1第10章：驅(qū)蟲抗生素2本章主要內(nèi)容阿維菌素的發(fā)現(xiàn)理化及生物學(xué)性質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)作用機(jī)制農(nóng)牧及臨床應(yīng)用產(chǎn)生菌及其選育生物合成與發(fā)酵生產(chǎn)結(jié)構(gòu)改造及主要半合成品種其他驅(qū)蟲抗生素3阿維菌素的發(fā)現(xiàn)第10章驅(qū)蟲抗生素/第一節(jié)阿維菌素的發(fā)現(xiàn)大村智(ōmuraSatoshi)與阿維菌素(1975，日本北里研究所)

高爾夫球采土分離放線菌R.W.Burg等與阿維菌素

(1979，美國Merck公司)藥理篩選：

放線菌發(fā)酵液線蟲卵小鼠檢測糞便蟲卵密度阿維菌素又稱除蟲菌素(Avermectin)，是由阿維鏈霉菌(又稱除蟲鏈霉菌，Streptomycesavermitilis）產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類抗蠕蟲抗生素。4阿維菌素的理化及生物學(xué)性質(zhì)脂溶性：溶于甲苯、乙酸乙酯、乙醇，難溶于水。酸不穩(wěn)定性：稀酸處理引起C13位第一糖苷鍵斷開。光不穩(wěn)定性：紫外光照射引起C8-9位和C10-11位雙鍵異構(gòu)?？咕裕簩?xì)菌、真菌和原生動物無活性。殺線蟲：鉤蟲、蛔蟲、肺蠕蟲、蟯蟲、絲蟲等。殺節(jié)足動物：螨、跳蚤、虱、蒼蠅蛆等。

伊維菌素(Ivermectin)是阿維菌素B1的22,23位雙氫衍生物，理化及生物學(xué)性質(zhì)同阿維菌素，但活性較強(qiáng)，毒性較低。第10章驅(qū)蟲抗生素/第二節(jié)理化及生物學(xué)性質(zhì)5阿維菌素和伊維菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)第10章驅(qū)蟲抗生素/第三節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)齊墩果糖區(qū)分A、B系列區(qū)分1、2亞系列區(qū)分a、b成分16員大環(huán)內(nèi)酯配糖體螺縮酮六氫苯并呋喃6阿維菌素和伊維菌素的作用機(jī)制第10章驅(qū)蟲抗生素/第四節(jié)作用機(jī)制拮抗無脊椎動物的神經(jīng)傳遞物質(zhì)-氨基丁酸(GABA)，與存在于這類動物神經(jīng)、肌肉細(xì)胞中的受GABA活化的Cl離子通道選擇性結(jié)合，使Cl離子的膜通透性上升，造成神經(jīng)、肌肉細(xì)胞過分極化以致麻痹，直至蟲體死亡。由于哺乳動物的這種Cl離子通道只存在于腦組織中，而阿維菌素不能通過血腦屏障，故具有良好的選擇性毒性。7阿維菌素的應(yīng)用（使用劑量0.02~2mg/L，為阿維菌素B1a約80%和B1b約20%的混合物，稱為阿巴汀，Abamectin）第10章驅(qū)蟲抗生素/第五節(jié)農(nóng)牧及臨床應(yīng)用防治農(nóng)作物蟲害：各種螨，紅蜘蛛，菜青蟲，小菜蛾，各種蚜蟲、螟蟲、線蟲、蠅蟲、瓢蟲。伊維菌素的應(yīng)用治療家畜、家禽寄生蟲?。航{蟲、蛔蟲、蟯蟲、各種線蟲。治療人類寄生蟲?。罕P尾絲蟲(0.15～0.20g/kg/6~12個(gè)月)，斑氏絲蟲、羅阿絲蟲、奧氏曼森線蟲(10～20g/kg)，蛔蟲(50～200g/kg)，蟯蟲(50～200g/kg)，鉤蟲(50～400g/kg)，鞭蟲(400g/kg)，皮膚移行性幼蟲(150～200g/kg)，糞擬園蟲(200g/kg)，頭虱，芥瘡。8阿巴?。ˋbamectin）對農(nóng)業(yè)害蟲的殺蟲活性第10章驅(qū)蟲抗生素/第五節(jié)農(nóng)牧及臨床應(yīng)用9阿維菌素及依維菌素對動物寄生蟲的驅(qū)蟲活性第10章驅(qū)蟲抗生素/第五節(jié)農(nóng)牧及臨床應(yīng)用10依維菌素用于眼球盤尾絲蟲感染的治療第10章驅(qū)蟲抗生素/第五節(jié)農(nóng)牧及臨床應(yīng)用感染盤尾絲蟲的眼球

