肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識(shí)第1頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移均常見(jiàn)，由此引起的骨相關(guān)事件(SkeletalRelated

Event,SREs)已經(jīng)越來(lái)越為臨床醫(yī)生所關(guān)注。雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移目前國(guó)際上已有的治療指南：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移多發(fā)性骨髓瘤前列腺癌骨轉(zhuǎn)移背景知識(shí)第2頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二參與專家名單總牽頭人：孫燕院士乳腺癌執(zhí)筆人：江澤飛，于世英肺癌執(zhí)筆人：張力，周清華第3頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二顧問(wèn)組成員：（按姓名漢語(yǔ)拼音排序）馮奉儀 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院郭衛(wèi) 北京大學(xué)人民醫(yī)院李龍蕓 北京協(xié)和醫(yī)院廖美琳 上海市胸科醫(yī)院申文江 北京大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心沈鎮(zhèn)宙 復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院宋三泰 解放軍307醫(yī)院吳一龍 廣東省人民醫(yī)院謝廣茹 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院余子豪 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院肺癌起草小組：（按姓名漢語(yǔ)拼音排序）李進(jìn) 復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院陸舜 上海市胸科醫(yī)院秦叔逵 八一醫(yī)院全軍腫瘤中心王杰軍 第二軍醫(yī)大學(xué)上海長(zhǎng)征醫(yī)院張力 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院 支修益 首都醫(yī)科大學(xué)肺癌診療中心周彩存 上海市肺科醫(yī)院腫瘤科周清華 四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤中心第4頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二背景知識(shí)目前沒(méi)有針對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的專家共識(shí)。本專家共識(shí)的目的希望運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法，基于目前研究的進(jìn)展和相關(guān)研究數(shù)據(jù)為臨床醫(yī)生的診療提供切實(shí)的幫助。第5頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二多學(xué)科的專家參與：腫瘤內(nèi)科、腫瘤放射、腫瘤外科、生物統(tǒng)計(jì)、醫(yī)藥界代表等。通過(guò)復(fù)習(xí)公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)（到2005年12月為止）和藥廠的處方資料。根據(jù)文獻(xiàn)或資料的可信等級(jí)確定GUIDELINE。對(duì)現(xiàn)有資料不足但臨床意義較大的問(wèn)題采用Expertconsensus的方法解決。專家共識(shí)（GUIDELINE）的產(chǎn)生第6頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二可信水平證據(jù)類型（TypeofEvidence）I對(duì)多個(gè)對(duì)照研究的Meta分析、多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究（HighPower）II至少一個(gè)嚴(yán)格設(shè)計(jì)臨床研究、多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究（LowPower）III設(shè)計(jì)較好的非隨機(jī)臨床研究、回顧性隊(duì)列研究、配對(duì)研究IV歷史對(duì)照研究、相關(guān)性描述性研究、病例報(bào)告等V病例報(bào)告專家共識(shí)（GUIDELINE）的產(chǎn)生第7頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二等級(jí)推薦級(jí)別

AI類證據(jù)、多個(gè)一致性II、III、IV類證據(jù)

BII、III、IV類證據(jù)且結(jié)果多一致

CII、III、IV類證據(jù)但結(jié)果向矛盾

D較少或缺乏系統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)專家共識(shí)（GUIDELINE）的產(chǎn)生第8頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肺癌骨轉(zhuǎn)移概述肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率：30%~40%預(yù)后：1年存活率為40%~50%;中位生存時(shí)間6-10月分類：溶骨性,成骨性,混合性病因：肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨釋放出可溶介質(zhì)，激活破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子又進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解的介質(zhì)，從而形成了惡性循環(huán)。1.MundyGR.Mechanismsofbonemetastasis.Cancer.1997;80:1546-1556.2.ColemanRE.Skeletalcomplicationsofmalignancy.Cancer.1997;80:1588-1594.

