雷諾嗪在心絞痛治療中的研究進(jìn)展心血管疾病作為21世紀(jì)十大致命疾病之一，它的預(yù)防及治療情況備受人們關(guān)注。據(jù)報道，冠心病是引起全球發(fā)病率和死亡率增高的主要原因，在美國大約有1630萬人患有冠心病，有890萬人有穩(wěn)定性心絞痛，并且有六分之一的人是由于冠心病死亡的。心絞痛作為冠心病中常見的病癥，已嚴(yán)重威脅到人類的身心健康，近年來，中國心絞痛的發(fā)病率逐年增高。以發(fā)病率居全國首位的北京為例，20世紀(jì)70年代心絞痛的病死率為2.17/10000，20世紀(jì)80年代為6.2/10000。概念心絞痛(anginapectoris)：是缺血性心肌病的常見病癥，是冠狀動脈供血缺乏，心肌急劇的、暫時的缺血和缺氧所引起的臨床綜合征。典型表現(xiàn)：發(fā)作時胸骨后部壓榨樣疼痛，并向左上肢放射。最常見的原因：冠狀動脈粥樣硬化，臨床90％以上與此有關(guān)，又稱冠心病，也叫缺血性心臟病。相對缺血缺氧亦可引起。疼痛的原因：心肌缺氧造成代謝產(chǎn)物堆積，刺激心臟局部交感神經(jīng)末梢，傳入中樞后在相應(yīng)的皮膚區(qū)域產(chǎn)生痛覺感受。心絞痛給人們?nèi)粘Ｉ顜淼牟槐銜r時可見雷諾嗪雷諾嗪[ranolazine]是2006年1月由美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療慢性心絞痛新藥，由CVTher2apeutics公司開發(fā)研制，商品名Ranexa，該藥為口服緩釋片。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。作為一個新型的心血管治療藥物，臨床研究說明，雷諾嗪單獨(dú)使用或者與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以平安有效地治療慢性心絞痛，還可提高運(yùn)動耐量，減少硝酸甘油用量?，F(xiàn)就雷諾嗪在心血管疾病治療中的藥理作用、藥動學(xué)、臨床研究、平安性評價等做一綜述。Contents藥理作用藥動學(xué)研究臨床應(yīng)用平安性評價4123經(jīng)典的抗心肌缺血藥物的作用機(jī)制1)降低心肌耗氧量治療量可擴(kuò)張容量血管〔大靜脈〕，回心血量↓，心臟前負(fù)荷↓，室壁張力↓，耗氧↓。較大劑量舒張阻力血管〔動脈〕，心臟后負(fù)荷↓。缺點(diǎn)：大劑量時，動脈血壓下降反射性興奮交感神經(jīng)，使心肌收縮力↑，心率↑，心肌耗氧量↑。影響心臟區(qū)域性耗氧量：實驗說明可選擇性緩解心內(nèi)膜缺氧2)改善缺血心肌的血供擴(kuò)張心外膜輸送血管增加心內(nèi)膜下血流量開放側(cè)支循環(huán)3)抑制血小板黏附和聚集，抗血栓形成。心內(nèi)膜下血管因系垂直貫穿心壁，易受室壁肌張力和壓力的影響。心絞痛發(fā)作時，室內(nèi)壓增高，易造成內(nèi)膜下缺血。硝酸甘油擴(kuò)張靜脈和動脈，使左室舒張末壓力、容積降低，有利于血液從外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)。選擇性擴(kuò)張心外膜較大血管，對小阻力血管影響小。但缺血區(qū)局部處于高度擴(kuò)張狀態(tài)〔腺苷等代謝物堆積〕，大血管阻力下降后，有利于血液流向缺血區(qū)。刺激側(cè)支生成或已有側(cè)支開放，血液通過側(cè)支流向因缺氧被動擴(kuò)張的缺血區(qū)血管。雷諾嗪的藥理作用雷諾嗪的作用機(jī)制與經(jīng)典藥物不同，其作用機(jī)制是抑制心肌細(xì)胞動作電位中的晚期鈉離子流，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載而實現(xiàn)的。雷諾嗪抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，雷諾嗪可以幫助維持缺血期的心功能，并最小程度的影響血壓和心率，從而改善心臟的工作效能。圖2

