中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)CNS細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)神經(jīng)元：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單位。其主要功能是傳遞信息，包括生物電信息和化學(xué)信息。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞：填充神經(jīng)元間的空隙，支持和絕緣作用，維持神經(jīng)組織的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。神經(jīng)環(huán)路：對(duì)大量繁雜信息進(jìn)行處理和整合。突觸與信息傳遞：神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)細(xì)胞之間的信息傳遞。突觸的結(jié)構(gòu)乙酰膽堿（Ach）腦內(nèi)Ach的合成，貯存，釋放，與受體相互作用及其滅活與外周膽堿能神經(jīng)元相同。中樞Ach主要涉及覺(jué)醒，學(xué)習(xí)、記憶和運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)。絕大多數(shù)是M受體，N受體占不到10%。GABA(γ-氨基丁酸）

GABA受體主要分為GABAA和GABAB兩型。

GABAA型受體與煙堿受體相同，是化學(xué)門(mén)控離子通道受體家族的成員，為鎮(zhèn)靜催眠藥和一些抗癲癇藥的作用靶點(diǎn)。

GABAB受體則與毒蕈堿型受體一樣，同屬G蛋白耦聯(lián)受體家族。

興奮性氨基酸谷氨酸（Glu）是腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。腦內(nèi)50%以上的突觸是以Glu為遞質(zhì)的興奮性突觸。Glu受體分類(lèi)：NMDA受體；AMPA受體；KA受體；mGluRs；谷氨酸通路多巴胺多巴胺的合成與代謝酪氨酸（食物攝?。┒喟停―opa）多巴胺（Dopamine，DA）DOPAC＋HVA酪氨酸羥化酶Dopa脫羧酶單胺氧化酶（MAO,COMT)多巴胺組胺

參與飲水，攝食，提問(wèn)調(diào)節(jié)，覺(jué)醒和激素分泌受體分類(lèi)及結(jié)構(gòu)：H1,H2,H3受體

H1,H2受體是G蛋白耦聯(lián)受體神經(jīng)肽與經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)的合成，貯存，釋放，及受體相互作用及滅活方式都不同。其合成受基因DNA模板的控制，經(jīng)轉(zhuǎn)錄成mRNA在核糖體翻譯（見(jiàn)后）。有各自的受體及不同的受體亞型。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用的靶點(diǎn)遞質(zhì)的合成，儲(chǔ)存，釋放和滅活如：對(duì)氯苯丙氨酸阻斷5-羥色胺的合成；利血平干擾突觸前囊泡內(nèi)單胺類(lèi)遞質(zhì)的儲(chǔ)存來(lái)耗竭突觸前的遞質(zhì)；突觸后受體如：阿片類(lèi)藥物的激動(dòng)作用；氯丙嗪阻斷中樞多巴胺受體；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用的選擇性遞質(zhì)的分布有一定的特異性

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論;全身麻醉藥;抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠藥;抗癲癇及抗驚厥藥;治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥;抗精神失常藥;鎮(zhèn)痛藥（解熱鎮(zhèn)痛藥）涉及章節(jié)抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥AnxiolyticsandSedative-hypnotics概述:

焦慮癥是一種急性陣發(fā)性的神經(jīng)官能癥(Neurosis)，發(fā)作時(shí)患者自覺(jué)恐懼、緊張、憂慮，并伴有心悸、震顫、出汗等。覺(jué)醒與催眠覺(jué)醒(wakingstate)SWSREM

REMSWSSWS:80-120minREM:20-30min做夢(mèng)PhysiologicalsleepPharmacologicalsleep

*長(zhǎng)期用藥停藥后出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象，REM頻率增加，時(shí)間延長(zhǎng)，患者主訴多夢(mèng)、惡夢(mèng)，病人不愿停藥，出現(xiàn)濫用(abuse)，產(chǎn)生依賴和成癮。

NREM約80-120分，REM20-30分，相互交替，一晝夜發(fā)生4-5次，越往后REM越長(zhǎng)REM縮短/SWS縮短*NREM/REM交替數(shù)增多，總睡眠時(shí)延長(zhǎng)傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥：屬?gòu)V泛性中樞抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠嗜睡抗驚厥呼吸麻痹死亡抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展歷史年代抗焦慮催眠