3.GinsbergRJ,VokesEE,RosenzweigK.Non-smallcelllungcancer.In:DeVitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.6thed.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins;2001:925-983.第9頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)治療影像學(xué)確診的肺癌骨轉(zhuǎn)移的SRE預(yù)防治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣(HCM)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛生化指標(biāo)治療中的不良反應(yīng)及監(jiān)測(cè)治療間期雙膦酸鹽在肺癌治療中的專家共識(shí)第10頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)治療影像學(xué)確診的肺癌骨轉(zhuǎn)移的SRE預(yù)防治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣(HCM)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛生化指標(biāo)治療中的不良反應(yīng)及監(jiān)測(cè)治療間期雙膦酸鹽在肺癌治療中的專家共識(shí)第11頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Ichinose等對(duì)早期（I期和II期）非小細(xì)胞肺癌研究發(fā)現(xiàn)1：對(duì)所有對(duì)無(wú)癥狀的病人ECT檢查骨轉(zhuǎn)移的診斷率提高不超過(guò)3%ECT掃描真陽(yáng)性94%的病人都有骨痛癥狀或血清學(xué)指標(biāo)的升高ECT檢查2-3高鈣血癥血清堿性膦酸酶升高血清乳酸脫氫酶升高病理性骨折或骨痛者肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷第12頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二放射性核素骨掃描：敏感性高（62%-89%）特異性較差(假陽(yáng)性率=40%)主要用于骨轉(zhuǎn)移癌的篩查，幫助確認(rèn)轉(zhuǎn)移的范圍，但單純放射性核素骨掃描檢查陽(yáng)性不能確診，ECT陽(yáng)性的部位經(jīng)X線、CT或MRI檢查之一陽(yáng)性方能診斷有大約1/3的患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移但是不伴有骨痛，對(duì)于這類患者應(yīng)該定期進(jìn)行X線/CT/MR篩查。肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷第13頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷對(duì)懷疑有骨轉(zhuǎn)移的肺癌病人推薦病人進(jìn)行以下的檢查，以幫助明確診斷：1．放射性核素骨掃描（ECT）檢查2．X線/CT/MRI檢查3．患者還應(yīng)該進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐、電解質(zhì)、肝功能、血清鈣等生化指標(biāo)檢查證據(jù)級(jí)別：II推薦級(jí)別：B第14頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)治療影像學(xué)確診的肺癌骨轉(zhuǎn)移的SRE預(yù)防治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣(HCM)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛生化指標(biāo)治療中的不良反應(yīng)及監(jiān)測(cè)治療間期療效評(píng)估雙膦酸鹽在肺癌治療中的專家共識(shí)第15頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療手段全身性抗腫瘤治療（化療、生物靶向治療等）手術(shù)治療放射治療（包括放射性同位素的內(nèi)照射治療）鎮(zhèn)痛治療雙膦酸鹽治療這幾種治療均可治療骨轉(zhuǎn)移、治療和預(yù)防骨相關(guān)事件的發(fā)生、提高生存質(zhì)量第16頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)治療的目標(biāo)：緩解疼痛，恢復(fù)功能預(yù)防或延緩骨相關(guān)事件（SkeletalRelatedEvent,SREs）的發(fā)生證據(jù)級(jí)別：專家共識(shí)推薦級(jí)別：專家共識(shí)第17頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)治療影像學(xué)確診的肺癌骨轉(zhuǎn)移的SRE預(yù)防治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣(HCM)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛生化指標(biāo)治療中的不良反應(yīng)及監(jiān)測(cè)治療間期雙膦酸鹽在肺癌治療中的專家共識(shí)第18頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二隨機(jī)化分組09個(gè)月

核心分析21個(gè)月最終分析唑來(lái)膦酸4mg，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mg安慰劑，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mgn=257n=250根據(jù)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和其他實(shí)體腫瘤相比進(jìn)行分層n=266唑來(lái)膦酸8mg，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mg1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.擇泰?significantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).

JCO2003;21:3150.擇泰?治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的

III期臨床研究

011研究1第19頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二隨機(jī)化分組09個(gè)月

核心分析21個(gè)月最終分析唑來(lái)膦酸4mg，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mgn=257安慰劑，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mgn=250根據(jù)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和其他實(shí)體腫瘤相比進(jìn)行分層1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.擇泰?significantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).