——斑點(diǎn)狀角膜炎眼球的重度感染

——硬化性角膜炎11依維菌素用于皮膚盤尾絲蟲感染的治療第10章驅(qū)蟲抗生素/第五節(jié)農(nóng)牧及臨床應(yīng)用感染盤尾絲蟲的眼球

——斑點(diǎn)狀角膜炎眼球的重度感染

——硬化性角膜炎美洲豹式皮膚病苔蘚樣硬化皮炎(可見皮下盤尾絲蟲結(jié)節(jié))12盤尾絲蟲對人體感染的途經(jīng)及其生命循環(huán)第10章驅(qū)蟲抗生素/第五節(jié)農(nóng)牧及臨床應(yīng)用13盤尾絲蟲病在全世界的分布第10章驅(qū)蟲抗生素/第五節(jié)農(nóng)牧及臨床應(yīng)用14阿維菌素產(chǎn)生菌——阿維鏈霉菌（除蟲鏈霉菌）Streptomycesavermitilis第10章驅(qū)蟲抗生素/第六節(jié)產(chǎn)生菌及其選育15S.avermitilis的孢子鏈第10章驅(qū)蟲抗生素/第六節(jié)產(chǎn)生菌及其選育16阿維菌素產(chǎn)生菌的選育第10章驅(qū)蟲抗生素/第六節(jié)產(chǎn)生菌及其選育對阿維鏈霉菌有較好誘變作用的誘變劑：紫外線(UV)甲基磺酸甲酯(MMS)亞硝酸(NA)硫酸二乙酯(DES)N-甲基-N-硝基-N-亞硝基胍(NTG或MNNG)17高通量初篩——TLC篩選第10章驅(qū)蟲抗生素/第六節(jié)產(chǎn)生菌及其選育P是阿維菌素B1(B1AVM)標(biāo)準(zhǔn)品，IPT85是高產(chǎn)菌株。18低產(chǎn)菌株(267/2H)與高產(chǎn)菌株(IPT-85)代謝曲線比較第10章驅(qū)蟲抗生素/第六節(jié)產(chǎn)生菌及其選育19遺傳表型與阿維菌素產(chǎn)量的關(guān)系第10章驅(qū)蟲抗生素/第六節(jié)產(chǎn)生菌及其選育注：Amy：氣生菌絲缺失，Spo：孢子缺失，Mel：黑色素缺失，SteR：鏈霉素抗性，AVM：阿維菌素合成阻斷，AVMRed：阿維菌素產(chǎn)量降低，AVME：阿維菌素產(chǎn)量不變，AVMH：阿維菌素產(chǎn)量提高。20阿維菌素的生物合成——聚酮體(polyketide)途徑第10章驅(qū)蟲抗生素/第七節(jié)生物合成與發(fā)酵生產(chǎn)21阿維菌素以支鏈氨基酸為起始單位進(jìn)行生物合成的途徑第10章驅(qū)蟲抗生素/第七節(jié)生物合成與發(fā)酵生產(chǎn)22阿維菌素生物合成后階段聚酮體的修飾第10章驅(qū)蟲抗生素/第七節(jié)生物合成與發(fā)酵生產(chǎn)23阿維菌素組成部分L-齊墩果糖

(L-oleandrose)的生物合成途徑第10章驅(qū)蟲抗生素/第七節(jié)生物合成與發(fā)酵生產(chǎn)24阿維菌素發(fā)酵——搖瓶發(fā)酵條件第10章驅(qū)蟲抗生素/第七節(jié)生物合成與發(fā)酵生產(chǎn)斜面培養(yǎng)基：可溶性淀粉20g/L，酵母提取物2g/L，微量元素溶液1ml/L，瓊脂25g/L。28℃培養(yǎng)5~6天。種子培養(yǎng)基：可溶性淀粉10g/L，豆餅粉15g/L，葡萄糖5g/L，酵母提取物5g/L。28℃、180r/min培養(yǎng)2~3天。發(fā)酵培養(yǎng)基：可溶性淀粉70g/L，豆餅粉18g/L，玉米粉18g/L，酵母提取物18g/L，CaCO32g/L，CoCl26H2O0.005g/L或玉米淀粉72，豆餅粉14.4，酵母粉21.6，玉米漿7.2，KH2PO40.6，CoCl26H2O0.03。28℃、220r/min培養(yǎng)5天。25阿維菌素的結(jié)構(gòu)改造第10章驅(qū)蟲抗生素/第八節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造及主要品種C22-23位雙鍵的氫化還原——依維菌素（22,23-雙氫阿維菌素B1a）——改善安全性4位引入氨基——4-脫氧-4-表甲氨基阿維菌素B1a，4-脫氧-4-乙酰胺基阿維菌素B1a，4-脫氧-4-表乙氨基-4-甲氧基阿維菌素B1a等——提高生物活性其它——螺縮酮的改造，六氫苯并呋喃環(huán)的改造，雜原子及雜環(huán)的引入等等——提高生物活性，克服抗藥性26主要的半合成除蟲菌素品種

——伊維菌素(22,23-雙氫除蟲菌素B1)第10章驅(qū)蟲抗生素/第八節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造及主要品種27主要的半合成除蟲菌素品種

——甲胺基除蟲菌素(Emamectin,?，斁?第10章驅(qū)蟲抗生素/第八節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造及主要品種28主要的半合成除蟲菌素品種

——環(huán)己除蟲菌素(Doramectin,多拉菌素)第10章驅(qū)蟲抗生素/第八節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造及主要品種29主要的半合成除蟲菌素品種

——乙酰胺基除蟲菌素(Eprinomectin,埃普菌素)第10章驅(qū)蟲抗生素/第八節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造及主要品種30主要的半合成除蟲菌素品種

——Selamectin（環(huán)己肟伊維菌素）第10章驅(qū)蟲抗生素/第八節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造及主要品種31巴龍霉素(Paromomycin)第10章驅(qū)蟲抗生素/第九節(jié)其他驅(qū)蟲抗生素C23H45N5O14?H2SO4M=615.64(base)

由Streptomyceskrestomyceticus產(chǎn)生的氨基糖苷類抗生素，有廣譜抗細(xì)菌、抗原蟲和抗蠕蟲活性，通常以硫酸鹽形式口服治療腸道急慢性阿米巴、隱孢子蟲、梨形鞭毛蟲、利什曼蟲和絳蟲感染，特別是艾滋病人的上述感染。32司匹諾殺(Spinosad)第10章驅(qū)蟲抗生素/第九節(jié)其他驅(qū)蟲抗生素由Saccharopolysporaspinosa產(chǎn)生的12員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類殺昆蟲抗生素SpinosynA(50%~95%)和SpinosynD(50%~5%)的混合物，選擇性好，毒性低。SpinosynA：R=H,C41H65NO10=731.96SpinosynD：R=