正常情況下和病理狀態(tài)下心肌細(xì)胞動作電位中的晚期鈉離子流

圖3雷諾嗪對心肌細(xì)胞動作電位晚期鈉離子流的抑制

Back藥動學(xué)研究現(xiàn)臨床使用的為雷諾嗪緩釋劑，因其延長吸收時間，故其半衰期明顯延長至7h左右，雷諾嗪主要在肝臟經(jīng)CYP3A4酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，血漿中雷諾嗪的Ⅰ相代謝產(chǎn)物有11種，主要從腎中排泄。雷諾嗪的最低有效血藥濃度為500ng/ml，在此血藥濃度下，可明顯推遲心絞痛的發(fā)作，抑制運(yùn)動期間ST段壓低，延長踏車運(yùn)動持續(xù)時間。雷諾嗪治療心絞痛的有效濃度范圍為2～6umol/L，口服生物利用度為35%～50%，血漿蛋白結(jié)合率約為61%～64%。臨床應(yīng)用心絞痛心肌梗死心力衰竭心律失常保護(hù)缺血心肌雷諾嗪心絞痛盡管β受體阻滯劑、Ca2+通道阻滯劑和硝酸鹽的聯(lián)合應(yīng)用是有效的，但許多病人都會出現(xiàn)低血壓和心動過緩等不良反響。雷諾嗪是一種新型的抗心絞痛藥物，它可通過阻止心肌細(xì)胞內(nèi)Na+依賴的鈣超載來減少缺血帶來的損傷，而不發(fā)生血流動力學(xué)改變。心肌梗死Zacharowski等將大鼠結(jié)扎冠狀動脈前降支25min后再灌注2h，首次發(fā)現(xiàn)雷諾嗪可明顯降低血漿中心肌肌鈣蛋白T的釋放，并且減少了心肌梗死的面積(P＜0.05)。心力衰竭心力衰竭病人心室肌復(fù)極化和收縮功能常常發(fā)生異常，這些異常會導(dǎo)致心肌興奮收縮偶聯(lián)過程紊亂，從而破壞了細(xì)胞內(nèi)鈉離子和鈣離子的穩(wěn)態(tài)。動物研究說明雷諾嗪可使缺血性心肌病動物模型的舒張功能改善。心律失常在心肌動作電位的1～3相，任何抑制鉀離子外流或促進(jìn)鈉離子、鈣離子內(nèi)流的因素均可使復(fù)極延遲，從而使動作電位時間延長。晚期鈉離子流的存在和動作電位時間的延長可誘發(fā)或加重早期后除極，引起快速性室性心律失?；蚣舛伺まD(zhuǎn)型室性心動過速。雷諾嗪通過抑制晚期鈉離子流，可防止早期后除極的發(fā)生。MARISA研究說明：雷諾嗪可使室性心律失?！舶ㄊ倚孕膭舆^速〕的發(fā)生率顯著降低〔〕。雷諾嗪還可使室上性心律失常的發(fā)生率降低〔〕。對缺血心肌的保護(hù)張琳等人將SD大鼠隨機(jī)分為正常灌流組和缺血再灌注組，對大鼠離體心臟進(jìn)行Langendorff灌流。采用高效液相色譜法測定大鼠心肌組織中輔酶A、乙酰輔酶A及高能磷酸化合物含量，心肌組織中乳酸含量和灌流液中脂肪酸的含量采用試劑盒測定，結(jié)果說明，雷諾嗪能夠增加心肌ATP儲藏，升高腺苷酸能荷值，降低心肌組織乳酸含量，對缺血心肌有較好的保護(hù)作用。Back平安性評價雷諾嗪通常具有良好耐受性，臨床試驗中顯示出可靠的平安性。最常見的不良反響是頭痛、眩暈、疲乏、便秘。肝功、腎功及其他檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常,對心率和血壓均無影響。展望心血管疾病在中國是威脅人們健康的頭號疾病，雖然有很多針對心血管治療這方面的藥物，但是想讓人類擺脫心血管疾病的困擾，還需要進(jìn)一步深入的臨床研究。雷諾嗪作為新型抗心絞痛藥物，具有全新的作用機(jī)理，是唯一對血壓、心率等血流動力學(xué)無明顯影響的抗缺血藥物，顯示了其獨(dú)有的抗缺血的優(yōu)越性，并可與其它抗心絞痛藥聯(lián)合應(yīng)用并且不會使心臟功能進(jìn)一步損害。雷諾嗪為臨床有效治療心絞痛、心力衰竭、心律失常和其他心血管疾病提供了新的策略。有報道說明抗心絞痛藥物雷諾嗪在控制糖尿病病人血糖方面也存在著一定的潛力。因此，隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，雷諾嗪在心血管疾病治療中會得到越來越廣泛的應(yīng)用，具有良好的市場前景。參考文獻(xiàn)[1]. Aslam,S.andD.Gray,Ranolazine(Ranexa)inthetreatmentofchronicstableangina.AdvTher,2021.27(4):p.193-201.[2]. Roger,V.L.,etal.,Heartdiseaseandstrokestatistics--2021update:areportfromtheAmericanHeartAssociation.Circulation,2021.123(4):p.e18-e209.[3]. 楊學(xué)林與趙臨襄,雷諾嗪(ranolazine).中國藥物化學(xué)雜志,2007(3):第195頁.[4]. 王煥章,程遠(yuǎn)國與劉學(xué)龍,新型抗心絞痛藥物雷諾嗪研究進(jìn)展.動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2021(11):第89-92頁.[5]. Chaitman,B.R.,Ranolazineforthetreatmentofchronicanginaandpotentialuseinothercardiovascularconditions.Circulation,2006.113(20):p.2462-72.[6]. Pham,D.Q.andM.Mehta,Ranolazine:anovelagentthatimprovesdysfunctionalsodiumchannels.IntJClinPract,2007.61(5):p.864-72.[7]. Meinertz,T.andR.Koster,[Newagentsforthetherapyofanginapectoris].Internist(Berl),2021.52(7):p.894-6,898-900.[8]. Truffa,A.A.,L.K.NewbyandC.Melloni,Extended-releaseranolazine:criticalevaluationofitsuseinstableangina.VascHealthRiskManag,2021.7:p.535-9.[9]. 王國濤與楊萍,雷諾嗪對缺血心肌