；0.90]<0.0001

491(1504)0.91[0.80；1.03]0.128

672(20.59)0.74[ft66；0.83]<0.0001

552(1&91)0.90[Q80；1.02]0.092

-死于心衰151(463)0.74[0.58；0.94]0.014

-任何原因所致住院1231(37.98)1356(4L54)0.89[0.82；0.96]0.003

-心血管（CV）原因住院977(30.15)1122(3438)0.85[0.78；0.92]0.0002

主要終點(diǎn)的降低幅度與性別、NYHA心功能分級(jí)、心力衰竭的病因?yàn)槿毖曰蚍侨毖?、糖?/p>

病或高血壓病史均無關(guān)。

在心率275次/分鐘的患者亞組中（n=4150）,主要復(fù)合終點(diǎn)的降幅較大（24%,風(fēng)險(xiǎn)比：0.76,

95%CI[0.68；0.85],P<0.0001）,其他次要終點(diǎn)，包括全因死亡（風(fēng)險(xiǎn)比：0.83,95%CI[0.72；

0.96],P=0.0109）和心血管死亡（風(fēng)險(xiǎn)比：Q83,95%CI[Q71；Q97],P=0.0166）的降幅均較大。

在該亞組中，伊伐布雷定的安全性特征與總?cè)巳褐械陌踩蕴卣饕恢隆?/p>

9

在接受B受體阻滯劑治療的總體人群中，伊伐布雷定對(duì)主要復(fù)合終點(diǎn)有明顯療效（風(fēng)險(xiǎn)比：Q85,

95%CI[0.76；0.94]）。在HR275為分鐘且使用推薦目標(biāo)劑量6-受體阻滯劑的患者亞組中，在主

要復(fù)合終點(diǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比：Q97,95%CI[0.74,1.28]）和其他次要終點(diǎn)包括心力衰竭惡化所致住院（風(fēng)

險(xiǎn)比：a79,95%CI[0.56；1.10]）或心力衰竭死亡（風(fēng)險(xiǎn)比：0.69,95%CI[0.31；1.53]）方面,

伊伐布雷定組的獲益無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

NYHA心功能分級(jí)的最后一次記錄值有顯著改善，伊伐布雷定組、安慰劑組分別有887例08%）、

776例（24%）患者的NYHA心功能分級(jí)改善，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.001）。

【藥理毒理】

藥理作用

伊伐布雷定是一種單純降低心率的藥物，通過選擇性和特異性抑制心臟起搏*電流（If電流控制

竇房結(jié)中自發(fā)的舒張期去極化并調(diào)節(jié)心率）而降低心率。伊伐布雷定只特異性對(duì)竇房結(jié)起作用，對(duì)

心房、房室或者心室傳導(dǎo)時(shí)間未見明顯影響，對(duì)心肌的收縮性或者心室復(fù)極化未見明顯影響。

伊伐布雷定還與視網(wǎng)膜I電流發(fā)生相互作用。I,電流與心臟的I「電流相似，它通過減少視網(wǎng)膜

對(duì)亮光刺激的反應(yīng)參與視覺系統(tǒng)的瞬時(shí)分辨力的調(diào)節(jié)。在誘發(fā)條件下（例如光亮度快速改變），伊伐

布雷定對(duì)Ih電流的部分抑制導(dǎo)致了患者偶爾出現(xiàn)的光幻視，表現(xiàn)為視野的局部區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)短暫的光

亮度增強(qiáng)（見【不良反應(yīng)】）。

毒理研究

遺傳毒性：

伊伐布雷定Ames試驗(yàn)、一項(xiàng)小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、體內(nèi)程序外DNA合成（UDS）試驗(yàn)、體內(nèi)染色

體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠與大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性；體外UDS試驗(yàn)弱陽性，另外，一項(xiàng)小鼠淋巴

瘤試驗(yàn)和一項(xiàng)人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)可能陽性。

生殖毒性：

未見伊伐布雷定對(duì)雄性和雌性大鼠一般生育力的明顯影響。

妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予伊伐布雷定，在全身暴露水平接近患者治療劑量時(shí)可見心臟致

畸性；可見宮內(nèi)和出生后死亡率增高，可能與潛在的致死性心臟畸形有關(guān)。在一項(xiàng)非關(guān)鍵試驗(yàn)中，

妊娠兔在器官形成期經(jīng)口給予伊伐布雷定，劑量N56mg/kg/d時(shí)對(duì)母兔具有致死作用；在存活的母兔

中，N28mg/kg/d劑量組的早期吸收增加、胎仔和胎盤重量減輕；劑量達(dá)167mMk〃d時(shí)，未見對(duì)子代

生長(zhǎng)發(fā)育的明顯影響。另一項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)中，妊娠兔在器官形成期經(jīng)口給予伊伐布雷定，力mg/kg/d劑