JCO2003;21:3150.擇泰?治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的

III期臨床研究

011研究1第20頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)除外乳腺癌，多發(fā)性骨髓瘤，前列腺癌，并分類如下:非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)其他實(shí)體瘤,包括腎癌和小細(xì)胞肺癌(SCLC)有明確的放射影像學(xué)證據(jù)證明存在骨轉(zhuǎn)移（溶骨、成骨、混合性）進(jìn)入研究時(shí)正確接受地抗癌治療血清肌酐3.0mg/dL(265μmol/L)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分0,1,或21.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.擇泰?治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的

III期臨床研究

011研究1第21頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二研究目的評(píng)估唑來(lái)膦酸4mg與抗癌治療聯(lián)合使用，在預(yù)防除外乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌之外的實(shí)體瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件中的療效。主要療效和終點(diǎn)出現(xiàn)至少一處SRE患者的定義:病理性骨折脊髓受壓 骨放射治療骨科手術(shù)1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.擇泰?治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的

III期臨床研究

011研究1第22頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.次要療效和終點(diǎn)出現(xiàn)至少一處SRE包括惡性腫瘤高鈣血癥（HCM）的患者比例至出現(xiàn)第一次SRE的時(shí)間骨患病率(SMR)至出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間主要安全性終點(diǎn)安全性存活率至疾病全面進(jìn)展時(shí)間ECOG評(píng)分疼痛評(píng)分止痛評(píng)分生活質(zhì)量骨吸收標(biāo)記物擇泰?治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的

III期臨床研究

011研究1第23頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二唑來(lái)膦酸

4mgPlacebo患者數(shù)量257250ntent-to-treat257(100%)250(100%)1.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.擇泰?治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的

III期臨床研究

011研究1第24頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二腫瘤類型 n %非小細(xì)胞肺癌 244 49腎細(xì)胞癌 46 9結(jié)腸/直腸/小腸腫瘤 37 7小細(xì)胞肺癌(SCLC) 36 7原發(fā)灶未知的腫瘤 35 7膀胱癌 26 5食管/胃食管腫瘤 12 2頭頸部腫瘤 10 2黑色素瘤 10 2甲狀腺癌 6 1其他類型腫瘤(n=11) 39 81.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.擇泰?significantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).

JCO2003;21:3150.擇泰?治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的

III期臨床研究

011研究1第25頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二011研究第九個(gè)月時(shí)患者骨相關(guān)事件(SREs)降低情況11.RosenL,GordonD,TchekmedyianS,etal.Zometasignificantlyincreasedthemediantimetofirstskeletalrelatedevent(SRE)inpatientswithosteolyticbonemetastasesfromnon-smallcelllungcancer(NSCLC)andothersolidtumours(OST).LungCancer.2001;34(suppl1):67.Abstract.AllpatientsProportionofpatients

withSRE(+HCM)00.70.8P=.039ZOMETA?(zoledronicacid)4mgPlaceboProportionofpatients

withSRE(–HCM)P=.127Allpatients00.70.8ZOMETA4mgPlacebo第26頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二 Median, days PvalueZol4mg 236 .009Placebo 155唑來(lái)膦酸延遲SRE出現(xiàn)>2monthsDaysfromstartoftreatmentPercentwithouteventZol4 257 107 47 15 11 7

Placebo 250 80 36 16 11 6*Hypercalcemiaofmalignancyisincludedasaskeletal-relatedevent.81daysIII期臨床研究－011

骨相關(guān)事件第27頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二ZoledronicAcidVersusPlacebo

MultipleEventAnalysis:OtherTumourTypes*Hypercalcemiaofmalignancyisincludedasaskeletal-relatedevent.RCCsubset:

LiptonA.Cancer.2003;98:962-969.InfavourofzoledronicacidInfavourofplaceboPvalueRiskratio(zoledronicacid4mgversusplacebo).003.016AllpatientsNSCLC00.81.82Risk

reduction31%32%0.6930.675.01058%RCC0.418第28頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二雙膦酸鹽的臨床適應(yīng)癥適應(yīng)癥高血鈣骨相關(guān)事件(SRE)乳腺癌MM肺癌前列腺癌CLODPAMZOLIBAN=Europeanregistration

