膠原病中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)

中山大學(xué)附二院皮膚科

許德清膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第1頁一、

紅斑狼瘡年歐州風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）SLE會(huì)議，必定了硫唑嘌呤維持緩解作用，并提出用霉酚酸酯（MMF,驍悉）維持緩解更加好，但費(fèi)用昂貴，普通人難于負(fù)擔(dān)。對(duì)于狼瘡腎炎(LN)，還是首選CTX，不行則用MMF，對(duì)于難治性LN我們經(jīng)驗(yàn)是先用MMF+P，后期再加CTX更加好。意大利醫(yī)生匯報(bào)用MMF治療對(duì)各種藥品無效或不耐受SLE，仍可到達(dá)25％有效而無效者28％，不良反應(yīng)停藥者20％。膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第2頁 近年以來，興起用各種針對(duì)細(xì)胞因子單抗，治療腫瘤及病毒疾患，取得可喜效果。 所以有不少人研究討論，用利妥昔單抗（rituximab）治療SLE，它是一個(gè)針對(duì)成熟Ｂ細(xì)胞抗CD20單克隆抗體，初步結(jié)果表明對(duì)腎外LE有效，但對(duì)LN仍待觀察。

國內(nèi)外開展干細(xì)胞移殖療法，治療LE己有５年，看來并不理想，國外統(tǒng)計(jì)是2/3患者緩解１年，部分可長久緩解，1/3復(fù)發(fā)，相關(guān)死亡率低于10％。 香港醫(yī)生匯報(bào)用來氟米特（愛若華,20mg/d）治療各種藥品治療無效LN,可減輕蛋白尿，它是一個(gè)免疫調(diào)整劑，可能與抑制樹突狀細(xì)胞成熟相關(guān)。膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第3頁

中醫(yī)藥試驗(yàn)研究滬州醫(yī)學(xué)院陳明等人()，研究芪加（黃芪、刺五加、甘草）真武湯對(duì)患者Fas/FasL影響，初步表明它可降低淋巴細(xì)胞Fas表示，從而降低淋巴細(xì)胞凋亡。

沈陽中國醫(yī)大王曉琴等人（），研究黃芪多糖對(duì)紅斑狼瘡小鼠６種抗磷抗體影響，表明高劑量黃芪多糖可顯著抑制抗磷脂抗體產(chǎn)生。

膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第4頁 伴隨SLE患者生存期延長，動(dòng)脈硬化和慢性心血管病逐步成為主要遠(yuǎn)期死亡原因，其主要相關(guān)原因可能是：病程、激素、LE本身原因、CRP升高、抗心磷脂抗體、內(nèi)皮活化各種原因（血栓調(diào)整素、血管細(xì)胞粘附因子–１、vonWillebrand因子）、血漿淀粉蛋白Ａ（SAA）升高等。長久給于免疫抑制有利于抑制上述不利原因。

膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第5頁 SLE影響患者生活質(zhì)量一個(gè)主要問題，是長久服用皮質(zhì)激素所帶來骨質(zhì)疏松，繼而引發(fā)病理性骨折（壓迫性椎體骨折）而致殘。 我國沈凌汛研究（）SLE患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率為19.7%，顯著高于健康對(duì)照組（9.6%,P<0.05）。

SLE患者骨質(zhì)疏松問題膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第6頁 *對(duì)于SLE患者，預(yù)防骨質(zhì)疏松方法，最主要是怎樣適當(dāng)使用皮質(zhì)激素，和適時(shí)停用。 *近年不少地域?yàn)榱遂柟摊熜?，提倡長久服用氯喹類或硫唑嘌呤代替激素。 預(yù)防骨質(zhì)疏松方法膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第7頁 常服含維生素Ｄ(400~800IU)鈣劑(600~1000mg/d)，對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松有一定輔助作用。但應(yīng)定時(shí)檢測血、尿中鈣量水平（正常尿鈣為130~300mg/24h）。 出現(xiàn)骨質(zhì)疏松后，應(yīng)加服二膦酸鹽類藥（阿侖膦酸鈉alandronateNa，福善美Fosamax，10mg/d），嚴(yán)重者皮下注射鮭魚降鈣素(salmoncalcito密鈣息Miacalcic)50~100iuqd或qod，或鼻黏膜噴藥100IU／bid。

膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第8頁

我國中醫(yī)對(duì)骨質(zhì)疏松研究近來發(fā)表了30余篇文章，從＂腎主骨＂論點(diǎn)出發(fā)，認(rèn)為骨質(zhì)疏松臨床證侯多變，但多以脾腎內(nèi)虛為基本證候。在單味藥中：淫羊霍、骨碎補(bǔ)、蛇床子、丹參、黃芪、刺五加、大黃、杜仲、續(xù)斷等，有很好抗骨質(zhì)疏松作用。在復(fù)方中以補(bǔ)腎陽、腎陰或雙補(bǔ)，或脾腎同補(bǔ)，辨證為主，給于方藥。從當(dāng)代醫(yī)學(xué)試驗(yàn)研究，表明這些方藥有促性激素、促腸鈣吸收、抑制破骨細(xì)胞、促成骨細(xì)胞增殖分化等作用。

膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第9頁

LE發(fā)病機(jī)制研究，有２個(gè)主要導(dǎo)向： 1.Ｉ型干擾素致病假說 己知人體內(nèi)類漿細(xì)胞樹突狀細(xì)胞（plasmacytoiddendriticcells,PDC）及其類似細(xì)胞是產(chǎn)生Ｉ型干擾素主要細(xì)胞。 Ｉ型干擾素能夠抑制抗原誘導(dǎo)Th細(xì)胞活化并誘導(dǎo)凋亡，能提升DC細(xì)胞抗原提呈能力。還可誘導(dǎo)Ｂ細(xì)胞發(fā)生CD40依賴免疫球蛋白類型轉(zhuǎn)變，增強(qiáng)受體依賴反應(yīng)。依據(jù)寡核苷酸基因芯片研究結(jié)果提醒SLE患者Ｉ型干擾素調(diào)控基因存在異?；罨?。膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第10頁 LE發(fā)病機(jī)制研究（二）：2.SLE與樹突狀細(xì)胞相關(guān)性研究。 己知LE患者中Ｔ細(xì)胞活化可能與樹突狀細(xì)胞(DCs)功效失調(diào)相關(guān)。DC按發(fā)生譜系可分為：①單核細(xì)胞起源髓樣樹突狀細(xì)胞（myloid,MDCs,CD11b+CD11c+DCs）。 ②由血中漿細(xì)胞樣細(xì)胞經(jīng)IL-3或CpG體系誘生淋巴細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（LDCs,CD11c-DCs）。 當(dāng)SLE血中存在IFN-a誘導(dǎo)物（內(nèi)源性：凋亡產(chǎn)物，外源性：病毒RNA），它可促使LDs前體漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（PDCs）分泌IFN-a，經(jīng)過抑制Ｔ細(xì)胞凋亡，促進(jìn)了記憶性Ｔ細(xì)胞產(chǎn)生而過量產(chǎn)生記憶性Ｔ細(xì)胞是本身免疫疾病發(fā)病基礎(chǔ)之一。

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膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第11頁二、

皮肌炎與多發(fā)性肌炎在發(fā)病機(jī)制上有深入認(rèn)識(shí)，分兩種類型：多發(fā)性肌炎與包涵體肌炎為一方。以細(xì)胞免疫為主，免疫病理上可見CD8＋單個(gè)核細(xì)胞，大多為細(xì)胞毒性Ｔ細(xì)胞，侵入肌肉纖維Ｔ細(xì)胞大都攜帶HLA-DR，而肌纖維表示細(xì)胞間粘附分子（ICAM-1），且CD8＋細(xì)胞表示對(duì)應(yīng)淋巴細(xì)胞功效抗原（LFA-1），為Ｔ細(xì)胞攻擊肌細(xì)胞提供條件。在電鏡上可見到CD8＋細(xì)胞粘附在肌纖維上，伸出觸突穿過外表正常肌內(nèi)膜(endomysium)，提醒這些細(xì)胞在與肌纖維膜(sarcolemma)特殊抗原結(jié)合。可能經(jīng)過分泌穿孔素與顆粒酶，引發(fā)肌細(xì)胞死亡。膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第12頁 可能以體液免疫為主，因?yàn)樵诩±w維周圍血管旁，可見到Ｂ細(xì)胞和CD4＋Ｔ細(xì)胞，在抗原驅(qū)動(dòng)下，CD4＋Ｔ細(xì)胞輔助Ｂ細(xì)胞產(chǎn)生抗體，經(jīng)過補(bǔ)體（膜攻擊復(fù)合體）和粘附分子，引發(fā)微血管損害，繼而使肌細(xì)胞功效受損，引發(fā)肌肉癥狀，肌無力或萎縮。 有些患者雖有肌無力，但未見有肌肉病變，可能是血管損害引發(fā)肌纖維能量代謝障礙，繼而出現(xiàn)肌無力。