量組胚胎著床后損失增加；28mg/kg/d劑量組胎仔和胎盤重量降低，可見缺指（趾）畸形，其母體暴

露水平為患者治療劑量時(shí)暴露量的21倍。

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大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予伊伐布雷定，可見劑量N2.5mg/kg/d時(shí)母體動(dòng)物和劑量N7mg/kg/d時(shí)胎仔的

心臟擴(kuò)大；20mg/kg/d時(shí)胎仔產(chǎn)后死亡率增加。

致癌性：

雄性小鼠經(jīng)口給予伊伐布雷定20,91或403/179mg/k^d,以及雌性小鼠經(jīng)口給予伊伐布雷定21,

91或408/184m/kg/d,連續(xù)104周，未見與藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。試驗(yàn)中可見心臟毒性，發(fā)生

率增加的變化包括：心臟擴(kuò)張、心外膜炎癥、心房血栓形成、及心肌空泡形成，心肌變性和纖維化

變性、心肌細(xì)胞肥大和纖維化增殖，高劑量時(shí)伴肺水腫。

大鼠經(jīng)口給予伊伐布雷定，連續(xù)104周，未見與藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加；試驗(yàn)中可見心臟

毒性，包括：301ng/k&/d組心臟擴(kuò)張發(fā)生率增加，120/60mg/kWd組心房血栓和心室缺損發(fā)生率增加，

組織病理學(xué)為N30mg/kg/d組心肌纖維化和礦化營養(yǎng)不留軟骨樣組織變形的程度和發(fā)生率增加。

上述小鼠和大鼠試驗(yàn)中高劑量暴露水平分別為人體推薦劑量暴露水平的99倍和29倍。

犬給予伊伐布雷定2、7或24mg/kg/日連續(xù)1年，其視網(wǎng)膜功能發(fā)生可逆性變化，但是未見眼結(jié)構(gòu)

損傷。這與伊伐布雷定與視網(wǎng)膜超極化激活的Ih電流相互作用的藥理學(xué)特性有關(guān)，Ih電流與心臟起搏

的電流具有很高的同源性。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

在生理狀態(tài)下，伊伐布雷定可迅速自片劑釋放，水溶性高(>10mg/血)。伊伐布雷定為S-對(duì)映

體，在體內(nèi)不發(fā)生生物轉(zhuǎn)化。伊伐布雷定的N-去甲基化衍生物是其在人體內(nèi)的主要活性代謝產(chǎn)物。

吸收和生物利用度：

在禁食狀態(tài)下，口服給藥后，伊伐布雷定迅速、幾乎完全被吸收，血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間約為

1小時(shí)。由于在腸道和肝臟中的首過效應(yīng)，薄膜衣片的絕對(duì)生物利用度約為40%。食物會(huì)導(dǎo)致本品

吸收延遲約1小時(shí)，并使血漿暴露增加20%至30%。為減少個(gè)體內(nèi)暴露的差異，建議早、晚進(jìn)餐時(shí)

月蜩(見【用法用量】)O

分布：

本品的血漿蛋白結(jié)合率為70%,穩(wěn)態(tài)分布容積接近100L。伊伐布雷定以推薦劑量5mg每日兩

次長(zhǎng)期用藥后的最大血漿藥物濃度為22nlm1(CV=29%)。穩(wěn)態(tài)平均血漿藥物濃度為lOnMml

(CV=38%)O

生物轉(zhuǎn)化：

伊伐布雷定在肝臟和腸道通過細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)的氧化作用被廣泛代謝，主要活

性代謝產(chǎn)物為N-去甲基化衍生物(S18982),S18982的暴露量約為原型藥物的40%,CYP3A4也參

與該代謝產(chǎn)物的代謝。伊伐布雷定對(duì)CYP3A4的親和力較低，無臨床相關(guān)的誘導(dǎo)或抑制作用。因此，

伊伐布雷定不太可能影響CYP3A4底物的代謝或其血漿濃度。與之相反，強(qiáng)效CYP3A4抑制劑和誘

導(dǎo)劑對(duì)伊伐布雷定的血漿藥物濃度影響很大(見【藥物相互作用】)。

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清除：

伊伐布雷定的血漿清除半衰期為11小時(shí)?？偳宄始s為400ml/min,腎清除率為70ml/min。經(jīng)

糞便和尿液排泄的代謝物的量相似，約4%口服劑量的藥物以原型經(jīng)尿排出。

線性/非線性：