=Globalregistration第29頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移引起的骨相關(guān)事件唑來(lái)膦酸能有效預(yù)防或延緩肺癌骨轉(zhuǎn)移（包括溶骨和成骨）引起的骨相關(guān)事件的發(fā)生。治療肺癌骨轉(zhuǎn)移引起的骨相關(guān)事件，推薦靜脈注射唑來(lái)膦酸4mg（15分鐘），每3～4周重復(fù)一次。證據(jù)級(jí)別：II 推薦級(jí)別：B第30頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)治療影像學(xué)確診的肺癌骨轉(zhuǎn)移的SRE預(yù)防治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣(HCM)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛生化指標(biāo)治療中的不良反應(yīng)及監(jiān)測(cè)治療間期雙膦酸鹽在肺癌治療中的專家共識(shí)第31頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二回顧性分析95篇文獻(xiàn)

Ross等報(bào)道的Meta分析：文獻(xiàn)檢索：1966-2001年發(fā)表的臨床研究臨床研究：雙膦酸鹽與安慰劑比較骨骼相關(guān)事件發(fā)生的比率。目標(biāo)人群：乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤RossJR,etal.Systemicreviewofroleofbisphosphonatesonskeletalmorbidityinmetas-taticcancer.BMJ2003;327:469–72第32頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二回顧性分析95篇文獻(xiàn)

RossJR,etal.Systemicreviewofroleofbisphosphonatesonskeletalmorbidityinmetas-taticcancer.BMJ2003;327:469–72第33頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二JCO2001雙膦酸鹽在肺癌治療中的治療指引第34頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PooledProtocols036and037—completeresponserate:

normalisationofcorrectedserumcalcium10.8mg/dL(2.7mmol/L)Completeresponders,%*Denotesstatisticalsignificanceversuspamidronate.

MajorP,etal.JClinOncol.2001;19:558-567.

020406080100Day0Day4Day7Day10Zoledronicacid4mg(n=86)Zoledronicacid8mg(n=90)Pamidronate90mg(n=99)83.3%P=.010*56%P=.021*88%P=.002*87%P=.015*82.6%P=.005*45%33%64%70%擇泰?(唑來(lái)膦酸)與帕米膦酸二鈉治療HCM的療效比較第35頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

=Censoredtime.Zoledronicacid

4mgversusPam90mg,P<.001;Zoledronicacid

8mgversus

Pamidronate90mg,P=.007.Proportionofpatientswithoutrelapse00.81.0Zoledronicacid4mg–median30daysZoledronicacid

8mg–median40daysPamidronate90mg–median17daysDayssincestartoftreatment(=Day1)071421283542495663MajorP,etal.JClinOncol.2001;19:558-567.

擇泰?(唑來(lái)膦酸)與帕米膦酸二鈉治療HCM的療效比較第36頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣(HCM)對(duì)由肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣，推薦使用雙膦酸鹽（帕米膦酸二鈉、唑來(lái)膦酸）證據(jù)級(jí)別：II 推薦級(jí)別：B第37頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)治療影像學(xué)確診的肺癌骨轉(zhuǎn)移的SRE預(yù)防治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的高血鈣(HCM)治療肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛生化指標(biāo)治療中的不良反應(yīng)及監(jiān)測(cè)治療間期雙膦酸鹽在肺癌治療中的專家共識(shí)第38頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二雙膦酸鹽在肺癌治療中的治療指引雙膦酸鹽對(duì)癌痛的治療JCO1998第39頁(yè)，共50頁(yè)，2023年，2月20日，星期二雙膦酸鹽治療癌痛作者報(bào)告例數(shù)止痛有效率%萬(wàn)冬桂等116377.7胡允平等121291.7王琳134352.1陳映霞等147485.7李文舉158081.7張永強(qiáng)161275.8李金瀚等176687.9總計(jì)35078.9第40頁(yè)，共50頁(yè)，2