1950前巴比妥類(lèi)巴比妥類(lèi)1960甲丙氨酯格魯米特,

水合氯醛等1970苯二氮卓苯二氮卓,

水合氯醛等1980后丁螺環(huán)酮苯二氮卓第一節(jié)苯二氮卓類(lèi)藥理作用：

本類(lèi)藥物小劑量(不引起鎮(zhèn)靜)就有抗焦慮作用。

1.抗焦慮

2.鎮(zhèn)靜催眠作用

稍大劑量是鎮(zhèn)靜催眠作用，能阻斷刺激腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)引起的覺(jué)醒腦電波。不縮短REM時(shí)相，故停藥后無(wú)反跳現(xiàn)象；不引起全身麻醉，副作用小。3.抗驚厥、抗癲癇

癲癇持續(xù)狀態(tài)、小發(fā)作首選藥。

臨床用于癲癇及小兒高熱、破傷風(fēng)、驚厥、子癇和藥物中毒所致的驚厥。4.中樞性肌松作用

其作用機(jī)制主要是對(duì)脊髓多突觸反射的抑制。小劑量地西泮能抑制延腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元反射的易化；較大劑量則直接抑制脊髓多突觸反射。5.暫時(shí)性記憶缺失

較大劑量時(shí),常用作心臟電擊復(fù)律和各種內(nèi)窺鏡檢查前用藥.

1.苯二氮卓類(lèi)的作用機(jī)制與GABA的代謝或作用有某些關(guān)系。苯二氮卓類(lèi)與GABA有相似的效應(yīng)，但并不是真正的GABA擬似劑。作用機(jī)制作用機(jī)制:

2.GABA-RA與Cl-通道相偶聯(lián)，受體興奮時(shí),Cl-通道開(kāi)放,突觸后膜電導(dǎo)加大,產(chǎn)生超極化,出現(xiàn)突觸后膜的抑制效應(yīng)。

3.BDZ-R與GABA-RA都位于GABA能神經(jīng)末梢的突觸后膜上。

苯二氮卓類(lèi)與其受體結(jié)合后，抑制了GABA調(diào)控蛋白的作用，使GABA-RA暴露，受體敏化，GABA更易與其受體結(jié)合而產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。

4.BDZ-R的分布與數(shù)量：大腦皮層>邊緣系統(tǒng)>中腦>腦干,與GABA-R分布一致。Agonist：苯二氮卓類(lèi)藥物如地西泮等，亦稱經(jīng)典激動(dòng)劑。Antagonist:

flumazenil,拮抗benzodiazepines的作用。

體內(nèi)過(guò)程

苯二氮卓類(lèi)藥物口服吸收良好，i.m.吸收緩慢，需快速顯效時(shí)，應(yīng)i.v.。安定普拉西泮氯硝西泮（無(wú)活性）去甲安定＊奧沙西泮＊結(jié)合反應(yīng)尿排出氟西泮羥乙基氟西泮＊去羥氟西泮＊阿普唑侖，三唑侖α-羥基代謝物＊?jiǎng)诶縻糠諦DZ類(lèi)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)換過(guò)程（＊為活性代謝產(chǎn)物）臨床應(yīng)用1.抗焦慮:地西泮與氯氮卓已逐漸少用,而短效的阿普唑侖使用在上升。2.催眠:短效的三唑侖使用較多。3.抗驚厥:氯硝西泮已被FDA作為抗癲癇藥長(zhǎng)期使用。4.治療酒精戒斷綜合征:BDZ是首選.5.與抗精神病藥聯(lián)合用于治療精神病6.抗抑郁:阿普唑侖

不良反應(yīng)1.治療劑量一般副作用小而少2.大劑量偶致共濟(jì)失調(diào)3.過(guò)量急性中毒出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)，語(yǔ)言含糊不清，肌無(wú)力，甚至昏迷及呼吸抑制。4.濫用或大劑量長(zhǎng)期服用安定可產(chǎn)生耐受性、習(xí)慣性及成癮性；突然停藥可發(fā)生戒斷癥狀。中效——硝西泮（nitrazepam）特點(diǎn)：口服吸收好，30分起效，維持睡眠6～8小時(shí)；醒后無(wú)明顯后遺效應(yīng);兼抗癲癇作用短效——三唑侖（triazolam)特點(diǎn)：吸收快，口服后15～30分鐘入睡，臨床用于各種類(lèi)型失眠。長(zhǎng)效——氟西泮（flurazepam）特點(diǎn)：與地西泮相似，鎮(zhèn)靜催眠作用較強(qiáng)。代謝物(去烷基氟西泮）有活性，作用持久（t1/240-100h）