皮肌炎為另一方膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第13頁 三、硬皮病(SSc)發(fā)病機(jī)制（一）是：Ｔ輔助細(xì)胞

成纖維細(xì)胞功效亢進(jìn)

膠原合成增加成纖維細(xì)胞功效亢進(jìn)可能是因?yàn)榛钚裕约?xì)胞（還有來自巨噬細(xì)胞、血小板等）所分泌轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)促進(jìn)作用。(TGF)有４型)，主要是TGF-β1和β2。其證據(jù)是①SSc血漿中TGF-β-水平增高。已證實(shí)TGF-β1和TGF-β2促進(jìn)成纖維細(xì)胞膠原合成作用。②TGF-β受體在SSc成纖維細(xì)胞上有異常表示。TGF-β與成纖維細(xì)胞TGF-β受體結(jié)合，經(jīng)過信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)整膠原基因（COL1A2）轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)膠原合成。TGF-β促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）生成并抑制其降解。

膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第14頁 發(fā)病機(jī)制（二）小血管壁增厚，管腔變窄，雷諾現(xiàn)象?？赡芘c血小板衍生生長因子（PDGF）相關(guān)。

炎癥反應(yīng)

各種活化因子

血小板活化

放出PDGFPDGF刺激成纖維細(xì)胞生成膠原使管壁增厚，管腔變窄，使局部缺血、缺氧，促進(jìn)雷諾現(xiàn)象產(chǎn)生與加重。雷諾現(xiàn)象是一個(gè)植物神經(jīng)功效異常，可能與降鈣素基因相關(guān)肽（calcitoningenerelatedeptide,CGRP）相關(guān)。

膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第15頁

中醫(yī)對(duì)硬皮病機(jī)制認(rèn)識(shí)從中醫(yī)角度，dSSc屬于虛證，除腎陽虛外，尚兼有脾肺氣虛，前者表現(xiàn)為胃納差，消化不良，后者表現(xiàn)為氣喘氣短，血氧降低。因?yàn)槟I、脾、肺、氣血均虛，進(jìn)而寒濕凝滯，表現(xiàn)為皮膚腫脹硬化，血液粘稠，瘀滯不暢。故其治則以溫補(bǔ)腎脾為主，給腎氣丸、陽和湯；配合兼用活血祛瘀，給桃紅四物湯。

膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第16頁 以住對(duì)硬皮病辯證，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎陽、活血化瘀，近年則認(rèn)為單純補(bǔ)陽、活血并不能處理硬皮病¨寒象“，一味補(bǔ)陽則致患者陽熱難耐，必須用大劑益氣通絡(luò)，搜剔祛痰之品通之，再輔以溫陽。益氣藥不但助活血祛痰、除濕通絡(luò)，且補(bǔ)氣生陽。這是硬皮病辯證施治一大進(jìn)步。

對(duì)硬皮病辯證進(jìn)步膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第17頁 作者經(jīng)驗(yàn)體會(huì)依據(jù)溫補(bǔ)腎陽結(jié)合益氣、活血祛瘀，組成一個(gè)慣用基本方：當(dāng)歸、黃芪、黨參、雞血藤、丹參、川芎、桃紅、紅花、赤芍、桂枝，再依從患者病情，辯證加減分量，給煎服，每日或隔日一服。２周一療程。對(duì)血凝亢進(jìn)、肢端循環(huán)不良者，為了促進(jìn)療效加用復(fù)方丹參液滴注，10次為一療程。并用硫唑嘌呤攻其邪，抑制Ｔ細(xì)胞功效異常，50mg/d，３個(gè)月為一療程。用小劑量激素，強(qiáng)松10mg/d，控制關(guān)節(jié)痛、肌痛等臨床癥狀。病情好轉(zhuǎn)好，基本方中去桂枝、加麥冬、熟地。長久服用，每七天２~３服。硫唑嘌呤則每服３個(gè)月后，停服半個(gè)月，查血常規(guī)和肝功，正常者堅(jiān)持長久服藥1至3年。經(jīng)過終年實(shí)踐觀察，認(rèn)為對(duì)部分病例確實(shí)收到顯效，有些完全緩解，適合用于無嚴(yán)重心、肺、腎功效障礙者。膠原病的中西醫(yī)治療研究動(dòng)態(tài)第18頁 硬皮病對(duì)癥治療：

1.

雷諾征

應(yīng)使用血管擴(kuò)張劑，尤其推薦用鈣通道阻滯劑一一尼群地平，可減輕缺血程度和發(fā)作頻率。 2.肺動(dòng)脈高壓是硬皮病內(nèi)臟損害中預(yù)后最差