同類(lèi)藥物氟馬西尼（flumazenil）人工合成的BDZ受體拮抗劑，與BDZ類(lèi)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗高親和力結(jié)合部位（BDZ受體）,而本身單獨(dú)用藥無(wú)明顯藥理作用。臨床上用于BDZ類(lèi)過(guò)量引起的中樞深度抑制。作用持續(xù)時(shí)間30～60分鐘。三唑侖（triazolam，三唑安定、酣樂(lè)欣）

BDZ類(lèi)中代謝最快、作用最強(qiáng)的藥物;速效、強(qiáng)效、極少蓄積為突出優(yōu)點(diǎn)。臨床上廣泛用于各種各型的失眠。新型苯二氮卓受體激動(dòng)劑

ZolpidemZaleplonZopiclone

唑吡坦扎來(lái)普隆佐匹克隆

水合氯醛(Chloralhydrate)

即氯醛的水合物，氯醛為乙醛的三氯衍生物。氯醛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用大于乙醛，但氯醛不穩(wěn)定，故用其水合物(在肝臟中還原成中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用更強(qiáng)的三氯乙醇)。其他鎮(zhèn)靜催眠藥

水合氯醛

本藥用于臨床已有100多年的歷史，現(xiàn)仍不失為一種安全有效的催眠藥，催眠作用確實(shí)。臨床上主要用于頑固性失眠及對(duì)其它催眠藥效果不佳的患者，也可用于子癇、破傷風(fēng)，以及小兒高熱等致驚厥。

一般口服，用10％溶液，15分鐘起效，維持4－6小時(shí)。

優(yōu)點(diǎn)：不縮短異相睡眠時(shí)相，醒后精神清晰，無(wú)后遺作用。缺點(diǎn)：味道不好，久用可耐受及成癮；對(duì)胃腸有刺激性，對(duì)心臟有抑制作用。水合氯醛丁螺環(huán)酮(Buspirone)

是近二十多年來(lái)發(fā)展的非苯二氮卓類(lèi)抗焦慮藥。經(jīng)多種動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究已證明本品具有良好的抗焦慮作用.抗焦慮效應(yīng)與BDZ相近，但兩者有以下區(qū)別:

1.丁螺環(huán)酮在解除病人焦慮狀態(tài)時(shí)不產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)靜、催眠或致遺忘等癥狀，不增強(qiáng)也不拮抗其他抗焦慮藥的催眠作用。

2.丁螺環(huán)酮與BDZ類(lèi)之間無(wú)交叉耐受性，不能消除BDZ類(lèi)的戒斷癥狀，故在開(kāi)始應(yīng)用本品時(shí)BDZ類(lèi)應(yīng)逐漸減量到停藥。

丁螺環(huán)酮

3.丁螺環(huán)酮抗焦慮作用不直接影響GABAA受體，多數(shù)認(rèn)為是通過(guò)激活CNS突觸前5-HT1A受體，降低5-HT釋放量。其對(duì)中樞DA受體和2受體的拮抗作用也可能參與其抗焦慮作用。此外本品尚有抗抑郁作用。

丁螺環(huán)酮

本品口服吸收快而完全，約0.5-1h達(dá)Cmax，首過(guò)消除明顯，t1/2為2-4h。

不良反應(yīng)有頭暈，頭痛，視物模糊及胃腸功能紊亂等，無(wú)明顯的生理依賴性和成癮性。丁螺環(huán)酮同類(lèi)藥物有坦度螺酮。Agomelatine,thefirstmelatonergicantidepressant新型抗抑郁藥阿戈美拉汀

Thefirstmelatonergicantidepressant,presentsaninnovativereceptorpromodeofaction.Valdoxanisamelatonergicagonist(MT1andMT2receptors)and5-HT2Cantagonist.Valdoxanresynchronizescircadianrhythmsinanimalmode